Distributed neural networks in the brain sustain generation of wakefulness and two sleep states: non-REM sleep and REM sleep. These three behavioral states are jointly ingrained in a rhythmic sequence that constitutes the sleep-wakefulness cycle. This paper reviews and updates knowledge about the involvement of the histaminergic system in sleep-wakefulness cycle organization. Histaminergic neurons are exclusively located in the hypothalamic tuberomammillary nucleus, but are the source of a widespread projection system to many brain regions. Histamine neurons are active during waking, especially with high attention need, and remain silent in both non-REM and REM sleep. There have been described four metabotropic histamine receptors, of which H1R, H2R and H3R are present in the nervous system. H1R and H2R are mainly postsynaptic heteroreceptors, whereas H3R is thought to be mostly a presynaptic auto- and hetero-receptor. Histaminergic neurons are excited by hypocretinergic neurons and most of the arousing hypocretin effects are thought to depend on histaminergic actions. Interactions among histaminergic axons and cholinergic nuclei within forebrain and brainstem are particularly important for cortical activation. In contrast, histaminergic tuberomammillary neurons, similarly to other aminergic neurons in locus coeruleus or dorsal raphe nucleus, are inhibited by non-REM sleep-promoting neurons of the preoptic region. Further inhibitory actions on histamine neurons come from adenosine release on tuberomammillary region. Finally, histaminergic neurons inhibit REM-on hypothalamic neurons containing melanine-concentrating hormone, thus supporting a permissive role of tuberomammillary nucleus in REM sleep. Actually, knockout mice for histidine decarboxylase, the enzyme synthetizing histamine, show a significant REM sleep increase.

Redes neurales distribuidas en el encéfalo sustentan la generación de la vigilia y dos estados de sueño: sueño no REM y sueño REM. Estos tres estados comportamentales se engranan conjuntamente en una secuencia regular que constituye el ciclo vigilia-sueño. Este trabajo revisa y actualiza el conocimiento sobre la implicación del sistema histaminérgico en la organización del ciclo vigilia-sueño. Las neuronas histaminérgicas se localizan exclusivamente en el núcleo tuberomamilar hipotalámico, pero son el origen de proyecciones extensas a numerosas regiones encefálicas. Las neuronas histaminérgicas están activas durante la vigilia, especialmente con alta demanda atencional, y permanecen silentes en sueño no REM y sueño REM. Se han descrito cuatro receptores histaminérgicos metabotrópicos, de los cuales H1R, H2R y H3R están presentes en el sistema nervioso. H1R y H2R son fundamentalmente heterorreceptores postsinápticos, mientras que se piensa que H3R es mayormente un auto y heterorreceptor presináptico. Las neuronas histaminérgicas son activadas por las neuronas hipocretinérgicas y se cree que muchos de los efectos activadores de las hipocretinas se deben a acciones histaminérgicas. Las interacciones entre los axones histaminérgicos y los núcleos colinérgicos en el prosencéfalo y el troncoencéfalo son particularmente importantes para la activación cortical. Por el contrario, las neuronas histaminérgicas tuberomamilares, al igual que otras neuronas aminérgicas del locus coeruleus o del núcleo dorsal del rafe, son inhibidas por las neuronas del área preóptica promotoras de sueño no REM. Acciones inhibidoras adicionales sobre las neuronas histaminérgicas proceden de la liberación de adenosina en la región tuberomamilar. Finalmente, las neuronas histaminérgicas inhiben a las neuronas hipotalámicas REM-on que contienen hormona concentradora de melanina, apoyando así un papel permisivo del núcleo tuberomamilar en el sueño REM. De hecho, ratones deficientes para descarboxilasa de histidina, la enzima de síntesis de la histamina, muestran un aumento significativo de sueño REM.