Objectivo. Realizar análises da ligação entre os marcadores microsatélites D19S923, D19S929 e D19S22, que flanqueiam o gene Notch3, de forma a contrastar a hipótese de que o fenotipo da doença vascular hereditária detectado numa extensa família da Colômbia é o CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy). Estamos conscientes de que técnicas como o SSCP (Single Strand Conformational Polymorphism) podem ter utilidade se houver mutações do Notch3, mas não dariam informação se existirem alterações intrónicas. Introdução. O fenotipo CADASIL resulta de uma mutação no gene Notch3. O espectro clínico desta doença familiar consiste em episódios de enfartes vasculares cerebrais recorrentes, história de hemicrania, isquemia cerebral transitória, alterações de comportamento e demência. Material e métodos. As análises de ligação foram realizadas através de métodos paramétricos e não paramétricos. A análise paramétrica foi efectuada de acordo com o modelo geral de Elston-Stewart. A análise da ligação não paramétrica foi realizada pelo método de Sib Pair (pares de irmãos). Realizaram-se simulações variando o fenotipo de afecção da doença, incluindo e não incluindo indivíduos afectados por hemicrania, os valores de penetração, as frequências genéticas dos alelos dos loci marcadores e do locus doente de forma a determinar o efeito destas alterações sobre os valores de Lod-Score obtidos.
Resultados Os resultados do Lod-Score unipontos máximos cartografaram o gene causador da doença vascular hereditária e apresentaram-se quando se considerou um valor de penetração próximo de 1 (2,04). A análise da ligação multiponto cartografou o gene causador da doença vascular hereditária nesta família em 0,11cM de D19S23, distância a que se encontra o Notch3. Isto significa que existe uma probabilidade 100 vezes superior a que exista uma ligação ao Notch3 face a que não exista ligação, e que o gene causador da demência vascular hereditária neste grupo familiar colombiano é uma muito provavelmente o Notch3. Os resultados das análises de ligação não paramétricas foram similares aos resultados paramétricos. Estes valores do Lod-Score não foram substituídos quando se considerou a hemicrania como forma de afecção com baixa penetração. Conclusões. Os resultados da análise de ligação confirmam que a forma de demência vascular hereditária que apresenta esta família colombiana é CADASIL, ocasionado por polimorfismos do Notch3. Da mesma maneira, sugerem que o fenotipo hemicrania, representa uma patologia independente do fenotipo CADASIL. Estes resultados permitir-nos-ão comparar, diagnosticar, seguir e definir porque existe tão alta variabilidade no comportamento familiar da doença.
Palabras claveColômbiaDemência vascularDoença de AlzheimerHemicraniaLigaçãoCategoriasCefalea y MigrañaDemenciaDolorNeurodegeneraciónNeuropsicologíaNeuropsiquiatríaPatología vascular
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