Revisión

Disgenesia troncoencefálica: más allá del síndrome de Moebius

F. Munell, M.A. Tormos, M. Roig-Quilis [REV NEUROL 2018;66:241-250] PMID: 29557550 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6607.2017273

OPEN ACCESS

Volumen 66 | Número 07 | Nº de lecturas del artículo 41.288 | Nº de descargas del PDF 889 | Fecha de publicación del artículo 01/04/2018

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Introducción Concepto de disgenesia troncoencefálica Clasificación Manifestaciones clínicas Período neonatal Historia natural y seguimiento Diagnóstico en la infancia Conclusiones

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RESUMEN

El termino «disgenesia troncoencefálica» se aplica a los pacientes que presentan afectación congénita de múltiples pares craneales, hipotonía muscular y signos leves de afectación de la vía piramidal. Este término es ventajoso respecto al uso de epónimos tales como Moebius, Robin, Cogan y Carey-Fineman-Ziter, ya que es menos restrictivo y ofrece un nuevo enfoque para comprender las causas y su patogenia, así como para mejorar el tratamiento de este grupo de alteraciones del desarrollo que afectan exclusiva o predominantemente al tronco del encéfalo. La revisión de la bibliografía y nuestra experiencia muestran que la mayoría de los casos con afectación selectiva del rombencéfalo se deben a lesiones disruptivas prenatales, mientras que en los casos con afectación del mesencéfalo y el cerebelo, así como en los síndromes polimalformativos con afectación destacada del troncoencéfalo, la topografía de las lesiones es más difusa y menos específica, y la causa hereditaria, más probable. Debido a la amplia heterogeneidad fenotípica asociada a la disgenesia troncoencefálica, es esencial realizar una evaluación individualizada y establecer un plan de tratamiento específico. Los programas de rehabilitación deben comenzar poco después del diagnóstico y centrarse en mejorar las habilidades motoras, dotando al paciente de las herramientas necesarias para afrontar las necesidades diarias en función de la morbilidad asociada. Aunque el pronóstico de la disgenesia troncoencefálica secundaria a lesiones disruptivas depende de la localización y la extensión del territorio vascular afectado, en general, el pronóstico de los pacientes con disgenesia troncoencefálica es mejor de lo que las manifestaciones clínicas iniciales harían suponer. Palabras claveAnquilosis temporomandibular Apraxia oculomotora Malformaciones del tronco del encéfalo Parálisis facial congénita Síndrome de Carey-Fineman-Ziter Síndrome de Cogan Síndrome de Moebius Síndrome de Robin

TEXTO COMPLETO

Introducción

Se conoce un considerable número de enfermedades que pueden afectar al tronco del encéfalo durante el período perinatal, como la atrofia muscular espinal infantil, los tumores congénitos, las malformaciones vasculares, las lesiones traumáticas y los eventos hipoxicoisquémicos perinatales [1-5]. Las manifestaciones clínicas de estas enfermedades incluyen, entre otras, la afectación de múltiples pares craneales, la hipotonía muscular y los trastornos deglutorios o respiratorios. Una vez excluidas estas causas, que dan lugar a lo que clásicamente se conoce como parálisis bulbar congénita, la etiología de otras formas de afectación prenatal de múltiples pares craneales es difícil de dilucidar. Se han propuesto como causas alternativas la agenesia de los núcleos motores o de los nervios periféricos, la hipoplasia de los músculos inervados por pares craneales motores, así como malformaciones del tronco del encéfalo [1,5].

Las alteraciones del desarrollo embrionario del tronco del encéfalo dan lugar a múltiples y, en ocasiones, complejas manifestaciones clínicas. Dado que para este grupo de trastornos congénitos no ha sido fácil encontrar un término descriptivo y breve que los incluya a todos, la combinación de parálisis congénita del VI y VII pares craneales descrita por Moebius en 1892 [6] se ha convertido en el epónimo utilizado con mayor frecuencia para identificarlos. A lo largo de los años se han acuñado términos tales como síndrome o secuencia de Moebius, síndrome de Moebius no restringido, síndrome de Moebius expandido o ‘síndrome de Moebius plus’ para englobar a todos los pacientes que muestran afectación de estos dos pares craneales sin que se dé excesiva relevancia a los hallazgos clínicos adicionales que cada uno de ellos pueda presentar [7,8].

Se han propuesto varias teorías patógenas para intentar explicar el origen de todos estos síndromes, aunque ninguna de ellas permite explicar la variabilidad interindividual de las manifestaciones clínicas ni la inconsistencia de los hallazgos neuropatológicos. La información derivada de los estudios neuropatológicos de pacientes afectos de síndrome de Moebius, síndrome de Moebius expandido o síndrome de Moebius no restringido, que fallecieron durante los primeros meses de vida, revelan la existencia de lesiones necróticas antiguas localizadas en las regiones paramediales del tegmento, las cuales, en algunos casos, llegan a extenderse desde el mesencéfalo hasta la porción superior de la medula oblongada [9-11]. Leong y Ashwell [12] demostraron que las zonas mediales y paramediales del tegmento del tronco del encéfalo están poco vascularizadas en comparación con las estructuras localizadas más lateralmente durante el desarrollo embrionario y, por lo tanto, son más vulnerables a sufrir lesiones isquémicas. Sarnat, en el año 2004, propuso que los infartos acontecidos durante el período embrionario o fetal en las zonas limítrofes (watershed infarcts) del tronco del encéfalo son los responsables de la mayoría de los síndromes que cursan con afectación congénita de múltiples pares craneales [9]. Miller, en 1991, describió la relación existente entre la disfunción oftalmológica y de otros pares craneales con la ingesta de talidomida durante el desarrollo embriológico [13]. El misoprostol también se ha relacionado con el síndrome de Moebius. Datos procedentes de Brasil sugieren una relación causal entre el uso de este fármaco en un intento fallido de interrumpir el embarazo y el síndrome de Moebius [14,15]. Asimismo, se ha relacionado la exposición a cocaína durante el embarazo con la aparición de anomalías del desarrollo del tronco del encéfalo. Se postula que la citada droga da lugar a lesiones vasculares que inducen vasoespasmo en vasos de pequeño calibre [16,17].

Desde un punto de vista clínico, Verzijl et al [18], revisando una serie de 37 sujetos que cumplían criterios de ‘síndrome de Moebius expandido’, mostraron que las manifestaciones clínicas de estos pacientes, en general, son más extensas que las que Moebius describió inicialmente y se deben a trastornos del desarrollo del rombencéfalo. Estudios llevados a cabo por Abadie et al [19], tras revisar a un grupo de 66 pacientes diagnosticados de síndrome de Robin, que a su vez presentaban alteraciones orodigestivas y cardiorrespiratorias, argumentaron que la sintomatología de estos pacientes no puede explicarse únicamente sobre la base de alteraciones anatómicas óseas y, al igual que otros autores, hipotetizaron que las manifestaciones clínicas se deben a disfunción de las estructuras del tronco del encéfalo durante el desarrollo fetal. Publicaciones recientes sugieren que cualquier agresión que afecte a tejidos en desarrollo da lugar tanto a la destrucción de las estructuras ya formadas como a la alteración de su ulterior desarrollo. Por otro lado, la menor respuesta del organismo frente a lesiones destructivas durante los períodos tempranos del desarrollo dificulta distinguir las lesiones destructivas de las anomalías genéticas [20]. Varios estudios, tanto en humanos como en animales, indican que defectos en varios genes que participan en el programa de diferenciación del tubo neural pueden inducir malformaciones del tronco del encéfalo parecidas a las del síndrome de Moebius o síndrome de Robin. Dos ejemplos son la disgenesia troncoencefálica de Athabascan y el síndrome de Bosley-Salih-Alorainy, causados por mutaciones en el gen HOXA1 [21]. Asimismo, Whitman y Engle, así como Chilton y Guthrie, han establecido la relación entre mutaciones en determinados genes necesarios para un adecuado desarrollo de los núcleos de los pares craneales oculomotores o de las conexiones de sus axones en el tronco del encéfalo (como PHOX2A, SALL4, CASK y ROBO3) y diversos síndromes en los que, de forma constante, se ve alterada la motilidad ocular (Tabla) [22-26]. Para distinguir a este grupo de trastornos han propuesto la denominación ‘síndromes congénitos de desinervación ocular craneal’ [22,23]. Otro ejemplo son las mutaciones heterocigotas en el factor de transcripción PHOX2b, responsables del síndrome de hipoventilación central, por pérdida específica de neuronas glutamatérgicas del núcleo parafacial [27].

Las teorías mencionadas, así como la incesante búsqueda de defectos genéticos que permitan explicar el origen de las alteraciones del desarrollo del tronco del encéfalo, tienen un enfoque parcial, ya que priorizan unos aspectos del problema sobre otros. Desde nuestro punto de vista, es necesario un enfoque global que tome en consideración aspectos clínicos (historia natural), etiológicos, patógenos, neuropatológicos y terapéuticos, fundamentales para entender los trastornos que se manifiestan por disfunción congénita de los pares craneales [3].

Las alteraciones del desarrollo embrionario del tronco del encéfalo dan lugar a múltiples y complejas manifestaciones clínicas. En el año 1997, durante la reunión anual del club de neuropediatras catalanes, propusimos por vez primera el uso del término ‘disgenesia troncoencefálica’ para denominar a este grupo de trastornos congénitos, ya que no existía una expresión descriptiva y breve que permitiera incluirlos a todos. Los progresos de la embriología, tanto humana como en animales de experimentación, de la genética molecular y de los estudios por neuroimagen alcanzados en los últimos 25 años, han permitido avanzar en el conocimiento de las alteraciones del desarrollo del tronco del encéfalo y, basándose en esta información, se han propuesto diversas clasificaciones [28]. Sin embargo, su enfoque no tiene en cuenta las alteraciones del desarrollo del tronco del encéfalo con escasa o nula expresión en los estudios mediante resonancia magnética convencional o las que su causa no se deba a un trastorno genético. En nuestra experiencia, las lesiones prenatales localizadas predominantemente en el rombencéfalo son poco expresivas neurorradiológicamente y, en la mayoría de las ocasiones, son de causa vascular. Las manifestaciones clínicas de este grupo de pacientes son muy variables y están mal definidas, y se desconoce su historia natural, pronóstico y posible participación en la génesis del trastorno por déficit de atención/hiperactividad o del trastorno del espectro autista (TEA). En esta revisión nos proponemos resumir y sistematizar la información acumulada desde la introducción del término ‘disgenesia troncoencefálica’.

Concepto de disgenesia troncoencefálica

La disgenesia troncoencefálica es el término genérico o ‘paraguas’ que hemos propuesto para incluir a todos los pacientes que padecen disfunción congénita de múltiples pares craneales y disminución del tono muscular, debido a lesiones destructivas prenatales o a alteraciones del desarrollo embriológico del tronco del encéfalo [2,3,10]. El origen de la disgenesia troncoencefálica en algunos pacientes está determinado genéticamente y puede manifestarse de forma aislada o formar parte de un síndrome polimalformativo más extenso. La mayoría de los casos de disgenesia troncoencefálica se deben a lesiones disruptivas prenatales de causa vascular con escaso impacto en la anatomía del tronco del encéfalo. En función de la extensión del territorio vascular involucrado, las manifestaciones clínicas oscilan desde la muerte intrauterina a una disfunción discreta de uno o varios pares craneales. Las manifestaciones clínicas de algunos pacientes coinciden con las descritas por Moebius, Robin, Cogan o Carey. Cuando éste es el caso, el epónimo ayuda a establecer la localización y la extensión de la lesión. En otros, los hallazgos clínicos no coinciden con los síndromes mencionados previamente y, en estas circunstancias, el término disgenesia troncoencefálica debe seguirse de una descripción detallada de las manifestaciones clínicas y del probable segmento del tronco del encéfalo afectado en cada paciente (Figura). El concepto contenido en el término disgenesia troncoencefálica es útil, ya que ofrece un marco de trabajo que permite una aproximación sistemática al diagnóstico e investigación de la mayoría de las alteraciones del desarrollo que afectan al tronco del encéfalo, y sitúa el énfasis en la historia natural, la cual es fundamental para anticipar los problemas de salud o del bienestar de estos pacientes.

Figura. Disgenesia troncoencefálica: localización de la lesión y síndromes asociados.

Clasificación

Atendiendo al desarrollo embriológico, la alteración genética y los hallazgos en la neuroimagen, Barkovich et al [28] clasifican las malformaciones del tronco del encéfalo en cuatro grupos etiopatógenos: fallo en la segmentación, inducción o especificación de las células, malformaciones con segmentos hipoplásicos por proliferación celular anómala o apoptosis de las neuronas, malformaciones postsegmentación por alteración de la migración axonal, y malformaciones del tronco del encéfalo asociadas a anomalías de la organización cortical. Desde un punto de vista etiológico, Roig et al (Tabla) clasifican la disgenesia troncoencefálica en tres grandes grupos: de causa adquirida intrauterina, determinada genéticamente y dismadurativa [29,30]. Desde un punto de vista clínico/práctico, dado que en su experiencia no existen dos pacientes con disgenesia troncoencefálica con idénticas manifestaciones clínicas, Roig et al establecen cuatro formas clínicas [3]:

Forma letal. Asociada a fallo respiratorio y óbito durante las primeras semanas de vida [16,17,31].
Forma difusa. Incluye a los pacientes con hipotonía y afectación tanto de los pares craneales altos como de los bajos, signos piramidales leves, anquilosis temporomandibular y problemas de deglución, en la que se pueden incluir los pacientes descritos como síndrome de Moebius extendido o ‘síndrome de Moebius plus’, y el síndrome de Carey-Fineman-Ziter [3,7 ,8,11,18].
Forma intermedia. Con afectación de los pares craneales altos o bajos, en la que se pueden incluir los pacientes que cumplen los criterios clásicos del síndrome de Moebius o los del síndrome de Robin [19].
Forma restringida. Con afectación uni o bilateral de alguno de los pares craneales.

Para cada una de las formas se encuentran variantes con afectación más o menos asimétrica, y el origen disruptivo es la causa más probable en este último caso [3,32].

Tabla. Clasificación etiológica de la disgenesia troncoencefálica.

Determinadas genéticamente

Sin malformaciones asociadas:

KIF21A: CFEOM1. Fibrosis congénita de los músculos extraoculares.
Ptosis bilateral y alteración de la mirada vertical
PHOX2A: CFEOM2. Ptosis bilateral y exotropía
TUBB2B, TUBB3, KIF21A: CFEOM3. Ptosis variable, movimientos oculares restringidos y exotropía
MAFB, CHN1: síndrome de Duane (también translocación que afecta al gen CPA6)
PHOX2B: síndrome de hipoventilación central

Asociadas a otras malformaciones

HOXA1: disgenesia troncoencefálica de Athabascan, síndrome de Bosley-Salih-Alorainy.
Parálisis horizontal de la mirada, sordera, debilidad facial, malformaciones vasculares,
retraso en el aprendizaje e hipoventilación
HOXB1: debilidad facial bilateral, sordera y estrabismo
SALL4: síndrome de Duane con displasia radial o síndrome de Okihiro. Posibles anomalías renales
ROBO3: parálisis horizontal de la mirada y escoliosis progresiva
Ciliopatías (AHI1, ARL13B, B9D1, B9D2, C2CD3, C5orf42, CC2D2A, CEP41, CEP104, CEP120,
CEP290, CSPP1, IFT172, INPP5E, KIAA0556, KIAA0586, KIF7, MKS1, NPHP1, OFD1, PDE6D,
POC1B, RPGRIP1L, TCTN1, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM138, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TTC21B y ZNF423): síndrome de Joubert
CASK: malformaciones cerebrales, hipoplasia del tronco del encéfalo y el cerebelo
MYMK: síndrome de Carey-Fineman-Ziter. Hipotonía, secuencia de Moebius,
complejo Pierre-Robin, retraso motor y fallo de medro
DARS2: leucoencefalopatía con alteración de tronco del encéfalo y médula espinal y elevación de lactato (LBSL), hipomielinización con alteración de tronco del encéfalo y la médula espinal y espasticidad en extremidades inferiores (DARS)
WFS1: síndrome de Wolfram. Diabetes insípida y mellitus con atrofia óptica y sordera
TBX1, deleción 22q11.2: síndrome velocardiofacial. Paladar hendido con insuficiencia velopalatina, anomalías cardíacas, dismorfia facial y retraso en el aprendizaje

Adquiridas

Sin malformaciones asociadas (en función de la extensión de la lesión destructiva):

Síndrome de Moebius
Síndrome de Robin
Síndrome de Carey-Fineman-Ziter
Síndrome de Roig-Quilis
Apraxia oculomotora congénita
Otros

Asociadas a otras malformaciones:

Síndromes de hipogenesia oromandibular y de las extremidades
Defectos terminales transversales con malformaciones orofaciales
Síndrome de Moebius/Poland
Síndrome de Pierre Robin: hipoplasia mandibular, paladar hendido y glosoptosis
Síndrome de Hanhart: hipoglosia, hipodactilia
Síndrome de anquilosis glosopalatina (síndrome de Charlie M.)
Otros

Dismadurativas

Manifestaciones clínicas transitorias

Manifestaciones clínicas

Período neonatal

La afectación bilateral del VII par craneal, la hipotonía muscular y las dificultades en la alimentación son los signos y síntomas de presentación más frecuente en recién nacidos afectos de disgenesia troncoencefálica. Los pares craneales más comúnmente afectados, en orden decreciente según frecuencia, son: VII, IX, X, V, XII, VI, IV y III. La disminución del tono muscular en este grupo de pacientes se asocia a menudo a signos de afectación de la vía piramidal, debida probablemente a la afectación concomitante de los tractos corticoespinales y espinocerebelosos en el tronco del encéfalo. La disfunción deglutoria y las dificultades en la alimentación varían de un paciente a otro en función de la magnitud de la lesión. En los recién nacidos con formas intermedias o restringidas, con moderada afectación de la musculatura facial e integridad de los mecanismos deglutorios, la alimentación vía sonda nasogástrica puede interrumpirse al mejorar la hipotonía muscular. Algunos recién nacidos, particularmente los que presentan lesiones localizadas en la porción caudal del tronco del encéfalo, pueden mostrar trastornos de deglución, problemas respiratorios, disfunción de la motilidad esofágica y arritmia cardíaca, la cual, en ocasiones, es la causa de la muerte del paciente. Es importante reseñar que las anomalías del ritmo cardíaco se suelen detectar de forma casual durante la práctica de estudios electroencefalográficos convencionales o durante estudios del sueño [1,33,34]. En el grupo de recién nacidos con formas difusas, la profusión de secreciones orales y los episodios de atragantamiento son muy comunes y hacen imperiosa la limpieza de las secreciones orofaríngeas. En ocasiones, éstas son tan abundantes que obligan al uso de aspiración continua a través de una sonda nasofaríngea. Debemos tener presente que el mal manejo de la producción de saliva, por sí solo, puede dar lugar a microaspiraciones silentes y conducir a lesiones respiratorias crónicas [3]. La anquilosis temporomandibular, el paladar hendido y la microrretrognatia, asociada o no a glosoptosis, que frecuentemente presentan los recién nacidos con disgenesia troncoencefálica pueden interferir el flujo aéreo de las vías respiratorias. Debido a la afectación del V par craneal, el crecimiento mandibular puede verse impedido o retrasarse, y causar diversos grados de micrognatia [1,3,33]. La anquilosis temporomandibular es un hallazgo comúnmente asociado a retromicrognatia en recién nacidos con disgenesia troncoencefálica y se debe a la parálisis intrauterina de la musculatura mandibular inervada por el nervio trigémino y en muchas ocasiones pasa desapercibida durante los primeros meses de vida. Tras la revisión de diferentes cohortes publicadas bajo los nombres de síndrome de Moebius, secuencia Moebius, síndrome de Moebius no restringido o expandido, síndrome de Robin o síndrome de Carey-Fineman-Ziter, no hemos encontrado descripciones dedicadas específicamente a la anquilosis temporomandibular [7,8,11,18,19], aunque al analizar los datos clínicos de los pacientes incluidos, un considerable número la presentaban. Recientemente, Pasetti et al han publicado un lactante diagnosticado de síndrome de Carey-Fineman-Ziter con anquilosis temporomandibular [35], y Hong et al han descrito un recién nacido con disgenesia troncoencefálica, anquilosis temporomandibular y apraxia oculomotora [36]. Esta última forma de presentación se ha identificado en otros cinco pacientes [10]. Nuestro grupo ha publicado otro caso recientemente [33], y hemos valorado otros dos recién nacidos con idénticas manifestaciones clínicas. Sería de gran interés conocer la existencia de pacientes con fenotipo similar. La disgenesia troncoencefálica en el recién nacido, como hemos mencionado, puede asociarse a malformaciones de otros órganos o sistemas, las cuales, por su importancia, pueden desviar la atención del tronco del encéfalo como parte afectada del síndrome. La disgenesia troncoencefálica de Athabascan fue el primer síndrome polimalformativo en el que la afectación del tronco del encéfalo llamó la atención, y en su descripción inicial los autores la diferenciaron del síndrome de Moebius [37]. Unos años más tarde, se demostró que el citado síndrome se debía a un defecto en el gen HOXA1 [21,38], lo que proporcionó argumentos adicionales para mantener el término ‘disgenesia troncoencefálica’ como el más apropiado para englobar a todos los pacientes con alteraciones del desarrollo del tronco del encéfalo. El diagnóstico de disgenesia troncoencefálica en los casos más complejos suele ser difícil de establecer y, sin embargo, es fundamental para orientar los cuidados intensivos durante el período neonatal, determinar el pronóstico, establecer cuidados especiales para prevenir las complicaciones y asesorar a las familias. Para lograr este objetivo se requiere la participación de equipos multidisciplinares [33,36].

Historia natural y seguimiento

El tono muscular tiende a mejorar con el paso del tiempo y, a partir de los 3 años, en la mayoría de los casos no acostumbra a ocasionar problemas clínicos. En el período de lactante, las manifestaciones clínicas más frecuentes son la diplejía facial, las dificultades en la alimentación, los problemas deglutorios con mal manejo de las secreciones orales, la disartria y los signos piramidales, que incluyen un reflejo mandibular vivo y clonos aquíleos.

Una adecuada función respiratoria es indispensable para que la ingesta oral se lleve a cabo de manera efectiva. La alimentación mediante sonda nasogástrica se hace necesaria durante los primeros días/semanas de vida hasta el momento en que es posible garantizar la estabilidad de la vía aérea. En los casos con anquilosis temporomandibular y laringe en posición anterior, la mascarilla de ventilación o la intubación endotraqueal se hacen muy complicadas, y algunos casos requieren traqueotomía de urgencia para garantizar la sobrevivencia [33]. Es importante recordar que los pacientes con afectación de la protuberancia pueden asociar a la afectación de los pares craneales un síndrome de hipoventilación central debido a la afectación del núcleo parafacial [32].

Las dificultades en la alimentación son una de las complicaciones más graves, ya que, si no son adecuadamente diagnosticadas y tratadas, pueden dar lugar a aspiraciones alimentarias masivas y letales. En casos menos graves, el trastorno deglutorio puede pasar desapercibido o ser subclínico y confundirse con bronquitis reactivas que acaban siendo la causa de múltiples ingresos, y finalmente de daño pulmonar crónico. Los episodios de aspiración que dan lugar a afectación bronquial deben tratarse con antibióticos, antiinflamatorios y fisioterapia respiratoria. Este tipo de intervención debe ser complementada con adaptación de la dieta y modificación de la textura de los alimentos con el fin de evitar el fallo de medro. La alimentación a través de sonda nasogástrica está indicada cuando el volumen de alimento que debe administrase para cubrir las necesidades supera la capacidad del paciente [3-39]. La práctica de una gastrostomía es inevitable en los casos con disfagia grave que persiste durante meses y se asocia a un amplio reflujo gastroesofágico. La necesidad de corrección del reflujo, al mismo tiempo que se realiza la gastrostomía con el fin de evitar aspiraciones masivas de alimento, es un tema aún bajo discusión [3,33,40,41].

Las anomalías del crecimiento o de la forma del paladar y la mandíbula, debidas a la deficiente inervación intraútero de los músculos faciales y las estructuras intraorales, alteran la correcta alineación dental y producen maloclusión bucal. Los pacientes con disgenesia troncoencefálica afectos de diplejía facial muestran una pérdida o disminución de la expresividad facial, que dificultan la mímica o comunicación gestual y pueden causar problemas psicológicos, especialmente durante la adolescencia. La diplejía facial, junto con la incoordinación velopalatina y la anquilosis temporomandibular, son causa del trastorno de la articulación del habla, el cual se hace más aparente con la edad. Los pacientes tienen una mayor dificultad para pronunciar las consonantes labiales (P, B, M), y los fonemas que requieren fricción de la lengua contra el paladar (R, FR, PR). Además, la calidad de la pronunciación puede verse afectada por el déficit auditivo secundario a la otitis serosa crónica que se produce por la disfunción de la trompa de Eustaquio que, a su vez, ocurre como consecuencia de las deformidades de las estructuras intraorales y la insuficiencia velopalatina [42].

La sialorrea es un hallazgo frecuente en la disgenesia troncoencefálica debido a las dificultades deglutorias y del cierre labial. Los pacientes menos afectos logran acomodarse a estos problemas y mejoran con la edad. En algunos casos, las dificultades para el manejo de las secreciones orales causan episodios de microaspiración silentes que conducen a lesiones pulmonares crónicas [33,43]. El babeo incontrolado es causa de estrés, ya que induce irritación de la piel peribucal, la cual predispone a infecciones cutáneas, interfiere con la vida escolar y es motivo de aislamiento social. Se han propuesto varias técnicas quirúrgicas para mejorar la expresión facial y la oclusión de los labios [44]. El deterioro dental es particularmente frecuente en los niños que son alimentados por sonda nasogástrica o a los que se les ha reducido la producción de saliva por métodos farmacológicos o quirúrgicos [43].

Es habitual abreviar bajo el nombre parálisis del VI par craneal a la alteración de los movimientos oculares que presentan los pacientes con síndrome de Moebius o síndrome de Moebius expandido. Sin embargo, en muchos casos en los que los movimientos oculares se han examinado detalladamente, una vez que los sujetos son capaces de colaborar en el examen oftalmológico, se comprueba que la alteración es más compleja que la simple parálisis de la abducción de la mirada [45]. En el caso de la apraxia oculomotora, es muy probable que se vea involucrado el centro que produce las sacadas horizontales o sus vías aferentes.

En uno de los pacientes de nuestra cohorte [33] y otro presentado en el congreso de la Sociedad Española de Neurología pediátrica en el año 2014 por Martínez-Salcedo et al, se observaron episodios de cataplejía ante estímulos emotivos intensos a partir de los 3 años de vida. La cataplejía se atribuye a la activación inapropiada, durante el estado de vigilia, de los circuitos neuronales protuberanciales implicados en la disminución del tono muscular que aparece durante la fase REM del sueño [46]. Recientemente, Butterworth y Shneerson han descrito la asociación de narcolepsia con cataplejía en un paciente afecto del síndrome de Duane sin que se encontraran alteraciones en el tronco del encéfalo en los estudios por resonancia magnética [47]. El déficit o ausencia de inervación de la musculatura palpebral y de las glándulas lacrimales da lugar a una humidificación insuficiente de la córnea y aumenta el riesgo de úlceras corneales, las cuales, dependiendo de su localización, pueden interferir con la visión.

El desarrollo cognitivo de los pacientes con disgenesia troncoencefálica muestra una estrecha relación con la gravedad de la forma clínica; no suele verse afectado en las formas intermedia o restringida, mientras que su alteración es común en la forma difusa. En la cohorte de pacientes con ‘secuencia de Moebius’, publicada por Fons et al [48], se observó retraso psicomotor en un 60% de los casos durante los primeros años de vida. En el seguimiento a largo plazo, el 27% de los que sobrevivieron mostró discapacidad intelectual clasificada entre moderada y grave. En una cohorte de 22 pacientes con síndrome de Moebius mayores de 18 años descrita por Pérez-Aytés [49], seis de los pacientes tenían estudios universitarios; siete, estudios de bachillerato o formación profesional; y los nueve restantes, estudios primarios. Respecto a la integración social-laboral, en 17 casos era buena y no existían conductas de evitación social, circunscribiéndose los miedos y angustias a la época de la adolescencia; 11 de estos 17 pacientes tenían, además, pareja afectiva. Chorazy describió un paciente de 32 años con síndrome de Moebius y estudios universitarios en el que la alteración en la expresión facial y la articulación del habla eran el mayor impedimento [50]. En nuestra cohorte, la mayoría de los pacientes están en edad escolar, y se han detectado alteraciones del aprendizaje relacionadas con el lenguaje/habla. Tres miembros de nuestra serie presentan manifestaciones clínicas compatibles con TEA. Hashimoto et al [51] identificaron una disminución del tamaño del tronco del encéfalo y del vermis cerebeloso en un estudio con resonancia magnética en niños diagnosticados de autismo. Courchesne [52] resumió la patología del tronco del encéfalo hallada en el TEA como agenesia de la oliva superior, disgenesia del núcleo facial, disminución del número de neuronas de Purkinje, e hipoplasia del tronco del encéfalo y del cerebelo. Gillberg y Steffenburg [53] describieron 10 casos de TEA en una cohorte de pacientes diagnosticados de síndrome de Moebius expandido. En sus conclusiones sugirieron que un error en el desarrollo embriológico, que incluya pares craneales, malformaciones auriculares, anomalías oculares y otras malformaciones sistémicas, puede ser causa de TEA. Este trastorno también se ha descrito en individuos expuestos prenatalmente a talidomida, misoprostol o cocaína [13-15]. En nuestra opinión, la ausencia de criterios de selección bien delimitados en las cohortes publicadas impide establecer una correlación fiable entre el tipo y localización de la lesión del tronco del encéfalo y el TEA. La experiencia nos muestra que ningún paciente con la forma clínica intermedia o restringida de disgenesia troncoencefálica cursó con TEA, mientras que los casos con la forma difusa tienen un mayor riesgo de padecerlo. Confiamos que en un futuro próximo, la investigación, tomando en cuenta las distintas formas de disgenesia troncoencefálica, podrá esclarecer cuáles son los territorios y estructuras del tronco del encéfalo involucrados en el desarrollo del TEA.

Para finalizar, es bien conocido que la percepción de un individuo por parte de otros miembros de la sociedad está fuertemente influida por la primera impresión causada por el individuo en cuestión [3,54,55]. La interacción social con pacientes afectos de la forma intermedia o difusa de disgenesia troncoencefálica se ve afectada incluso antes de que se establezca comunicación verbal. Además de la inexpresividad facial y de los problemas de articulación del lenguaje, otros aspectos más sensibles, como el babeo incontrolado, pueden fácilmente ser motivo de exclusión de estos pacientes, tanto en la escuela como en la sociedad en general.

Diagnóstico en la infancia

El diagnóstico de disgenesia troncoencefálica se basa en la correcta valoración de los hallazgos clínicos durante los primeros días de vida y requiere un alto grado de sospecha para evitar confundirlo con otras entidades. Cuando la hipotonía muscular y las otras manifestaciones clínicas iniciales mejoran, el cuadro clínico de estos pacientes se caracteriza por la asociación de diplejía facial, dificultades deglutorias, trastornos de la alimentación y signos de afectación del tracto piramidal, incluyendo clono aquíleo y reflejo mentoniano patológico. Así pues, no es sorprendente que los casos de disgenesia troncoencefálica que no se diagnostican durante el período de recién nacidos se consideren posteriormente formas atípicas de parálisis cerebral o se incluyan dentro del síndrome de Worster-Drought [56,57].

Los estudios neurofisiológicos con velocidad de conducción nerviosa y electromiografía, los análisis metabólicos y la biopsia muscular, en casos seleccionados, son esenciales para excluir enfermedades neuromusculares, con las que comparten la hipotonía muscular y la alteración oromotora. Por otro lado, la distrofia miotónica, la atrofia muscular espinal y sus variantes, así como algunas miopatías congénitas, pueden descartarse mediante el uso apropiado de estudios moleculares [22]. En nuestra serie se descartó un caso considerado disgenesia troncoencefálica durante el período de recién nacidos al descubrirse una miopatía congénita secundaria a mutaciones en el gen RYR1 [41]. Recientemente, los grupos de Engle en Boston y de Jabs en Nueva York han identificado una nueva miopatía congénita debida a un compuesto heterocigótico u homocigótico del miomarcador codificado por el gen MYMK en pacientes diagnosticados de síndrome de Carey-Fineman-Ziter [58]. Otros estudios neurofisiológicos son difíciles de practicar en la edad pediátrica; sin embargo, en ocasiones, son las únicas pruebas complementarias capaces de localizar y determinar la extensión de la lesión en pacientes con disgenesia troncoencefálica [1,3,59].

Del conjunto de estudios neurofisiológicos practicados a la mayoría de los sujetos de nuestra cohorte a lo largo de la evolución de su trastorno, al menos dos fueron patológicos. El estudio del reflejo del parpadeo es el más sensible para objetivar la disfunción en el tronco del encéfalo. De hecho, resultó anormal en todos los pacientes a los que se pudo realizar. Los potenciales evocados también detectan lesiones en el tronco del encéfalo, pero son menos sensibles. El electroencefalograma es la prueba con menor rendimiento, aunque en ocasiones permite la identificación de trastornos de la conducción cardíaca. No se puede establecer una correlación entre la gravedad de la forma clínica y el número de estudios alterados. Hasta que se disponga de técnicas neurorradiológicas que permitan detectar defectos anatómicos menores o lesiones vasculares en recién nacidos o lactantes, el examen físico y el uso combinado de los distintos estudios neurofisiológicos son los instrumentos que proporcionan la mayor información diagnóstica para este grupo de pacientes [3]. La radiología convencional es de gran ayuda en los casos de malformaciones óseas o articulares, anquilosis temporomandibular, incoordinación velopalatina o reflujo gastroesofágico. A pesar de su escaso rendimiento diagnóstico, ante la sospecha de disgenesia troncoencefálica, el estudio por resonancia magnética es imperativo, ya que permite identificar lesiones o malformaciones del sistema nervioso central, especialmente la polimicrogiria perisilviana bilateral, en pacientes con trastornos oromotores congénitos [36,56,57,60]. Verzijl et al [61] revisaron los hallazgos neurorradiológicos de 57 pacientes con el diagnóstico de síndrome de Moebius. En nuestra serie, cinco sujetos presentaban anomalías supratentoriales, consistentes en ventriculomegalia, ligera atrofia cerebral y cuerpo calloso dismórfico, y en un caso aislado se detectó hipoplasia de vermis cerebeloso.

La aplicación de secuencias de resonancia magnética de tipo ‘balanced steady state free precession’ ha sido especialmente informativa, al delinear la morfología de la porción posterior de la protuberancia y la médula oblongada, así como para la identificación del trayecto de los pares craneales a través de la cisterna basal [3]. Cabe destacar que, en todos los individuos de nuestra cohorte, la realización del estudio de neuroimagen fue durante la edad pediátrica, mientras que los estudios realizados por Pedraza [62] y por Verzijl et al [61] fueron en pacientes adultos. Es de esperar que, en un futuro no muy lejano, los avances en las técnicas neurorradiológicas permitan la identificación del tipo de lesión responsable de la alteración embriológica del tronco del encéfalo y de su topografía.

Pronóstico

El pronóstico de la disgenesia troncoencefálica depende de la causa, de su impacto en el proceso de desarrollo embriológico del tronco del encéfalo y, en el caso de lesiones disruptivas, de la extensión del territorio vascular involucrado. En la mayoría de los casos de causa no genética, el pronóstico es mejor que lo que los síntomas iniciales hacen suponer [3,10,41]. Los recién nacidos con trastornos dismadurativos del tronco del encéfalo, por definición, muestran una evolución hacia la normalidad [29,30]. El pronóstico en cuanto a la sobrevivencia está condicionado a la gravedad de la afectación respiratoria, deglutoria, el reflujo gastroesofágico y los trastornos del ritmo cardíaco. Para mejorar la calidad de vida de estos pacientes, es crucial evaluar a cada uno de ellos individualmente y establecer un plan de intervención específico. El tratamiento rehabilitador debe iniciarse tan pronto como se establezca el diagnóstico y debe afrontar los siguientes objetivos [3,42,55,63]:

Garantizar la función respiratoria.
Conseguir, en la medida de lo posible, una alimentación segura y eficaz por vía oral y, en el caso de disfagias graves, establecer el momento idóneo para la práctica de la gastrostomía.
Prevenir o tratar las deformidades articulares/anquilosis y, en casos indicados, prescribir ortesis.
Mejorar el nivel de comunicación verbal y proporcionar sistemas alternativos/aumentativos de comunicación en los pacientes que no sean capaces de expresarse verbalmente.
Conseguir la máxima capacidad de desplazamiento independiente, ya sea insistiendo en la importancia del entrenamiento de la marcha (con o sin ortesis) o mediante la prescripción de silla de ruedas adecuada al perfil del paciente.
Desarrollar mecanismos que favorezcan la interacción social y eviten el riesgo de exclusión, primero en la escuela y posteriormente en la sociedad en general.

Conclusiones

El concepto contenido en el término ‘disgenesia troncoencefálica’, tras 20 años desde su introducción, ha demostrado ser útil, ya que:

Proporciona un marco de trabajo que permite una aproximación sistemática al diagnóstico e investigación de la mayoría de los trastornos del desarrollo que afectan al tronco del encéfalo.
Confiere una visión menos restrictiva que los epónimos síndrome de Moebius, síndrome de Moebius expandido, síndrome de Moebius no restrictivo, ‘síndrome de Moebius plus’, síndrome de Robin y síndrome de Corey-Fineman-Ziter, ya que permite la inclusión de individuos que presentan de forma concomitante alteración de los pares craneales altos y bajos, pacientes en los que el VI o el VI par craneal no están alterados, en los que la apraxia oculomotora forma parte de su cuadro clínico, o bien en los que la alteración del tronco del encéfalo forma parte de un síndrome polimalformativo genéticamente determinado.
Sitúa el énfasis en el conocimiento de la historia natural de este grupo de alteraciones del desarrollo del tronco del encéfalo, hecho fundamental para poder anticipar los problemas de salud o bienestar y así facilitar un mejor cuidado.

Es primordial un diagnóstico correcto y precoz de la disgenesia troncoencefálica con el fin de orientar los cuidados intensivos durante el período neonatal temprano, determinar el pronóstico, establecer cuidados especiales para prevenir las complicaciones y, en consecuencia, llevar a cabo un mejor asesoramiento a los pacientes afectados y sus familias.

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Brainstem dysgenesis: beyond Moebius syndrome

Summary. Brainstem dysgenesis designates all those patients with congenital dysfunction of cranial nerves and muscle tone due to prenatal lesions or malformations of the brainstem. This generic term has the advantage over the eponyms Moebius ‘expanded’ or ‘unrestricted’, Robin, Cogan or Carey-Fineman-Ziter syndromes in that it has a less restrictive view and provides a frame work that enables a systematic approach to diagnosis and research of most developmental disorders involving the brainstem. The review of the literature and our experience shows that infants with a predominant rombencephalic involvement are due to brainstem prenatal disruptive vascular accidents, while cases with midbrain and cerebellar involvement and widespread malformative syndromes have most likely an underlying genetic cause. Due to phenotypic heterogeneity associated with brainstem dysgenesis, it is crucial to evaluate each case individually and to establish a specific therapeutic plan. Intervention programs should start soon after diagnosis and directed to improve functions needed for daily life activities. Even though the prognosis of patients with brainstem dysgenesis due to prenatal destructive lesions depends on the magnitude of the vascular territory involved, in most patients with brainstem dysgenesis, the prognosis is better than the initial clinical manifestations would indicate.

Key words. Brainstem malformations. Carey-Fineman-Ziter syndrome. Cogan syndrome. Congenital facial palsy. Moebius syndrome. Oculomotor apraxia. Robin syndrome. Temporo-mandibular ankylosis.

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