Introducción
La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, autoinmune, inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa del sistema nervioso central. Su etiología permanece incierta, y cursa de forma muy variada e impredecible [1]. La enfermedad puede seguir distintas formas evolutivas, y la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) es la más frecuente (afecta aproximadamente al 85% de los pacientes con esclerosis múltiple) [2].
El fingolimod (Gilenya ®, Novartis Pharma AG) es un medicamento oral para el tratamiento de la EMRR que modula el receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1P), inhibiendo la infiltración de linfocitos potencialmente autorreactivos desde los nódulos linfáticos al sistema nervioso central [3,4] y, por ende, la aparición de lesiones inflamatorias características de la esclerosis múltiple [5]. La naturaleza lipofílica del fingolimod le permite además atravesar la barrera hematoencefálica, actuando directamente sobre los receptores de S1P localizados en las células del sistema nervioso central [6-10]. Su vía de administración reduce o retrasa el abandono del tratamiento por los pacientes frente a fármacos autoinyectables [11].
La eficacia y la seguridad del fingolimod se han demostrado en los ensayos clínicos FREEDOMS [12], FREEDOMS II [13] y TRANSFORMS [14], así como en sus extensiones a largo plazo [15,16], con una reducción en las tasas de brotes, la progresión de la discapacidad y la actividad radiológica de la enfermedad medida por resonancia magnética (RM). Adicionalmente, se observó una reducción de la atrofia cerebral, lo que reforzó la evidencia del efecto dual del fingolimod sobre una patología cada vez más definida como inflamatoria y neurodegenerativa [17].
Debido a las limitaciones inherentes a los ensayos clínicos, se hace necesario disponer de estudios que validen en la práctica clínica habitual los resultados obtenidos en entornos altamente controlados. En la actualidad, existen varios estudios observacionales publicados que confirman los beneficios observados en los ensayos clínicos, así como su perfil de seguridad [18-26], y permiten comprender la efectividad del fármaco en un contexto real. La realización de estudios observacionales que incluyan series más numerosas de pacientes en períodos más prolongados permitirá analizar con mayor detalle estos hallazgos y realizar comparaciones entre subgrupos de pacientes. La caracterización de los pacientes con EMRR tratados con fingolimod, y la valoración de su efectividad y seguridad a escala nacional son claves en la toma de decisiones y permiten ofrecer el mejor tratamiento posible en la práctica clínica habitual.
El objetivo del estudio MS NEXT es evaluar la efectividad y la seguridad del fingolimod, así como describir las características demográficas y clínicas de los pacientes con EMRR en tratamiento con fingolimod con al menos 12 meses de seguimiento en la práctica clínica habitual de España. Se presentan los resultados del análisis intermedio del estudio MS NEXT previsto por protocolo.
Pacientes y métodos
Diseño del estudio y pacientes
MS NEXT es un estudio observacional, retrospectivo, multicéntrico y de ámbito nacional en pacientes adultos de ambos sexos con EMRR, tratados con fingolimod a partir de noviembre de 2011 según las condiciones de uso autorizadas en la práctica clínica habitual. Todos los pacientes habían iniciado el tratamiento con fingolimod al menos 12 meses antes de la recogida de datos. Se obtuvo la autorización de todos los comités éticos de investigación clínica de los centros participantes y el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes participantes en el estudio. En total participaron 56 hospitales de todo el territorio español. En cada centro se incluyó a pacientes que presentaban EMRR según los criterios de McDonald de 2010 [27] y cumplían los criterios de selección del estudio.
En este estudio observacional retrospectivo de revisión de historias clínicas se incluyó a pacientes tratados con fingolimod según la ficha técnica y la práctica clínica del centro, y se excluyó a los pacientes que recibieron fingolimod como parte de un ensayo clínico previo a la inclusión en el presente estudio. El tratamiento con fingolimod pudo haber sido interrumpido bien de forma temporal bien de forma permanente en el transcurso de los, al menos, 12 meses de seguimiento. En el caso de los pacientes que interrumpieron temporalmente el tratamiento con fingolimod se consideró como inicio de tratamiento la fecha de la primera administración.
El análisis intermedio del estudio MS NEXT que aquí se presenta incluye a todos los pacientes con datos recogidos hasta julio de 2015. Así, se analizaron los datos recogidos de 442 pacientes. Teniendo en cuenta el último tratamiento modificador de la enfermedad (TME) previo al fingolimod, 284 (64%) pertenecían al grupo post-TME de primera línea inyectables, 139 (32%) al grupo posnatalizumab y 19 (4%) eran naïve (sin tratamiento).
Variables e instrumentos de medida
Se recogieron las siguientes variables: sexo; fechas de nacimiento, de diagnóstico de la EMRR y del primer brote; número y tipo de brotes en los 24 meses previos al inicio del tratamiento; carga lesional en T2 y número de lesiones en T1 captantes de gadolinio (Gd+) en la última RM realizada durante los tres meses previos al inicio del tratamiento con fingolimod; y puntuación en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS) [28] basal (hasta tres meses antes del inicio del tratamiento). Asimismo, se recogieron los TME previos al fingolimod, la fecha y el motivo de la retirada, el número y la fecha de los brotes durante el tratamiento con fingolimod, y los abandonos temporales y permanentes.
Anualmente se recogió la carga lesional en T2, el número de lesiones en T1 Gd+ y la puntuación en la EDSS. También se recogieron los efectos adversos durante la administración de la primera dosis de fingolimod y los efectos adversos de interés de intensidad moderada o grave durante el tratamiento con fingolimod, a discreción del investigador.
Análisis estadístico
La tasa anualizada de brotes (TAB), el porcentaje de pacientes sin lesiones en T1 Gd+ y el porcentaje de pacientes sin lesiones nuevas o aumentadas en T2 se estimó de manera anual durante el primer, el segundo y el tercer año de tratamiento (dato no acumulado: 0-12 meses, 12-24 meses y 24-36 meses, respectivamente). El 11% (n = 15) de los pacientes del grupo posnatalizumab que habían sido tratados durante menos de seis meses con el fármaco (media: 3,2 ± 1,5 meses) antes de ser tratados con fingolimod fue excluido del análisis de la TAB. Se consideró progresión de la discapacidad el incremento de 1 o más puntos en la EDSS cuando ésta era inicialmente ≥ 1 punto, o de 1,5 o más puntos cuando la puntuación inicial era de 0. También se calculó el porcentaje de pacientes libres de actividad clínica (sin brote y sin progresión de la discapacidad), libres de actividad radiológica (sin lesiones en T1 Gd+ y sin lesiones o aumentadas en T2) y libres de enfermedad (pacientes libres de actividad clínica y de actividad radiológica) tras unos, dos y tres año de tratamiento (dato acumulado: 0-12 meses, 0-24 meses y 0-36 meses, respectivamente). Finalmente, se estimó la persistencia al tratamiento con fingolimod tras el primer año.
Todos los análisis se realizaron para el total de pacientes y según el último TME previo al fingolimod: TME de primera línea (interferón β-1 o acetato de glatiramero, grupo post-TME de primera línea inyectables), TME de segunda línea (grupo posnatalizumab) y naïve. El análisis del cambio en la TAB tras el inicio del tratamiento con fingolimod se analizó respecto a los 12 y 24 meses previos al inicio del tratamiento. El período previo al fingolimod incluyó el período de lavado del tratamiento previo. El análisis de la TAB también se realizó según el sexo, la edad en el inicio del tratamiento con fingolimod (≤ 40 años frente a > 40 años), la EDSS basal (≤ 3 frente a > 3), lesiones hipointensas en T1 basales (presencia frente a ausencia) y lesiones en T2 basales (< 9 frente a 9-20 y frente a > 20). Las variables cualitativas y cuantitativas discretas se indicaron como frecuencias absolutas y relativas, mientras que las variables cuantitativas continuas se expresaron como medias ± desviación estándar o como medianas y rango intercuartílico (RI). Las variables cualitativas se compararon utilizando el test de chi al cuadrado o el test exacto de Fisher, mientras que las variables continuas se analizaron mediante el test no paramétrico de Kruskal-Wallis (en el caso de tres grupos) o el test no paramétrico U de Mann-Whitney-Wilcoxon (en el caso de dos grupos). La comparación de variables continuas pareadas se realizó mediante el test no paramétrico de los rangos con signos de Wilcoxon. El cambio porcentual en la TAB se calculó teniendo en cuenta solamente a los pacientes de los que se dispusiera información en ambos momentos del seguimiento. En el caso de encontrar diferencias entre los tres grupos, se realizaron comparaciones múltiples con corrección de Bonferroni. El ‘tiempo hasta el primer brote’ y el ‘tiempo hasta la progresión de la discapacidad’ se calcularon mediante un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, con comparación de subgrupos con el test log-rank.
Para todas las comparaciones se consideró un nivel de significación de 0,05. No se realizó sustitución de valores ausentes. Todos los análisis estadísticos se realizaron usando el programa SAS v. 9.4.
Resultados
Características demográficas y clínicas basales
Los subgrupos de pacientes presentaron diferencias en las características basales: los pacientes posnatalizumab presentaron un menor número medio de brotes en comparación con el resto de subgrupos (0,5 ± 0,8 frente a 1,3 ± 0,9 y 2,1 ± 0,7 en los 12 meses previos al inicio del fingolimod; 0,9 ± 1,2 frente a 1,9 ± 1,2 y 2,5 ± 1,3 en los 24 meses previos; p < 0,0001 en ambos) y de lesiones en T1 Gd+ (0,6 ± 1,9 frente a 1,4 ± 2,7 y 2,3 ± 3,2; p < 0,0001) frente a los pacientes post-TME de primera línea inyectables y los pacientes naïve, así como una mediana de puntuación basal en la EDSS superior: 3,5 (RI: 2-4,5) frente a 3 (RI: 2-4) y 2,5 (RI 1-3,5); p = 0,0135. Asimismo, la media de edad de los pacientes naïve era inferior que la de los pacientes post-TME de primera línea inyectables y posnatalizumab (35,1 ± 7,5 frente a 41,1 ± 9,3 y 41,9 ± 8,9; p = 0,0117) (Tabla I).
Tabla I. Características demográficas y clínicas de la población.
|
| |
Post-TME primera
línea
inyectables
(n = 284)
|
Posnatalizumab
(n = 139)
|
Naïve
(n = 19)
|
Total
(n = 442)
|
Edad media (años) a
|
41,1 ± 9,3
|
41,9 ± 8,9
|
35,1 ± 7,5
|
41,1 ± 9,2
|
Sexo (femenino)
|
203 (71,5%)
|
93 (66,9%)
|
13 (68,4%)
|
309 (69,9%)
|
Tiempo medio desde el diagnóstico (años) b
|
8,6 ± 6,0
|
10,5 ± 5,5
|
1,0 ± 1,8
|
8,9 ± 6,0
|
Número medio de brotes
|
0-12 meses
prefingolimod b
|
1,3 ± 0,9
|
0,5 ± 0,8
|
2,1 ± 0,7
|
1,1 ± 0,9
|
0-24 meses
prefingolimod b
|
1,9 ± 1,2
|
0,9 ± 1,2
|
2,5 ± 1,3
|
1,6 ± 1,3
|
Puntuación mediana en la EDSS basal
(rango intercuartílico) a
|
3,0 (2,0-4,0)
|
3,5 (2,0-4,5)
|
2,5 (1,0-3,5)
|
3,0 ± 2,0
|
Número basal medio de lesiones en T1
captantes de gadolinio b
|
1,4 ± 2,7
|
0,6 ± 1,9
|
2,3 ± 3,2
|
1,2 ± 2,6
|
Número de tratamientos previos
|
Media b
|
1,9 ± 1,2
|
2,9 ± 1,0
|
0 ± 0
|
2,2 ± 1,2
|
0 tratamientos
|
0
|
0
|
19 (100%)
|
19 (4,3%)
|
1 tratamiento
|
141 (49,7%)
|
4 (2,9%)
|
0
|
145 (32,8%)
|
2 tratamientos
|
77 (27,1%)
|
54 (38,9%)
|
0
|
131 (29,6%)
|
≥ 3 tratamientos
|
66 (23,2%)
|
81 (58,3%)
|
0
|
147 (33,3%)
|
Motivo del inicio/ cambio a fingolimod b
|
Ineficacia del
tratamiento previo
|
242 (85,2%)
|
13 (9,4%)
|
0
|
255 (57,7%)
|
Evolución rápida
|
0
|
0
|
19 (100%)
|
19 (4,3%)
|
Retirada del
natalizumab
|
14 (4,9%)
|
124 (89,2%)
|
0
|
138 (31,2%)
|
Otros
|
23 (8,1%)
|
1 (0,7%)
|
0
|
24 (5,4%)
|
No disponible
|
5 (1,8%)
|
1 (0,7%)
|
0
|
6 (1,4%)
|
Tiempo medio en tratamiento con fingolimod (meses)
|
24,7 ± 8,9
|
26,3 ± 9,4
|
21,3 ± 10,3
|
25,2 ± 9,2
|
EDSS: escala expandida del estado de discapacidad; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. a p < 0,05; b p < 0,0001.
|
Brotes
En la población total, se observó una reducción significativa en la TAB durante el primer, el segundo y el tercer año de tratamiento respecto a los 12 y 24 meses previos al inicio del tratamiento con fingolimod (p < 0,0001). En concreto, se observó una reducción porcentual, respecto a los 12 meses previos, del 75%, 76% y 85% durante el primer, segundo y tercer año, respectivamente (Fig. 1). La reducción de la TAB fue independiente del sexo, la edad al inicio del tratamiento con fingolimod, la EDSS basal, y las lesiones en T1 Gd+ y T2 basales (Tabla II). El análisis por grupos reveló que la TAB se redujo significativamente en los pacientes post-TME de primera línea inyectables y naïve durante el primer, el segundo y el tercer año, mientras que en los pacientes posnatalizumab no se observaron reducciones significativas durante el primer y el segundo año. Sin embargo, se observó una reducción durante el tercer año respecto a los 12 meses previos (Fig. 1).
Tabla II. Tasa anualizada de brotes según el sexo, la edad en el inicio de tratamiento, la EDSS y la carga lesional basal.
|
| |
Año previo
|
Año 1
|
Año 2
|
Año 3
|
Sexo
|
Hombre
|
n
|
133
|
133
|
133
|
72
|
Media ± DE
|
1,02 ± 1,03
|
0,22 ± 0,47 a
|
0,22 ± 0,73 a
|
0,24 ± 0,84 a
|
Mujer
|
n
|
308
|
308
|
308
|
172
|
Media ± DE
|
1,17 ± 1,11
|
0,31 ± 0,64 a
|
0,28 ± 0,73 a
|
0,12 ± 0,43 a
|
Edad
|
≤ 40 años
|
n
|
241
|
241
|
241
|
141
|
Media ± DE
|
1,24 ± 1,20
|
0,34 ± 0,65 a
|
0,32 ± 0,85 a
|
0,14 ± 0,45 a
|
> 40 años
|
n
|
200
|
200
|
200
|
103
|
Media ± DE
|
0,98 ± 0,93
|
0,22 ± 0,51 a
|
0,20 ± 0,55 a
|
0,18 ± 0,73 a
|
EDSS basal
|
≤ 3
|
n
|
243
|
243
|
243
|
125
|
Media ± DE
|
1,21 ± 1,14
|
0,26 ± 0,54 a
|
0,23 ± 0,68 a
|
0,09 ± 0,38 a
|
> 3
|
n
|
197
|
197
|
197
|
118
|
Media ± DE
|
1,03 ± 1,02
|
0,31 ± 0,65 a
|
0,31 ± 0,79 a
|
0,22 ± 0,73 a
|
Lesiones en T1 basales
|
Ausencia
|
n
|
160
|
160
|
160
|
85
|
Media ± DE
|
0,85 ± 0,92
|
0,27 ± 0,56 a
|
0,28 ± 0,75 a
|
0,16 ± 0,72 a
|
Presencia
|
n
|
120
|
120
|
120
|
59
|
Media ± DE
|
1,56 ± 1,23
|
0,28 ± 0,61 a
|
0,22 ± 0,76 a
|
0,09 ± 0,35 a
|
Lesiones en T2 basales
|
< 9 lesiones
|
n
|
24
|
24
|
24
|
11
|
Media ± DE
|
1,36 ± 1,21
|
0,38 ± 0,77 a
|
0,25 ± 0,44 a
|
0 ± 0 a
|
9-20 lesiones
|
n
|
106
|
106
|
106
|
51
|
Media ± DE
|
1,13 ± 0,94
|
0,24 ± 0,59 a
|
0,22 ± 0,79 a
|
0,09 ± 0,33 a
|
> 20 lesiones
|
n
|
140
|
140
|
140
|
78
|
Media ± DE
|
1,21 ± 1,23
|
0,28 ± 0,52 a
|
0,23 ± 0,74 a
|
0,15 ± 0,73 a
|
DE: desviación estándar; EDSS: escala expandida del estado de discapacidad. Comparación frente al año previo: a p < 0,0001; b p < 0,001; c p < 0,01.
|
Figura 1. Tasa anualizada de brotes (media) según el grupo de tratamiento previo y la población total. NS: no significativo; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. * p < 0,0001; ** p < 0,001; *** p < 0,01; **** p < 0,05.
Durante el período de seguimiento, el 35% de los pacientes presentó al menos un brote de la enfermedad, principalmente medular (31% de los casos) o motor (19%), de intensidad leve-moderada (94%). Debido a que únicamente el 35% de los pacientes presentó brote, la mediana de tiempo hasta el primer brote no se alcanzó. Tras un año de seguimiento, la probabilidad de pacientes libres de brote fue del 78%. Este porcentaje fue del 65% y 59% tras dos y tres años del inicio del tratamiento, respectivamente. En el análisis según el tratamiento previo, la mediana de tiempo hasta el primer brote tampoco se alcanzó en ningún grupo. No se observaron diferencias significativas entre grupos (p = 0,2238) (datos no mostrados).
Progresión de la discapacidad
En la población total no se observaron cambios significativos respecto a los 12 meses previos en la mediana de la puntuación de la EDSS tras uno, dos y tres años tras el inicio de tratamiento con fingolimod. Hasta la fecha de análisis intermedio, sólo el 8,8% de los pacientes presentó progresión de la discapacidad confirmada a los tres meses. En la población total, el porcentaje de pacientes libres de progresión de discapacidad confirmada a los tres meses fue del 99,3% tras un año del inicio del tratamiento con fingolimod, y del 91,2% y 79,6% tras dos y tres años, respectivamente (Fig. 2). De manera similar al análisis de los brotes antes mencionado, debido al bajo porcentaje de pacientes con progresión, no se alcanzó la mediana de tiempo hasta la progresión de discapacidad confirmada a los tres meses en ningún grupo. Sin embargo, se observaron diferencias significativas entre los grupos (p = 0,0087). Después de dos años desde el inicio del tratamiento, el porcentaje de pacientes libres de progresión de discapacidad confirmada a los tres meses fue del 93% en el grupo post-TME de primera línea inyectables, del 88% en el grupo posnatalizumab y del 100% en el grupo naïve.
Figura 2. Función de supervivencia Kaplan-Meier de tiempo desde el inicio del fingolimod hasta la progresión de la discapacidad confirmada a los tres meses. N: número de pacientes; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.
Resultados de la resonancia magnética
Un total de 285 (65%) pacientes disponían de datos de RM basal (Tabla III). El 81%, 83% y 79% de los pacientes de la población total con RM disponibles no presentaron lesiones en T1 Gd+ durante el primer, el segundo y el tercer año de tratamiento, respectivamente (Fig. 3). En la población total, el número medio de lesiones en T1 Gd+ se redujo un 73% tras un año del inicio del tratamiento con fingolimod (p < 0,0001). Esta reducción fue del 72% (p < 0,0001) en el post-TME de primera línea inyectable y del 89% (p = 0,0002) en el posnatalizumab. Sin embargo, no se observó una reducción en el grupo de pacientes naïve (p = 0,375). Asimismo, el 71% de los pacientes de la población total no presentó lesiones nuevas o aumentadas en T2 en la RM durante el primer año del inicio del tratamiento, y este porcentaje fue del 66% durante el segundo año y del 64% durante el tercer año del tratamiento (datos no mostrados).
Tabla III. Resultados de la resonancia magnética en el inicio del tratamiento con fingolimod (basal) y en los años 1, 2 y 3 tras iniciar el tratamiento con fingolimod
|
| |
RM disponible
|
Lesiones en T1 Gd+
|
Lesiones en T2
|
|
n
|
n a
|
Media ± DE
|
Nuevas/aumentada
frente a basales a
|
< 9 lesiones b
|
9-20 lesiones b
|
> 20 lesiones b
|
No disponible b
|
Basal
|
Post-TME de 1.ª línea inyectables (n = 284)
|
186 (65,5%)
|
93 (50,0%)
|
1,4 ± 2,7
|
–
|
17 (9,1%)
|
73 (39,3%)
|
93 (50,0%)
|
3 (1,6%)
|
Posnatalizumab (n = 139)
|
86 (61,9%)
|
18 (20,9%)
|
0,6 ± 1,9
|
–
|
5 (5,8%)
|
29 (33,7%)
|
42 (48,8%)
|
10 (11,6%)
|
Naïve (n = 19)
|
13 (68,4%)
|
9 (69,2%)
|
2,3 ± 3,2
|
–
|
2 (15,4%)
|
4 (30,8%)
|
5 (38,5%)
|
2 (15,4%)
|
Total (n = 442)
|
285 (64,5%)
|
120 (42,1%)
|
1,2 ± 2,6
|
–
|
24 (8,4%)
|
106 (37,2%)
|
140 (49,1%)
|
15 (5,3%)
|
Año 1
|
Post-TME de 1.ª línea
inyectables (n = 284)
|
148 (52,1%)
|
20 (13,5%)
|
0,4 ± 1,4
|
39 (26,4%)
|
4 (10,3%)
|
18 (46,2%)
|
16 (41,0%)
|
1 (2,6%)
|
Posnatalizumab (n = 139)
|
72 (51,8%)
|
13 (18,1%)
|
0,2 ± 0,6
|
19 (26,4%)
|
0
|
8 (42,1%)
|
9 (47,4%)
|
2 (10,5%)
|
Naïve (n = 19)
|
11 (57,9%)
|
3 (27,3%)
|
0,6 ± 1,0
|
5 (45,5%)
|
2 (40,0%)
|
0
|
1 (20,0%)
|
2 (40,0%)
|
Total (n = 442)
|
231 (52,3%)
|
36 (15,6%)
|
0,4 ± 1,2
|
63 (27,3%)
|
6 (9,5%)
|
26 (41,3%)
|
26 (41,3%)
|
5 (7,9%)
|
Año 2
|
Post-TME de 1.ª línea
inyectables (n = 284)
|
55 (19,4%)
|
6 (10,9%)
|
0,1 ± 0,4
|
23 (41,8%)
|
5 (21,7%)
|
7 (30,4%)
|
11 (47,8%)
|
0
|
Posnatalizumab (n = 139)
|
36 (25,9%)
|
5 (13,9%)
|
0,4 ± 1,4
|
6 (16,7%)
|
1 (16,7%)
|
3 (50,0%)
|
2 (33,3%)
|
0
|
Naïve (n = 19)
|
3 (15,8%)
|
0
|
0 ± 0
|
1 (33,3%)
|
0
|
0
|
1 (100%)
|
0
|
Total (n = 442)
|
94 (21,3%)
|
11 (11,7%)
|
0,3 ± 0,9
|
30 (31,9%)
|
6 (20,0%)
|
10 (33,3%)
|
14 (46,7%)
|
0
|
Año 3
|
Post-TME de 1.ª línea
inyectables (n = 284)
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6 (2,1%)
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1 (16,7%)
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1,0 ± 2,5
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1 (16,7%)
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0
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0
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1 (100%)
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0
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Posnatalizumab (n = 139)
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7 (5,0%)
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2 (28,6%)
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0,4 ± 0,8
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3 (42,9%)
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0
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0
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3 (100%)
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0
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Naïve (n = 19)
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1 (5,3%)
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0
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0 ± 0
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1 (100%)
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1 (100%)
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0
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0
|
0
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Total (n = 442)
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14 (3,2%)
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3 (21,4%)
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0,6 ± 1,7
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5 (35,7%)
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1 (20,0%)
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0
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4 (80,0%)
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0
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DE: desviación estándar; Gd+: captante de gadolinio; RM: resonancia magnética; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. a Porcentajes respecto al número de pacientes con datos de RM disponibles; b Años 1, 2 y 3: porcentajes respecto al número de pacientes con lesiones en T2 nuevas/aumentadas frente a basales.
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Figura 3. Pacientes libres de lesiones captantes de gadolinio en T1 en los 12 meses previos y durante el primer, segundo y tercer año (dato no acumulado) del tratamiento con fingolimod. Porcentajes sobre el número total de pacientes con resonancias magnéticas disponibles. TME: tratamiento modificador de la enfermedad. b Sólo un paciente naïve con información en el año 3.
Pacientes libres de actividad
Tras un año desde el inicio del tratamiento con fingolimod, un 66% del total de los pacientes permaneció libre de actividad radiológica; un 75%, libre de actividad clínica, y un 51%, libre de actividad de la enfermedad (Fig. 4).
Figura 4. Pacientes libres de actividad radiológica, clínica o de la enfermedad tras un año y dos años (dato acumulado) desde el inicio del tratamiento con fingolimod. Porcentajes sobre el número total de pacientes con resonancias magnéticas disponibles. Sólo un paciente naïve con resonancias magnéticas en el año 2. El año 1 comprende el período entre 0 y 12 meses. El año 2 comprende el período entre 0 y 24 meses. TME: tratamiento modificador de la enfermedad.
Seguridad
La primera dosis fue monitorizada durante una media de 6,3 ± 2,0 h y presentaron efectos adversos un total de seis pacientes (1,4%): cinco (1,8%) en el grupo post-TME de primera línea inyectables y uno (0,7%) en el grupo posnatalizumab (Tabla IV). Tras el inicio del tratamiento con fingolimod, 96 pacientes (22%) presentaron efectos adversos, principalmente elevación de las enzimas hepáticas (n = 25; 5,7%) e infecciones (n = 18; 4,1%) (Tabla IV).
Tabla IV. Efectos adversos durante el tratamiento con fingolimod (un mismo paciente pudo presentar más de un efecto adverso).
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Post-TME de 1.ª línea inyectables
(n = 284)
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Posnatalizumab
(n = 139)
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Naïve
(n = 19)
|
Total
(n = 442)
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Pacientes con efectos adversos tras la primera dosis de fingolimod
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5 (1,8%)
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1 (0,7%)
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0
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6 (1,4%)
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Bradicardia sintomática
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1 (0,4%)
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0
|
0
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1 (0,2%)
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Bloqueo auriculoventricular
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2 (0,7%)
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0
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0
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2 (0,5%)
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Cansancio
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0
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1 (0,7%)
|
0
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1 (0,2%)
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Astenia
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1 (0,4%)
|
0
|
0
|
1 (0,2%)
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Náuseas
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1 (0,4%)
|
0
|
0
|
1 (0,2%)
|
Pacientes con efectos adversos tras iniciar el tratamiento con fingolimod
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58 (20,4%)
|
34 (24,5%)
|
4 (21,1%)
|
96 (21,7%)
|
Infecciones
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8 (2,8%)
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10 (7,2%)
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0
|
18 (4,1%)
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Hipersensibilidad
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1 (0,4%)
|
0
|
0
|
1 (0,2%)
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Linfopenia (< 200 células/µL)
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10 (3,5%)
|
4 (2,9%)
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1 (5,3%)
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15 (3,4%)
|
Elevación de las enzimas hepáticas
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16 (5,6%)
|
6 (4,3%)
|
3 (15,8%)
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25 (5,7%)
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Edema macular
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1 (0,4%)
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2 (1,4%)
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0
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3 (0,7%)
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Embarazo
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0
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1 (0,7%)
|
0
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1 (0,2%)
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Otros
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28 (9,9%)
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17 (12,2%)
|
1 (5,3%)
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46 (10,4%)
|
TME: tratamiento modificador de la enfermedad.
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Un 5,2% de los pacientes discontinuó temporalmente el tratamiento con fingolimod tras un año, principalmente por efectos adversos (Tabla V). Diecisiete pacientes (3,8%) abandonaron el tratamiento de manera permanente, y los principales motivos fueron la falta de efectividad (n = 8; 1,8%) y los efectos adversos (n = 7; 1,6%) (Tabla V).
Tabla V. Abandono del fingolimod tras el primer año de tratamiento.
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Post-TME de 1.ª línea inyectables
(n = 284)
|
Posnatalizumab
(n = 139)
|
Naïve
(n = 19)
|
Total
(n = 442)
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Abandono
|
22 (7,8%)
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14 (10,1%)
|
2 (10,5%)
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38 (8,6%)
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Temporal
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16 (5,6%)
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6 (4,3%)
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1 (5,3%)
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23 (5,2%)
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Embarazo
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1 (0,4%)
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0
|
0
|
1 (0,2%)
|
Efectos adversos
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11 (3,9%)
|
3 (2,2%)
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1 (5,3%)
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15 (3,4%)
|
Decisión del paciente
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2 (0,8%)
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1 (0,7%)
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0
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3 (0,7%)
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Otros
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2 (0,7%) a
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2 (1,4%) b
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0
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4 (0,9%)
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Permanente
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8 (2,8%)
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7 (5,0%)
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2 (10,6%)
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17 (3,9%)
|
Falta de efectividad
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1 (0,4%)
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6 (4,3%) c
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1 (5,3%)
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8 (1,8%) c
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Efectos adversos
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5 (1,8%)
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1 (0,7%)
|
1 (5,3%)
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7 (1,6%)
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Otros
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2 (0,7%) d
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0
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0
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2 (0,5%)
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TME: tratamiento modificador de la enfermedad. a Cáncer papilar de tiroides (n = 1) y herpes zóster cutáneo (n = 1); b Carcinoma de cérvix (n = 1) y linfopenia (n = 1); c Un paciente indicó falta de efectividad y decisión del paciente como motivos; d Carcinoma neuroendocrino de Merkel (n = 1) y cambio de residencia (n = 1).
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Discusión
El presente estudio evaluó la efectividad y la seguridad del fingolimod en pacientes con EMRR y con al menos 12 meses de seguimiento en la práctica clínica habitual en España. Otro objetivo fue describir las características demográficas y clínicas de los pacientes con EMRR que inician tratamiento con fingolimod. Respecto a estas últimas, los resultados muestran que, en la práctica clínica, el tratamiento con fingolimod comienza más tardíamente que en los ensayos clínicos, con una edad de los pacientes casi cinco años superior a la de los estudios pivotales de fingolimod [12,14]. En general, la mayoría de los resultados de las variables clinicorradiológicas del presente estudio fueron comparables a los obtenidos en el brazo de fingolimod 0,5 mg/día de los ensayos clínicos a 12 meses TRANSFORMS [14] y a 24 meses FREEDOMS [12]. El valor medio de la TAB de la muestra analizada fue ligeramente mayor a la comunicada en los estudios pivotales: 0,27 (IC 95%: 0,21-0,32) frente a 0,16 (IC 95%: 0,12-0,21) tras 12 meses y 0,26 (IC 95%: 0,19-0,32) frente a 0,18 (IC 95%: 0,15-0,22) tras 24 meses. Las diferencias entre los resultados de nuestro estudio y los ensayos pivotales se deben posiblemente a variaciones en las poblaciones analizadas: pacientes con distinta edad y EDSS basal, y diferente número de tratamientos previos, entre otras variables. Los datos de este estudio complementan la información obtenida en los ensayos clínicos realizados con fingolimod.
La reducción significativa de la TAB en los pacientes previamente tratados con natalizumab durante el tercer año de seguimiento no era previsible, ya que solo el 9% de los pacientes de este grupo cambió a fingolimod por la falta de efectividad. Este resultado podría deberse a que la TAB basal del grupo posnatalizumab fue ligeramente mayor que la comunicada en estudios observacionales. En estudios en España e Italia se observó que, después de un año de tratamiento con natalizumab, los pacientes alcanzaron una TAB de 0,25 y 0,26, respectivamente [29,30]. En el análisis del año previo se incluyó el período de lavado entre el natalizumab y el fingolimod, que en nuestra muestra ha sido de 5,4 meses de media, lo que podría explicar el aumento en el valor de la TAB basal en este grupo de pacientes respecto al valor descrito en la bibliografía. Estudios previos han comunicado una relación entre el tiempo de lavado y el efecto rebote en pacientes posnatalizumab [31,32]. Debido a que no existe un protocolo estandarizado en la práctica clínica habitual del lavado cuando se realiza el cambio de terapia entre estos fármacos, es de esperar que algunos pacientes hayan sufrido brotes durante el período de lavado. Consecuentemente, esto llevaría a la sobreestimación del valor de la TAB basal en el grupo posnatalizumab. Adicionalmente, teniendo en cuenta que la RM basal debía realizarse en los tres meses previos al inicio del tratamiento con fingolimod, la mayoría de las RM basales del grupo posnatalizumab se realizaron durante el período de lavado, lo que explicaría el elevado número de lesiones en T1 Gd+. En el análisis de los resultados finales del estudio MS NEXT no se tendrá en cuenta el tiempo de lavado y se analizarán sólo los últimos 12 meses en tratamiento con natalizumab. Los resultados finales, que se llevarán a cabo con un mayor número de pacientes posnatalizumab, ayudarán a corroborar la disminución en la TAB en el tercer año de tratamiento con fingolimod, ya que este resultado se puede deber al bajo número de pacientes analizados.
Los resultados de las variables clinicorradiológicas en el grupo de pacientes naïve tendieron a ser mejores que los descritos para los pacientes de los grupos post-TME de primera línea inyectables y posnatalizumab. Estos resultados podrían deberse probablemente a las características basales de este grupo de pacientes. Sin embargo, sería necesario realizar estudios con una población mayor para analizar si hay diferencias en la efectividad entre los pacientes naïve de inicio agresivo de la enfermedad y los pacientes tratados con fingolimod en segunda línea.
Respecto a otros estudios de práctica clínica, observamos que nuestros resultados de efectividad serían comparables a los obtenidos con otras cohortes de pacientes de otros países, validando los resultados obtenidos. Los datos recientemente publicados del análisis intermedio a 36 meses del estudio observacional prospectivo PANGAEA [22], llevado a cabo en Alemania en 3.951 pacientes, mostraron resultados de efectividad similares a los 12 meses: un 71% de reducción de la TAB, un 68% de pacientes libres de brotes y un 61% de pacientes libres de actividad clínica. De igual manera, los resultados del registro GILENYA [23], que incluyó a 477 pacientes con EMRR tratados con fingolimod (26% posnatalizumab) y con una tasa de abandonos del 4%, mostraron una efectividad tras 24 meses similar: un 79% de pacientes libres de brotes y un 64% de pacientes libres de actividad clínica.
En España, dos estudios recientes llevados a cabo en Valencia [18,19] evaluaron la efectividad y la seguridad del fingolimod en la práctica clínica. En estos dos estudios, la reducción de la TAB tras un año de tratamiento se sitúa en el 72% y 87%, respectivamente. Los resultados del presente estudio están dentro de lo esperado, dado que la reducción de la TAB se sitúa entre ambos valores (75,5%). Además, tanto en el presente estudio como en el de Alcalá-Vicente et al, esta reducción de la TAB se mantiene estable durante el segundo año de seguimiento. En referencia a los pacientes libres de progresión de la discapacidad, tras el primer año de tratamiento con fingolimod, el porcentaje fue superior en el presente estudio (99,3%) que el obtenido en el estudio de Pato-Pato et al en el mismo período de tratamiento (91%), y también superior (91,2%) que el del estudio valenciano después de dos años con fingolimod (88,5%).
Asimismo, se observaron resultados similares de efectividad en la cohorte francesa de 234 pacientes con esclerosis múltiple (el 85%, subtipo remitente recurrente) analizada por Nerrant et al [24]. La TAB basal fue de 1,21, y se redujo hasta 0,29 tras una media de 21,8 meses (rango: 1 día a 72 meses) en tratamiento con fingolimod (reducción del 76%), y con un 43% de pacientes que alcanzaron la no evidencia de actividad de la enfermedad. Por el contrario, la tasa de discontinuación en este estudio fue del 25%, superior a la observada en el presente estudio. El estudio observacional prospectivo llevado a cabo en Italia por Totaro et al [25] incluyó a 142 pacientes con EMRR tratados con fingolimod durante una media de 15 meses (rango: 1-33 meses). En este estudio, aproximadamente el 20% de los pacientes recibió natalizumab antes de recibir fingolimod. El 88% de pacientes permaneció libre de brotes, y la reducción en la TAB tras 12 meses fue del 90,4%. El porcentaje de pacientes libres de nuevas lesiones en T1 Gd+ (82%) y de enfermedad (42% a los 24 meses) fue similar al observado en este estudio, con una tasa de abandono superior (9,1%). Finalmente, la cohorte de 122 pacientes con EMRR tratados con fingolimod durante una media de 19 meses (rango: 1-48 meses) en el Líbano [26] incluyó un 12% de pacientes naïve. Los resultados de efectividad publicados fueron similares a los aquí comunicados, con una reducción en la TAB del 75% (de 1,16 a 0,29), un 77% de pacientes libres de brotes, un 80% de pacientes libres de progresión de la discapacidad y un 45% de pacientes libres de actividad de la enfermedad. De nuevo se observó un porcentaje superior de pacientes (29%) que abandonó de forma permanente.
Adicionalmente, no se encontraron hallazgos de seguridad relevantes ni inesperados, y se observaron tasas de efectos adversos coherentes con lo observado en los ensayos clínicos aleatorizados [12,14], sus extensiones [33] y otros estudios de práctica clínica, lo que refuerza el buen perfil de seguridad de fingolimod.
Los resultados del presente estudio se han de interpretar con cautela por la posible introducción de sesgos no contemplados debido a su diseño observacional y retrospectivo. Además, los datos radiológicos obtenidos podrían estar limitados por la ausencia de un protocolo y un calendario estándar de adquisición de imágenes por RM.
Los estudios postautorización proporcionan información muy valiosa acerca de la efectividad y la seguridad de los tratamientos en la práctica clínica, ampliando el espectro de población tratada en los ensayos clínicos. La generación y el análisis de los datos de efectividad y seguridad de los tratamientos en práctica clínica real está ganando cada vez mayor relevancia en las distintas etapas del ciclo de vida de un fármaco, y son un requisito demandado por las autoridades reguladoras para hacer una valoración del beneficio/riesgo real de los distintos tratamientos y para ayudar a los clínicos a la hora de llevar a cabo la toma de decisiones terapéuticas adecuadas en su práctica clínica. Los resultados finales de este estudio se publicarán próximamente, lo que permitirá tener una información más exhaustiva.
En conclusión, los pacientes tratados a largo plazo con fingolimod en la práctica clínica española muestran una mejoría en la TAB independiente de sus características clínicas y demográficas. Además, se observó una reducción en la progresión confirmada de la discapacidad. Más de la mitad de los pacientes permaneció libre de actividad de la enfermedad tras un año de seguimiento, con unas tasas reducidas de abandonos y de efectos adversos.
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Efficacy and safety of fingolimod in routine clinical practice in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in Spain: an intermediate analysis of the MS NEXT study
Introduction. Fingolimod is a disease modifying therapies, which has showed clinical efficacy and an acceptable safety profile in clinical trials with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients.
Aim. To assess fingolimod effectiveness and safety in patients with RRMS in clinical practice.
Patients and methods. We present an interim analysis (July 2015) of MS NEXT, an observational, retrospective and multicenter study. 442 patients were included (mean age: 41 ± 9 years; median baseline EDSS: 3.0; 70% female; 284 previously treated with first-line disease modifying therapies, 139 with natalizumab and 19 without a previous treatment; mean fingolimod treatment duration: 25 ± 9 months) treated with fingolimod from November 2011 and with at least 12 months follow-up. 56 neurology-unit Spanish hospitals enrolled patients. Basal clinical and demographic data were recorded. Relapses, EDSS scores and radiological activity were recorded at baseline and annually. Adverse events were also recorded during the follow-up period.
Results. After two years of follow-up: annual relapse rates decreased by 76%, the proportion of relapse-free patients was 67%, of disability progression-free patients confirmed at 3 months was 91%, of relapse and disability progression-free patients was 63%, of radiological activity-free patients was 50%, and the proportion of relapse, disability progression and radiological activity-free patients was 35%. Only 3.9% of patients discontinued fingolimod permanently during the first year of treatment.
Conclusions. In this interim analysis, most of patients treated with fingolimod in clinical practice had a controlled clinical disease activity, stable disability progression and high persistency.
Key words. Annual relapse rate. Clinical practice. Disability. Effectiveness. Fingolimod. Relapsing-remitting multiple sclerosis. Safety.
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© 2018 Revista de Neurología
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