Nota Clínica

Lacosamida asociada a bloqueo de alto grado en un paciente con neuralgia del trigémino

M. Marín-Gracia, D. Cantero-Lozano, E. Garcés-Antón, A. López-Bravo, A. Garrido-Fernández, M.P. Navarro-Pérez, S. Santos-Lasaosa, M. Garcés-Redondo [REV NEUROL 2018;66:189-192] PMID: 29537058 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6606.2017447

OPEN ACCESS

Volumen 66 | Número 06 | Nº de lecturas del artículo 47.975 | Nº de descargas del PDF 407 | Fecha de publicación del artículo 16/03/2018

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Introducción Caso clínico Discusión

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RESUMEN

Introducción La lacosamida es un fármaco antiepiléptico cuyo mecanismo de acción exacto se desconoce. Actúa aumentando la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje de las membranas celulares. Indicado en el tratamiento de crisis focales con o sin generalización secundaria, ocasionalmente se emplea como tratamiento coadyuvante en el dolor neuropático. Aunque los efectos adversos más frecuentes son leves (mareo, diplopía, visión borrosa, cefalea, temblor), se han descrito taquiarritmias supraventriculares, cambios en la repolarización, bloqueos auriculoventriculares e incluso parada cardíaca o muerte súbita.

Caso clínico Varón de 74 años, diagnosticado de neuralgia del trigémino clásica en tratamiento con 200 mg/12 h de carbamacepina, que acude por reagudización del dolor en el territorio trigeminal V1-V2. El sexto día de ingreso, tras ajustar el tratamiento con carbamacepina en pauta descendente, 400 mg/24 h de eslicarbacepina y 100 mg/12 h de lacosamida intravenosa, presenta bloqueo auriculoventricular completo con bradicardia extrema que precisa la implantación de un marcapasos definitivo.

Conclusiones El bloqueo de canales de sodio dependientes del voltaje afecta predominantemente al tejido cardíaco no sinusal. Una alteración en el nodo auriculoventricular o infrahisiano es más congruente con su mecanismo de acción. Existen más casos comunicados de bloqueo auriculoventricular en este tipo de politerapia. Se recomienda precaución en el uso concomitante de fármacos antiepilépticos, sobre todo entre los que prolonguen el intervalo PR, así como su contraindicación en pacientes con antecedentes de bloqueo auriculoventricular, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. Antes de su inicio, se aconseja realizar un electrocardiograma basal y monitorización electrocardiográfica regular durante las primeras semanas. Palabras claveBloqueo auriculoventricular Canales de sodio dependientes del voltaje Dolor neuropático Efectos adversos Fármacos antiepilépticos lacosamida CategoriasDolor Epilepsias y síndromes epilépticos

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

La lacosamida es un fármaco antiepiléptico (FAE)convulsionante aprobado en 2008 por la Food and Drug Administration y la Agencia Europea del Medicamento, eficaz para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria. El mecanismo de acción exacto es desconocido. Su perfil es similar a otros FAE no inductores enzimáticos, como la carbamacepina, la lamotrigina y la fenitoína. Aumenta de forma selectiva la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje, y produce la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables [1]. Su perfil farmacocinético de elevada biodisponibilidad oral y semivida de 13 horas permite su dosificación dos veces al día separadas por un intervalo de 12 horas.

Se define el dolor neuropático como el causado o iniciado por una lesión o disfunción del sistema nervioso. Es espontáneo y persiste aun cuando no haya noxa o inflamación. Los nociceptores encargados de su transmisión tienen un umbral de estimulación elevado, a diferencia de los correspondientes a otro tipo de sensibilidad.

La especificidad de los nociceptores se establece por la expresión en sus membranas de canales iónicos, preparados para responder sólo a estímulos determinados (mecánicos, térmicos o químicos). Cada uno de ellos posee diferentes combinaciones de canales. Entre ellos destacan: canales permeables a diferentes iones, entre ellos el calcio, canales de sodio dependientes del voltaje sensibles o resistentes a la tetrodotoxina –cuya despolarización provoca el potencial de acción–, canales de potasio, de calcio dependientes del voltaje y otros varios [2].

Debido a su alta complejidad, su tratamiento sigue siendo controvertido. Las últimas guías de práctica clínica [3] señalan que los antidepresivos tricíclicos, duales y neuromoduladores, como la gabapentina/pregabalina, constituyen la primera línea en el tratamiento del dolor neuropático. El tramadol, apósitos de lidocaína al 5% y parches de capsaicina al 8% son fármacos de segunda línea, mientras que encontraríamos los opioides como tercera línea. Existen otros FAE que no tienen indicación en el dolor neuropático por las agencias reguladoras (lamotrigina o lacosamida); no obstante, en ocasiones se utilizan de forma concomitante para potenciar o crear un efecto sinérgico con otros tratamientos. Por otro lado, la carbamacepina es el tratamiento de elección en la neuralgia del trigémino clásica y del glosofaríngeo [4].

El objetivo de este trabajo es exponer el caso de un paciente en tratamiento con lacosamida y otros FAE de forma coadyuvante como tratamiento del dolor neuropático, que sufrió un bloqueo auriculoventricular de alto grado y un paro cardíaco, con la intención de contribuir a su vigilancia poscomercialización.

Caso clínico

Varón de 74 años, sin alergias medicamentosas conocidas y antecedentes de neuralgia del trigémino clásica, hipertensión arterial, dislipidemia y hemocromatosis, en tratamiento habitual con carbamacepina 200 mg/12 h y enalapril 5 mg/12 h.

Acude a urgencias por reagudización del dolor en el territorio V1 y V2 del trigémino, de características similares a episodios previos. Se inicia tratamiento con eslicarbacepina como sustituto de la carbamacepina al no tolerar dosis altas de esta última, y se realiza un bloqueo anestésico del nervio supraorbitario, lagrimal y nasociliar. Al mejorar de forma parcial, se decide el ingreso hospitalario y tratamiento endovenoso con lacosamida.

La exploración neurológica fue anodina y la analítica no mostró alteraciones significativas. El electrocardiograma basal, aunque con un intervalo PR límite, no presentaba alteraciones (Fig. 1).

Figura 1. Electrocardiograma basal del paciente. Se observa ritmo sinusal, con bloqueo de la rama derecha. PR límite.

Durante los siguientes días, el paciente mejoró con terapia combinada de lacosamida 100 mg/12 h, carbamacepina 200 mg/24 h (pauta descendente para su retirada posterior) y eslicarbacepina 400 mg/24 h en una dosis única nocturna.

En el sexto día de ingreso, el paciente presentó pérdida de conciencia con recuperación posterior secundaria a bradicardia extrema y, posteriormente, parada cardiorrespiratoria. En el trazado electrocardiográfico se objetivó un bloqueo de alto grado/tercer grado (Figs. 2 y 3).

Figura 2. Trazado electrocardiográfico del paciente previo a la parada cardiorrespiratoria. Bloqueo auriculoventricular de alto grado frente a tercer grado.

Figura 3. Electrocardiograma previo a la parada cardiorrespiratoria. Bloqueo auriculoventricular de alto grado frente a tercer grado. Intervalo PR de 300 ms con ritmo de escape ventricular a 30 latidos/min.

Tras maniobras de reanimación básica y avanzada, y con el diagnóstico de bloqueo auriculoventricular completo, ingresó en la unidad de cuidados intensivos, donde se le implantó un marcapasos externo y, posteriormente, un marcapasos definitivo.

Discusión

De acuerdo con la Guía oficial de práctica clínica en cefaleas [3], la carbamacepina es el único fármaco evaluado en un amplio número de pacientes y en ensayos aleatorizados y controlados con placebo, y es el tratamiento de elección en el manejo terapéutico de la neuralgia del trigémino (nivel de evidencia I, grado de recomendación A). Como alternativa o tratamiento coadyuvante se pueden plantear otras opciones, como baclofeno en dosis de 30-80 mg/día (nivel de evidencia II, grado de recomendación B), gabapentina en una dosis mínima de 900 mg/día (nivel de evidencia IV, grado de recomendación C) y lamotrigina en dosis de mantenimiento de 400 mg/día (nivel de evidencia IV, grado de recomendación C). La fenitoína, el clonacepam, el ácido valproico sódico, la lidocaína, la amitriptilina y la clomipramina pueden también ser eficaces en el tratamiento de la neuralgia del trigémino (nivel de evidencia IV, grado de recomendación C). En este caso, el dolor era tan invalidante que se eligió la lacosamida por su presentación endovenosa, más rápida que el teórico escalado vía oral de las opciones anteriores. Por otro lado, la lacosamida ha demostrado ser eficaz en la neuralgia del trigémino refractaria [5-9].

Como se ha mencionado, el bloqueo de canales de sodio dependientes del voltaje afecta predominantemente al tejido cardíaco no sinusal. Por ello, una alteración en el nodo auriculoventricular o infrahisiano es más congruente con su mecanismo de acción.

Tratando de responder a por qué usamos algunos de estos fármacos incluso fuera de indicación, debemos considerar que la prevalencia de este tipo de dolor (neuralgia postherpética, polineuropatía diabética, neuralgia del trigémino, occipital o lumborradicular) refractario a los tratamientos habituales es del 1,5% de la población, y hasta un 50% de los pacientes no responde al tratamiento prescrito.

Es en estos casos en que se plantea el inicio de tratamientos con FAE cuya indicación no está todavía estipulada por las agencias reguladoras (lamotrigina, topiramato u oxcarbacepina). En algunos estudios [5,6,10] se concluyó que la lacosamida es una opción terapéutica eficaz para el tratamiento de dolor neuropático de distintas etiologías en pacientes que no responden o toleran el tratamiento convencional, en dosis de 200 mg/día y con un rápido control de la sintomatología por vía endovenosa. No obstante, se trata de estudios observacionales con un grado de evidencia cuestionable.

Entre sus efectos adversos más frecuentes destacan el mareo (el más frecuente), los de carácter gastrointestinal, diplopía, visión borrosa, cefalea y temblor, todos ellos dependientes de la dosis, a excepción de la cefalea.

Uno de los aspectos más preocupantes es el efecto de estos fármacos sobre los factores de riesgo cardiovascular [11]. En relación con cambios en el electrocardiograma, se han demostrado pequeños cambios en la frecuencia cardíaca, el intervalo QTc o la duración del QRS entre el grupo placebo y el tratado con lacosamida.

En cuanto al aumento en el intervalo PR (al final del período de mantenimiento y de manera dependiente de la dosis), existe mayor controversia: unos estudios no evidencian una repercusión clínica significativa [12-15] y otros describen un incremento del intervalo PR dependiente de la dosis con bloqueo auriculoventricular de primer y segundo grado, parada cardíaca y muerte súbita [16-18].

Se ha relacionado la administración de lacosamida con pausas sinusales y ritmo de escape supra o ventricular, con bradicardia sinusal en torno a 35 latidos/min, cediendo dichos episodios (con monitorización mediante electrocardiograma) al retirarla. En algunos casos, el paciente era tratado de forma concomitante con carbamacepina y se producía un efecto sinérgico en el bloqueo de canales de sodio en tejidos cardíacos (no sinusales). Este mismo efecto se ha objetivado tras una intoxicación por 800 mg/día de lacosamida [17]. Se han notificado también casos de fibrilación o flutter auricular, así como bloqueo auriculoventricular de segundo grado con dosis relativamente altas de lacosamida (600 mg/día).

Según la ficha técnica [12], la lacosamida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes, y en pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado conocidos. Por tanto, se debe tener especial precaución en pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o alteraciones del ritmo cardíaco, o en su uso concomitante con FAE que aumenten el intervalo PR (carbamacepina, lamotrigina, eslicarbacepina y pregabalina) o antiarrítmicos de clase I.

Por otro lado, se ha notificado un caso con bloqueo auriculoventricular relacionado con crisis epilépticas generalizadas [19]: un paciente de 56 años, con epilepsia refractaria en tratamiento con topiramato, vigabatrina y oxcarbacepina, electrocardiograma basal y Holter 24 horas normales mostró un bloqueo auriculoventricular de 24-23 s durante la fase postictal de dos episodios consecutivos. Posteriormente se le implantó un marcapasos definitivo. En este caso, el paciente estaba desprovisto de medicación antiepiléptica, por lo que se descartó que fuera un evento secundario a fármacos.

Asimismo, durante las crisis existe un aumento de actividad vagal que puede repercutir sobre el nodo sinusal y el nodo auriculoventricular, produciendo bradiarritmias o depresión del segmento ST. También se ha postulado que este tipo de eventos pueden aparecer o incluso justificar la muerte súbita e inesperada en la epilepsia [20].

Posiblemente, serían diagnósticos diferenciales que habría que tener en cuenta en nuestro caso, aunque, a priori, no sería nuestra primera sospecha diagnóstica.

En conclusión, recomendamos precaución con el uso concomitante de FAE, especialmente los que prolonguen el intervalo PR, así como su contraindicación en pacientes con antecedentes de bloqueo auriculoventricular, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. Antes de introducir este tipo de fármacos, se debería realizar un electrocardiograma basal y monitorización electrocardiográfica de forma regular al menos las primeras semanas.

Bibliografía

↵ 1.    Errington AC, Stöhr T, Heers C, Lees G. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol 2008; 73: 157-69.

↵ 2.    Reisin R. Fisiopatología del dolor neuropático. URL: http://www. gador.com.ar/wp-content/uploads/2015/04/pregabalina_reisin.pdf. [26.06.2017].

↵ 3.    Pozo-Rosich P, Jiménez D, Rey A, Sánchez-Ojanguren J, Viguera-Romero J. Neuropatías craneales dolorosas y otros dolores faciales. In Grupo de Estudio de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología, eds. Guía oficial de práctica clínica en cefaleas. Madrid: SEN/Luzán 5; 2015. p. 235-53.

↵ 4.    Alcántara-Montero A, Sánchez-Carnerero CI. Acetato de eslicarbacepina en dolor neuropático, cefaleas y neuralgias craneales: evidencia y experiencia. Neurologia 2017; Feb 16. [Epub ahead of print].

↵ 5.    Gomez-Argüellles JM, Bermejo PE, Lara M, Almajano J, Aragón E, García del Carrizo F, et al. Efectividad de la lacosamida en el tratamiento del dolor neuropático refractario: estudio observacional abierto. Rev Neurol 2014; 59: 289-93.

↵ 6.    García-Escrivá A, López-Hernández N, Gil-Cortés C. Tratamiento del dolor neuropático con lacosamida. Rev Neurol 2012; 54: 167-72.

↵ 7.    Hao JX, Störh T, Selve N, Wiesenfeld-Hallin Z, Xiu XJ. Lacosamide, a new anti-epileptic, alleviates neuropathic pain-like behaviors in rat models of spinal cord or trigeminal nerve injury. Eur J Pharmacol 2006; 553: 135-40.

↵ 8.    Bermejo PE, Alba-Alcántara L. Eficacia de la lacosamida en el tratamiento del dolor neuropático. Rev Neurol 2013; 56: 188-90.

↵ 9.    De la Cruz C, Ruiz M, Pedraza M, Rodríguez C, Guerrero AL, Poza JJ. Lacosamide as a therapeutic option in a refractory cranial neuralgia: results in a series of 20 cases. Presented at Congress of the European Federation of Neurological Societies (EFNS), May 31-Jun 3, 2014. URL: http://efns-ens.multilearning.com/efns-ens/2014/istanbul/52142. [30.11.2015].

↵ 10. Alcántara-Montero A, Sánchez-Carnerero CI. Lacosamida y dolor neuropático, una revisión. Rev Neurol 2016; 62: 223-9.

↵ 11. Parra J. ¿Qué aportan los nuevos fármacos antiepilépticos? Rev Med Clin 2013; 24: 995-1003.

↵ 12. Ficha técnica de lacosamida. URL: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2008/2008082948515/anx_ 48515_es.pdf. [26.06.2017].

↵ 13. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, Abou-Khalil B, Doty P, Rudd GD. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007; 48: 1308-17.

↵ 14. Chung S, Sperling MR, Biton V, Krauss G, Hebert D, Rudd GD, et al; SP754 Study Group. Lacosamide as adjunctive therapy for parcial onset seizures: a randomized controlled trial. Epilepsia 2010; 51: 958-67.

↵ 15. Sake J, Hebert D, Isojärvi J, Doty P, De Backer M, Davies K, et al. A pooled analysis of lacosamide clinical trial data grouped by mechanism of action of concomitant antiepileptic drugs. CNS Drugs 2010; 24: 1055-68.

↵ 16. Chinnasami S, Rathore C, Duncan J. Sinus node dysfunction: an adverse effect of lacosamide. Epilepsia 2013; 54: 93.

↵ 17. Krause LU, Brodowski KO, Kellinghaus C. Atrioventricular block following lacosamide intoxication. Epilepsy Behav 2011; 20: 725-7.

↵ 18. Nizam A, Mylavarapu K, Thomas D, Briskin K, Wu B, Saluja D, et al. Lacosamide-induced second-degree atrioventricular block in patient with partial epilepsy. Epilepsia 2011; 52: 153-5.

↵ 19. Kasarskis EJ, Kuo CS, Berger R, Nelson KR. Carbamazepine induced cardiac dysfunction. Characterization of two distinct clinical syndromes. Arch Intern Med 1992; 152: 186-91.

↵ 20. Tigaran S, Molgaard H, Dam M. Atrio-ventricular block: a possible explanation of sudden unexpected death in epilepsy. Acta Neurol Scand 2002; 106: 229-33.

Lacosamide associated with high-degree block in a patient with trigeminal neuralgia

Introduction. Lacosamide is an antiepileptic drug whose exact mechanism of action remains unknown. It acts by increasing the slow inactivation of the voltage-dependent sodium channels of the cell membranes. It is indicated in the treatment of focal seizures with or without secondary generalisation and is occasionally used as adjunct treatment in neuropathic pain. Although the most frequent side effects are mild (dizziness, diplopia, blurred vision, headache, tremor, etc.), others such as supraventricular tachyarrhythmias, changes in repolarisation, atrioventricular blocks and even cardiac arrest or sudden death have been reported.

Case report. A 74-year-old male, diagnosed with classic trigeminal neuralgia treated with 200 mg/12 h of carbamazepine, who visited due to a worsening of the pain in the trigeminal V1-V2 region. On the sixth day after admission, after adjusting the carbamazepine treatment to a descending regime, 400 mg/24 h of eslicarbazepine and 100 mg/12 h of intravenous lacosamide, he presented a complete atrioventricular block with extreme bradycardia that required the placement of a pacemaker.

Conclusions. Voltage-dependent sodium channel blockade mainly affects non-sinusal cardiac tissue. An alteration in the atrioventricular or infrahisian node is more consistent with its mechanism of action. Other cases of atrioventricular block in this kind of polytherapy have been reported. Precaution is advised in the concomitant use of antiepileptic drugs, above all among those that prolong the PR interval, and they should be contraindicated in patients with a history of atrioventricular block, ischaemic heart disease or heart failure. Before starting, a baseline electrocardiogram and regular electrocardiographic monitoring are advised during the first few weeks.

Key words. Adverse effects. Antiepileptic drugs. Atrioventricular block. Lacosamide. Neuropathic pain. Voltage-dependent sodium channels.