Revisión

Side effects of methylphenidate in children and the young

M. Espadas, I. Insa, M. Chamorro, J.A. Alda-Díez [REV NEUROL 2018;66:157-162] PMID: 29480512 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6605.2017480

OPEN ACCESS

Volumen 66 | Number 05 | Nº of views of the article 152.295 | Nº of PDF downloads 1.602 | Article publication date 01/03/2018

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Introducción Psicoestimulantes y práctica clínica Farmacocinética del metilfenidato en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)Estado actual del uso de psicoestimulantes en población infantil y juvenil Metodología Efectos cardiovasculares Pérdida de apetito y retraso en el crecimiento Sueño Sistema nervioso central Tics Afecto y cognición Síntomas psicóticos Conclusiones

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ABSTRACT

INTRODUCTION The use of psychostimulants has been present in common medical practice since the 20th century and has undergone an exponential growth in terms of the number of prescriptions.

AIM To review the current state of knowledge about the side effects of psychostimulants in the child and teen populations. DEVELOPMENT. A review was performed by searching in different databases and included clinical analyses, observational prospective studies and systematic reviews. A minimum increase in blood pressure and heart rate are observed, but some studies highlight an underestimation of the long-term risk. As regards appetite and growth, almost all the current literature points to a slowing of the rate of growth, which is regained on interrupting treatment. One important factor, as is the parallel evolution of bone age, has not been evaluated in most of the studies carried out to date. No significant worsening of sleep was noted in patients treated with psychostimulants with respect to those who are not being treated. With regard to the central nervous system, there does not seem to be any evidence of an increased risk of the appearance or exacerbation of tics following introduction of the treatment. Affect and emotion are areas that have been barely explored.

CONCLUSIONS It is important to have more evidence on the safety of these drugs. It is therefore essential to have access to studies that cover a period of time consistent with the duration of these treatments. KeywordsAdolescents Children Evidence Methylphenidate Psychostimulants Safety Side effects Treatment

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Introducción

Psicoestimulantes y práctica clínica

El uso de fármacos estimulantes en la práctica médica se remonta a los años treinta, cuando empezaron a indicarse efedrina y anfetamina para el tratamiento sintomático de la narcolepsia [1]. Poco después, en 1937, se llevó a cabo el primer estudio clínico (registrado) que avaló la eficacia de un estimulante, en este caso la bencedrina, para el tratamiento del síndrome hipercinético. Por entonces, Charles Bradley dirigió un ensayo en Providence (Rhode Island) [2] en el que administró este principio activo a un grupo de niños hiperactivos, y observó mejoras significativas; a pesar de ello, la importancia de este hallazgo no fue muy apreciada.

En 1944, Panizzon sintetizó por primera vez el metilfenidato, utilizando bencilcianida y 2-cloropiridina como reactivos principales. La molécula comúnmente conocida como metilfenidato tiene el nombre sistemático de metil-2-fenil-2 (piperidin-2yl) acetato, su fórmula molecular es C₁₄H₁₉NO₂ y tiene una masa molecular de 233,31 g/mol. La molécula contiene un donador de enlace por puentes de hidrógeno, tres aceptores y cuatro enlaces rotatorios, por lo que cumple plenamente con la regla Lipinski. La molécula posee también dos estereocentros que generan cuatro posibles isómeros. Estos isómeros se dividen en dos pares de enantiómeros, eritro (2R,2’R y 2S,2’S) y threo (2R,2’S y 2S,2’R) [3].

La primera formulación comercializada (Centedrin) contenía una mezcla de los cuatro isómeros; la separación, interconversión y preparación de los isómeros aislados solo fue foco de interés tras descubrir que las formas isoméricas threo estaban asociadas con los efectos estimulantes. Desde que la forma (R)-threo fue identificada como la especie activa, todos los esfuerzos se enfocaron en producir exclusivamente este isómero, lo que culminó con la comercialización del dexmetilfenidato.

CIBA Pharmaceuticals registró la patente para la síntesis del metilfenidato en 1940 y más tarde, en 1954, registró su uso para el tratamiento de patologías psiquiátricas.

Farmacocinética del metilfenidato en el tratamiento del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)

El metilfenidato estimula el sistema nervioso central. El modo en que esto sucede no se conoce en su totalidad.

Efectos del metilfenidato sobre el sistema dopaminérgico

El metilfenidato ejerce una inhibición por competencia sobre el transportador de la dopamina y sobre el transportador de la norepinefrina. El bloqueo sobre el transportador de la dopamina inhibe la recaptación de dopamina, con el resultado de un incremento de los niveles de este neurotransmisor en el espacio extracelular. La hipótesis es que esta acumulación incrementa la activación de los autorreceptores presinápticos D2 y D3, y genera una disminución de la liberación de dopamina vesicular, lo que a su vez reduce la señalización dopaminérgica de los receptores D1 y D2 en el espacio postsináptico, y genera una menor hiperactividad motora. También se ha postulado que, tras la administración de metilfenidato, podría disminuir la concentración basal de dopamina y reducirse la relación señal/ruido en las células estriadas, lo que provocaría un incremento de la señal en relación con el impulso generado por la tarea, mejorando la atención y disminuyendo la distractibilidad.

En el estriado, el bloqueo del transportador de la dopamina por metilfenidato es dependiente de la dosis. Este bloqueo varía entre un 41-72% de los transportadores cuando se utilizan dosis de 0,25 mg/kg. Esta disparidad en el nivel de bloqueo de receptores podría explicar la diferente respuesta al tratamiento farmacológico y estaría asociada a las diferencias interindividuales del tono basal dopaminérgico en las células estriadas.

Efectos del metilfenidato sobre la norepinefrina y otros neurotransmisores

Se ha demostrado que la administración oral de metilfenidato bloquea el transportador de la norepinefrina en dosis inferiores a las necesarias para bloquear el transportador de la dopamina, lo que sugiere una potencial relevancia en la inhibición del transportador de la norepinefrina en los efectos terapéuticos del fármaco. Se ha postulado que la dopamina puede ser transportada por el transportador de la norepinefrina; además, la norepinefrina se sintetiza a partir de la dopamina, por lo que este receptor podría ser un punto de intersección entre los sistemas dopaminérgicos y noradrenérgicos.

Estado actual del uso de psicoestimulantes en población infantil y juvenil

El incremento en los últimos años del uso de metilfenidato en muchos países europeos ha planteado un dilema importante sobre el posible sobretratamiento de la población infantil y juvenil con psicoestimulantes. De hecho, en algunos países europeos, como por ejemplo el Reino Unido, se ha experimentado un incremento de las prescripciones hasta de ocho veces en las últimas dos décadas. Esto se debe tanto al incremento de los pacientes diagnosticados como a la cantidad de pacientes que reciben tratamiento farmacológico y continúan tomándolo [4].

Las guías europeas de práctica clínica recomiendan el uso de metilfenidato en los casos de mayor gravedad sintomática e impacto funcional. En los casos donde la sintomatología es moderada o leve, la primera recomendación es el entrenamiento de los padres, y sólo cuando éste genera una respuesta insuficiente y persisten los problemas de funcionamiento, se ha de considerar el tratamiento farmacológico.

En noviembre de 2015 se publicó una revisión Cochrane con el objetivo de valorar los efectos beneficiosos y perjudiciales del tratamiento con metilfenidato en población infantil y juvenil con diagnóstico de TDAH. En dicha publicación se pone de manifiesto que la calidad de la evidencia obtenida hasta el momento sobre los efectos tanto positivos como negativos del tratamiento no permite conocer a ciencia cierta la magnitud de los beneficios y riesgos de éste.

Las conclusiones aportadas por esta revisión generaron gran impacto y han abierto un debate polémico acerca del posible uso o mal uso de los psicoestimulantes en una población especialmente frágil y sensible como son los menores de edad.

El objetivo de este trabajo es realizar una revisión de lo publicado hasta el momento actual acerca de la seguridad y efectos secundarios del tratamiento con metilfenidato en niños y adolescentes.

Metodología

Se ha realizado una revisión de la bibliografía y una búsqueda exhaustiva en Medline, PMC, Cochrane Library, Tripdatabase y otras bases de datos, y se han seleccionado las publicaciones de los últimos 20 años cuyo punto de interés fuesen los efectos secundarios del metilfenidato. Se incluyen artículos de revisión, ensayos clínicos y estudios prospectivos observacionales.

Para exponer de forma más clarificadora la información revisada se decidió un abordaje por áreas de afectación: efectos cardiovasculares, apetito y crecimiento, sueño, sistema nervioso central (tics, afecto y cognición) y otros.

Efectos cardiovasculares

El European ADHD Guidelines Group recomienda que los pacientes con TDAH en los que se indica tratamiento farmacológico con psicoestimulantes deben tener una exploración clínica que valore también los posibles antecedentes sobre patología cardíaca, historia de síncopes e historia familiar de muerte súbita en menores de 40 años. De forma basal, se debe valorar la tensión arterial y la frecuencia cardíaca, y tiene que repetirse esta valoración cada 3-6 meses. Si las primeras medidas detectan una frecuencia superior a 100 latidos por minuto o la presión sistólica o diastólica está por encima del percentil 95, se debe repetir a los 10 minutos. Si la taquicardia es persistente o hay una historia sugestiva de arritmia o existen antecedentes familiares, lo apropiado es solicitar una valoración electrocardiográfica de 24 horas [5].

Los estudios sobre los efectos cardiovasculares del metilfenidato muestran un posible incremento de la presión arterial y la frecuencia cardiaca a corto plazo. En la mayoría de los individuos, estos incrementos son mínimos (1-4 mmHg en la presión sistólica, 1-2 mmHg en la diastólica y 1-2 latidos por minuto en la frecuencia). A pesar de que estos cambios son mínimos en cuanto a magnitud, contribuyen a que exista preocupación sobre una asociación con la aparición de efectos cardiovasculares graves [6].

La evidencia empírica no asocia el uso de psicoestimulantes con cambios electrocardiográficos, incluidos los intervalos PR, QRS y QT [7].

En la revisión de buenas prácticas publicada en 2013 por Cortese se mencionaba, en este sentido, que si bien en la mayoría de los estudios hasta aquel momento toda la evidencia iba a favor de estas conclusiones, existían cuestiones metodológicas en el análisis estadístico de los resultados (volumen de intervalos de confianza utilizados) que podrían hacer que hasta un 50% del riesgo no hubiese sido registrado.

Apuntaban también, como dato reseñable, que los trabajos realizados alcanzaban como máximo una observación de 24 meses, cuando sabemos que estos tratamientos pueden prolongarse mucho más. Un estudio de cohortes prospectivo realizado en Dinamarca aporta resultados de mayor calidad en este sentido, y ha sido capaz de realizar un seguimiento a 9 años, concluyendo que en los pacientes con TDAH existía un mayor riesgo para presentar un evento cardiovascular (razón de riesgo: 2,4; intervalo de confianza al 95%, IC 95%: 1,15-4,75). Los efectos registrados fueron en mayor proporción patología cardiovascular no especificada (40%), alteraciones del ritmo (23%), patología cardiaca no especificada (14%), enfermedad cerebrovascular (9%), hipertensión (8%), patología isquémica cardíaca (2%), fallo cardíaco (2%), patología cardíaca de origen reumático (2%), patología cardiopulmonar (< 1%) y paro cardíaco (1%) [8].

Recientemente, se ha publicado otro estudio [9] que apunta también hacia la infraestimación del riesgo cardiovascular, en este caso un estudio de serie de casos en Corea del Sur, que ha detectado un incremento del riesgo de efectos cardiovasculares (principalmente arritmias) tras la prescripción de psicoestimulantes. El riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de cardiopatías congénitas y, sobre todo, en los primeros 56 días tras el inicio del tratamiento.

En conclusión, si bien la mayor parte de los estudios publicados en la actualidad no asocian el tratamiento con psicoestimulantes a un incremento en la aparición de efectos cardiovasculares graves, podría existir una infraestimación de este riesgo debido a la poca duración de la mayoría de los estudios y a una baja significación estadística.

Pérdida de apetito y retraso en el crecimiento

Los metaanálisis que analizan ensayos clínicos aleatorizados con metilfenidato en niños y adolescentes revelan que la pérdida de apetito es significativamente más frecuente en los casos tratados que en los individuos que reciben placebo. En un 10,5% de los casos [10] se observa una pérdida importante de apetito. Los estudios analizados tenían una duración aproximada de unas tres semanas, con lo que no es posible valorar si esta pérdida de apetito se atenuaba en el tiempo.

Una nutrición y un aporte calórico insuficientes debidos a la disminución del apetito pueden ser causas de la supresión del crecimiento. El análisis sistemático de estudios con psicoestimulantes encuentran evidencia de déficits ponderoestaturales; a pesar de esto, la mayoría de estudios al respecto señalan que, con el abandono del tratamiento, la tasa de crecimiento se aceleró y compensa la pérdida inicial tras la supresión del fármaco [11].

Un estudio prospectivo de cohortes realizado en Sídney [12] con un seguimiento de tres años quería valorar el efecto del tratamiento con estimulantes en el crecimiento y la edad ósea. Se estudió el crecimiento y la edad ósea en niños con TDAH comparándolo con un grupo de controles sanos, y no existieron diferencias basales significativas. La hipótesis de trabajo era que antes del tratamiento farmacológico no existirían diferencias entre pacientes y controles, pero con el inicio de aquél, la edad ósea se retrasaría de forma proporcional con el peso y la altura. Se concluyó que, a pesar de la disminución de la velocidad de crecimiento (5,1 cm/año, IC 95%: 4,7-5,5, frente a 6,3 cm/año, IC 95%: 5,7-6,8, p = 0,002; y 2,7 kg/año, IC 95%: 2,1-3,3, frente a 4,4 kg/año, IC 95%: 3,5-5,3, p = 0,005), los pacientes tratados no experimentaban un retraso en la maduración. Esta falta de concordancia podría tener implicaciones desfavorables para el potencial de crecimiento, aunque otra posibilidad es que la correlación esperable entre crecimiento en altura y edad ósea no se mantenga en niños bajo tratamiento con psicoestimulantes.

Teniendo en cuenta lo anterior, podemos afirmar que en una proporción no desdeñable de pacientes tratados existe una disminución de la velocidad de crecimiento, y hasta el momento actual la mayor parte de la evidencia apunta a una recuperación de ésta tras la interrupción del tratamiento estimulante, aunque sería interesante que se replicasen estudios como el realizado por el equipo australiano, ya que de confirmarse los hallazgos obtenidos, esta recuperación no llegaría a compensar los déficits producidos durante la duración del tratamiento.

Sueño

La prevalencia de trastornos del sueño en niños y adolescentes con TDAH se sitúa en el 25-55% [13].

Existe una asociación entre el TDAH, problemas para conciliar el sueño y parasomnias; sin embargo, el conocimiento actual no aborda la naturaleza ni la direccionalidad de la causalidad [14]. Un estudio de casos y controles concluye que la frecuencia de problemas del sueño en el grupo con TDAH es un 84,8%, mayor que en el grupo control, incluyendo una peor calidad de vida y una peor salud física y psicosocial [15].

Cortese et al [11] publicaron un metaanálisis sobre TDAH y trastornos del sueño en niños en el que, según los indicadores subjetivos, los niños con TDAH presentaban más problemas a la hora de acostarse y más despertares nocturnos que los controles sanos; y según los parámetros objetivos, mayor fragmentación del sueño, mala eficiencia del sueño, trastornos respiratorios durante el sueño y excesiva somnolencia diurna. Partiendo de esta base, si añadimos la variable del tratamiento con psicoestimulantes, la relación TDAH-sueño se vuelve aún más compleja.

En el metaanálisis de Schachter et al [10] se concluyó que el insomnio era más frecuente en los pacientes en tratamiento con psicoestimulantes de liberación inmediata que en el grupo placebo, con una diferencia media intergrupo de prevalencia del 17% (IC 95%: 8,3-25,8%). Los estudios incluidos tenían una duración media de tres semanas, ante lo cual tampoco podía valorarse la posible atenuación del problema con el tiempo.

En un ensayo clínico aleatorizado de metilfenidato OROS controlado con placebo de cuatro semanas de duración, que examinaba las alteraciones del sueño en niños, se halló una prevalencia de alteraciones del sueño del 10% en los pacientes que habían iniciado el fármaco, que se incrementó de forma proporcional en función de la dosis utilizada, particularmente en niños con un bajo peso/índice de masa corporal, a pesar de que una parte importante de los niños que tenían dificultades previas al tratamiento no comunicaba problemas de sueño tras estar con dosis altas (54 mg en niños > 25 kg), y se encontró una mayor presencia de ellas en el grupo placebo y en el que estaba recibiendo dosis bajas de fármaco, pero no en los que recibían dosis medias o altas [16].

Sistema nervioso central

Tics

Los psicoestimulantes incrementan los niveles de dopamina en la hendidura sináptica. Se cree que el aumento de la actividad dopaminérgica en los ganglios de la base está involucrado en la patogenia de los tics.

En la práctica clínica, en numerosas ocasiones existen reticencias a la hora de prescribir psicoestimulantes en pacientes con antecedentes personales o familiares de tics, debido a la posibilidad de desencadenar un empeoramiento o un inicio de éstos.

Un metaanálisis [17] cuyo objetivo era valorar el riesgo de tics en pacientes en tratamiento con psicoestimulantes identificó en PubMed un total de 22 ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo. En el análisis no se encontraron diferencias significativas en cuanto a aparición o empeoramiento de tics, y el riesgo hallado en los dos grupos fue similar (razón de riesgo: 0,99; IC 95%: 0,78-1,27; z = ‒0,05; p = 0,962). Según los resultados obtenidos, la aparición o el empeoramiento de los tics observados en algunos pacientes tratados con psicoestimulantes tendrían un carácter casual más que causal.

En otro estudio [18] se mantiene la hipótesis sobre una probable mayor susceptibilidad de desarrollar tics en pacientes tratados con metilfenidato que eran portadores del polimorfismo 5-HTTLPR en el gen que codifica para el transportador de la serotonina SLC6A4. La presencia de esta variante estaría asociada a una mayor tendencia a presentar tics (respectivamente, p < 0,001 y p = 0,017).

Afecto y cognición

No encontramos demasiadas publicaciones donde se analice el impacto de los psicoestimulantes en el ámbito afectivo y emocional, pero no es desdeñable la proporción de pacientes en los que se relata que, tras el inicio del tratamiento, presentan mayor labilidad emocional, irritabilidad y a veces la sensación subjetiva de experimentar de forma diferente las emociones. Tampoco existen demasiadas herramientas para determinar la presencia de efectos secundarios en este sentido. Siguiendo esta dirección, se publicó un trabajo multicéntrico [19] que, mediante la recogida de datos de historias clínicas y tras su análisis, propuso un cuestionario para analizar la presencia de efectos secundarios en esta área. Dentro del mismo cuestionario también valoraban aspectos como la motivación y la cognición.

En lo que se refiere al riesgo de presentar ideación suicida como efecto secundario al tratamiento, no existe evidencia de un mayor riesgo de suicidio en pacientes tratados con psicoestimulantes que en la población general [5].

Síntomas psicóticos

La aparición de síntomas psicóticos tras el inicio del tratamiento psicoestimulante es un efecto muy poco frecuente, si bien cuando se presenta genera intensa alarma tanto al paciente como a los padres. La evidencia actual es que no existe mayor riesgo que en la población general. Sí podría existir un mayor riesgo en pacientes con riesgo genético para psicosis [20].

Un reciente estudio descriptivo [21] trabaja bajo la hipótesis de que la presencia de historia familiar de enfermedad mental grave (trastornos afectivos mayores y enfermedades del espectro de la psicosis) podría incrementar la vulnerabilidad a experimentar síntomas psicóticos inducidos por psicoestimulantes. En este estudio se evaluó la presencia de síntomas y experiencias psicóticas en pacientes que tenían al menos uno de los dos progenitores con un diagnóstico de trastorno mental grave. Se observaron síntomas psicóticos en el 62,5% de los pacientes que habían recibido tratamiento con psicoestimulantes en comparación con el 27,4% de los que no habían tomado el fármaco.

Conclusiones

Tras realizar una revisión exhaustiva de la bibliografía existente sobre los principales efectos secundarios asociados al uso de psicoestimulantes, persiste una sensación de incertidumbre en algunas áreas.

El aspecto que más influye en esta percepción de falta de evidencia clara es la corta duración de la mayoría de los trabajos. Como ya hemos señalado, el tratamiento con estos fármacos se puede prolongar casi en la totalidad de los casos, y es en esos años precisamente cuando el niño o adolescente experimenta grandes cambios neurobiológicos.

Esta realidad debería ser suficiente para que se efectuaran estudios rigurosos y de amplia duración con el fin de poder realizar prescripciones de forma más segura, pero dado el incremento exponencial objetivado del diagnóstico de TDAH y su tratamiento farmacológico, todavía se hace más necesario que desde la comunidad científica, e incluso desde los servicios de salud pública, se haga un movimiento en esta dirección.

Bibliografía

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Side effects of methylphenidate in children and the young

Introduction. The use of psychostimulants has been present in common medical practice since the 20th century and has undergone an exponential growth in terms of the number of prescriptions.

Aim. To review the current state of knowledge about the side effects of psychostimulants in the child and teen populations.

Development. A review was performed by searching in different databases and included clinical analyses, observational prospective studies and systematic reviews. A minimum increase in blood pressure and heart rate are observed, but some studies highlight an underestimation of the long-term risk. As regards appetite and growth, almost all the current literature points to a slowing of the rate of growth, which is regained on interrupting treatment. One important factor, as is the parallel evolution of bone age, has not been evaluated in most of the studies carried out to date. No significant worsening of sleep was noted in patients treated with psychostimulants with respect to those who are not being treated. With regard to the central nervous system, there does not seem to be any evidence of an increased risk of the appearance or exacerbation of tics following introduction of the treatment. Affect and emotion are areas that have been barely explored.

Conclusions. It is important to have more evidence on the safety of these drugs. It is therefore essential to have access to studies that cover a period of time consistent with the duration of these treatments.

Key words. Adolescents. Children. Evidence. Methylphenidate. Psychostimulants. Safety. Side effects. Treatment.

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