Introducción
Las mitocondriopatías son un grupo de enfermedades heterogéneas en las que mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o nuclear provocan una disfunción en la cadena respiratoria mitocondrial. Suelen afectar a múltiples órganos, y los más implicados son los que tienen mayor necesidad energética, como es el músculo esquelético, los riñones, el cerebro o los nervios auditivos u oculares. Los síntomas musculares son muy variados, y la oftalmoparesia o la ptosis son los más característicos [1-4].
Una de las mutaciones responsables de enfermedad mitocondrial es el cambio m.8344A>G del gen MTTK del ADNmt que codifica para el ARN transportador mitocondrial de lisina [5]. Inicialmente se describió como causa de una entidad clínica diferenciada conocida como síndrome de MERRF (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers), y se objetivó con posterioridad una gran variabilidad fenotípica [6]. Como otras mitocondriopatías, puede afectar al músculo esquelético y causar una debilidad proximal asociada a otros síntomas musculares o extramusculares, y no se han descrito casos de debilidad de cinturas aislada [7-9].
Se describe el caso de un paciente con una mutación 8344A>G ADNmt que presenta una debilidad de cinturas progresiva como única manifestación clínica de la mutación.
Caso clínico
Varón de 57 años sin antecedentes médicos de interés. Entre los antecedentes familiares destacaba una hermana de 59 años con una debilidad progresiva de cinturas, de unos cinco años de evolución, que había fallecido recientemente por una complicación respiratoria. Sus padres no eran consanguíneos.
Consultó en nuestra unidad en 2016 por un cuadro de debilidad proximal de las extremidades de cuatro años de evolución, que le dificultaba para levantarse de sillas bajas, subir escaleras, lavarse la cabeza o coger objetos de estanterías. No presentaba clínica bulbar, sensitiva, disautonómica, respiratoria o cardiológica. La exploración física mostró una debilidad proximal y simétrica tanto en las extremidades superiores como en inferiores, y la escala MRC para fuerza muscular de deltoides, bíceps, psoas y glúteos fue de 4/5 bilateralmente, lo que provocaba una marcha dandinante. No existía ptosis, debilidad orbicular o facial ni oftalmoparesia. No demostró fatiga. Presentaba niveles de creatincinasa elevados de forma constante (432-1.240 U/L), y el resto de la analítica fue normal. El electromiograma mostraba un patrón miopático, con aumento de la actividad espontánea y potenciales polifásicos de baja amplitud, y los estudios de conducción nerviosa y estimulación repetitiva fueron normales. Se determinó la actividad α-glucosidasa en sangre mediante el test de gota seca, que fue normal. Una resonancia magnética muscular de cuerpo entero mostró en las secuencias T1 una infiltración grasa difusa de la musculatura proximal de los miembros superiores e inferiores sin que se detectase edema en las secuencias STIR (Fig. 1). Se realizó una biopsia de tríceps que demostró aumento en la variabilidad del diámetro de las fibras y abundantes fibras con núcleos internos. La tinción de tricrómico demostró numerosas fibras rojo-rasgadas. Existían depósitos subsarcolémicos de mitocondrias en la tinción de NADH, y se evidenciaron frecuentes fibras COX negativas en la tinción de COMBO. La expresión de distrofina, disferlina, sarcoglucanos y calpaína era normal (Fig. 2). Dado que los datos obtenidos eran sugestivos de una miopatía mitocondrial, se realizó secuenciación completa del ADNmt por secuenciación de nueva generación, y se objetivó la mutación m.8344A>G en el gen MTTK, con una heteroplasmia del 81%. Recibió tratamiento con carnitina y coenzima Q, sin experimentar mejoría. Durante el seguimiento posterior del paciente ha persistido una clínica de debilidad de cinturas aislada, sin otra clínica asociada.
Figura 1. Resonancia magnética muscular de cuerpo entero (secuencias T1): infiltración grasa difusa de la musculatura de la cintura escapular y pélvica, y musculatura proximal de los miembros superiores e inferiores, con preservación de la musculatura craneal y distal de los miembros.
Figura 2. Biopsia de tríceps: a) Variabilidad del diámetro de las fibras, con núcleos centrales (hematoxilina/eosina); b) Fibras rojo rasgadas (tricrómico); c) Depósitos subsarcolémicos de mitocondrias (tinción NADH); d) Frecuentes fibras COX negativas (tinción de COMBO).
Discusión
El diagnóstico diferencial de un paciente con debilidad de cinturas de inicio en la edad adulta y origen neuromuscular es amplio. Puede deberse a alteraciones en el sistema nervioso periférico y ser adquirido o hereditario [10]. Los datos clínicos y el electromiograma permiten diferenciar entre patología de la unión neuromuscular (como la miastenia grave o el síndrome de Lambert-Eaton), del nervio (como la polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica) y el músculo. Entre las de origen muscular, se incluyen causas adquiridas, como las miopatías inflamatorias, y hereditarias, como las distrofias musculares. Las mitocondriopatías son una causa menos frecuente. La afectación multiorgánica asociada y la presencia de ptosis y oftalmoparesia suele hacernos pensar en esta causa, que confirmaremos gracias a la biopsia muscular.
La mutación m.8344A>G en el gen MTTK del ADNmt que codifica para el tARN lisina es una de las causas frecuentes de citopatía mitocondrial. Corresponde a un 4% de las mutaciones del ADNmt [5]. Hay pocos estudios de prevalencia, que es de 0-1,5/100.000 habitantes en el norte de Finlandia y de 0,39/100.000 en el norte de Inglaterra [7]. Inicialmente se asoció con el síndrome MERRF, una enfermedad mitocondrial multisistémica, caracterizada por la presencia de mioclonías, epilepsia, ataxia y miopatía mitocondrial con fibras rojo-rasgadas, con un inicio de los síntomas en la infancia o edad adulta temprana [5,7]. Posteriormente, se han descrito diferentes cuadros clínicos producidos por la mutación, como el síndrome de lipomatosis múltiple simétrica, el síndrome de Leigh de inicio en el adulto, la oftalmoplejía externa progresiva y parkinsonismos con respuesta a levodopa [5,9]. Además, los pacientes pueden asociar alteraciones que ponen de manifiesto la implicación multiorgánica de esta mutación, y la prevalencia de éstas es variable según las distintas series. Pueden presentar alteraciones cardíacas (hasta en un 40% de los casos, con miocardiopatía dilatada o síndrome de Wolf-Parkinson-White) [11], insuficiencia respiratoria, alteraciones gastrointestinales, migraña, sordera neurosensorial, atrofia óptica, polineuropatía distal sensitiva, retraso mental, endocrinopatías y acidosis láctica, entre otras [7-9]. También asocian síntomas musculares, y la debilidad proximal de cinturas es la afectación muscular más frecuente (59%), seguida de la intolerancia al ejercicio (44%), creatincinasas elevadas (44%), ptosis (29%) y oftalmoparesia (6%) [8]. Así pues, dentro de la variabilidad fenotípica de la mutación, la debilidad de cinturas suele ir asociada a otra sintomatología que ayuda a orientar el diagnóstico, bien sea muscular (intolerancia al ejercicio con mialgias y calambres, cardiopatía, etc.), o extramuscular (polineuropatía, lipomatosis, endocrinopatías, etc.), y no se han encontrado descritos casos como el nuestro, de debilidad progresiva de cinturas de inicio en la edad adulta y sin otra sintomatología asociada como forma de presentación de esta mutación [7-9,11,12].
En el momento actual, el diagnóstico de los pacientes con miopatías se ha revolucionado con las nuevas técnicas genéticas de secuenciación masiva, como paneles de genes o exomas. Estas técnicas secuencian multitud de genes responsables de enfermedades musculares al unísono y permiten el diagnóstico de un amplio grupo de pacientes. No obstante, estas técnicas no secuencian de forma habitual el ADNmt. El relativo bajo coste de los paneles asociado a la escasa disponibilidad de centros con experiencia en la lectura de biopsias musculares en nuestro país ha llevado a un cambio en el algoritmo diagnóstico en muchos centros [13]. Nuestro caso es un ejemplo de la utilidad de la biopsia muscular en los pacientes con debilidad de cinturas, ya que permite orientar el origen del proceso patológico y realizar las pruebas diagnósticas definitivas.
En conclusión, la mutación m.8344A>G del ADNmt se debe incluir dentro del amplio diagnóstico diferencial de un cuadro de debilidad aislada y progresiva de cinturas de inicio en la edad adulta; la biopsia muscular es de gran ayuda para orientar el diagnóstico. Por otro lado, este caso reafirma la gran heterogeneidad fenotípica de la mutación, que va más allá del síndrome MERRF inicialmente propuesto.
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Isolated girdle weakness: expansion of the phenotypic spectrum of the MERRF 8344A>G mutation of mitochondrial DNA
Introduction. The differential diagnosis of diseases that are accompanied by adult-onset girdle weakness is broad and includes motor neurone, neuromuscular junction or muscular diseases. The 8344A>G mutation of the MTTK gene of mitochondrial DNA usually presents with involvement of multiple organs associated (or not) with girdle weakness. To date no cases of isolated girdle weakness have been reported as the presenting symptom of this mutation.
Case report. A 57-year-old male, with a four-year history of isolated clinical signs of progressive girdle weakness. He is the brother of a 59-year-old woman with the same clinical features. Muscular biopsy played a decisive role in the diagnosis and was characteristic of mitochondrial myopathy. The genetic analysis revealed the 8344A>G mutation of the MTTK gene of mitochondrial DNA.
Conclusions. The 8344A>G mutation of mitochondrial DNA can be associated with clinical signs and symptoms of adult-onset girdle weakness, and must therefore be included as part of its differential diagnosis.
Key words. Genotype. MERRF syndrome. Mitochondrial diseases. Mitochondrial DNA. Mitochondrial myopathy. Phenotype.
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© 2018 Revista de Neurología
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