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El eje intestino-cerebro en el trastorno por déficit de atención/hiperactividad: papel de la microbiota

V. Richarte, K. Rosales, M. Corrales, M. Bellina, C. Fadeuilhe, E. Calvo, P. Ibáñez, C. Sánchez-Mora, M. Ribasés, J.A. Ramos-Quiroga Revista 66(S01) ● Fecha de publicación 01/03/2018 ● Trastorno por déficit de atención/hiperactividad ● Lecturas 33358 ● Descargas 1036 Castellano English

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Introducción Microbiota intestinal y eje intestino-cerebro Microbiota intestinal y TDAH Sujetos y métodos

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[REV NEUROL 2018;66 (Supl. 1):S109-S114] PMID: 29516462 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.66S01.2017525

Introducción. El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) presenta una etiología compleja, atribuida principalmente a múltiples genes de susceptibilidad y factores ambientales. No obstante, los estudios genéticos de asociación han sido inconsistentes, identificando variantes genéticas de efecto moderado que explican una pequeña proporción de la heredabilidad estimada del trastorno (< 10%). Recientes estudios sugieren que la microbiota intestinal y la dieta desempeñan un papel importante en el desarrollo y los síntomas de diferentes trastornos mentales. Sin embargo, en la actualidad no existe una claridad absoluta al respecto. El presente proyecto propone un abordaje alternativo para identificar mecanismos a través de los cuales el ecosistema microbiano intestinal y la dieta podrían contribuir a la presencia del TDAH.

Objetivo. Identificar biomarcadores para el TDAH a través del estudio de la microbiota intestinal.

Sujetos y métodos. Estudio transversal de pacientes adultos con TDAH (n = 100) y de individuos control (n = 100). En ambos grupos se tomarán medidas de evaluación de TDAH y hábitos alimentarios. Se obtendrán muestras fecales para la extracción del ADN bacteriano, que permitirán caracterizar la microbiota intestinal de los participantes, para posteriormente realizar un estudio de asociación metagenómico e intentar correlacionar la composición bacteriana intestinal con subtipos clínicos del trastorno. Resultados y conclusiones. Se espera que la comparación de los perfiles de microbiota intestinal entre sujetos con TDAH y controles ayude a explicar la heterogeneidad clínica del trastorno e identificar nuevos mecanismos implicados en su desarrollo.

Palabras clave Adultos Dieta Microbiota intestinal Sistema nervioso central Trastorno por déficit de atención/hiperactividad Trastornos del neurodesarrollo Clasificado en Neuropediatría - Neuropsiquiatría

Introducción

El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es una alteración del neurodesarrollo, de inicio en la infancia, que se caracteriza por un patrón de inatención persistente y comportamiento hiperactivo-impulsivo. El trastorno se asocia con un deterioro en el funcionamiento social, académico y ocupacional de los sujetos afectados [1]. Globalmente, la prevalencia estimada de TDAH en población infantil es del 7,2% [2]. La etiología de este trastorno es compleja y multifactorial, atribuida principalmente a factores genéticos. La acción combinada de variantes polimórficas funcionales en cierto número de genes determina susceptibilidad al trastorno, que únicamente se expresa bajo un contexto ambiental determinado. También se han descrito distintos factores ambientales de riesgo para el TDAH, como el consumo de tabaco durante el embarazo, bajo peso al nacer, prematuridad y sucesos vitales como la adopción. Aun así, estudios familiares, de gemelos y de niños adoptados demuestran la participación de un fuerte componente genético, con una heredabilidad media del 76% [3].

A pesar de los esfuerzos dirigidos a concretar los factores de riesgo del TDAH, como la identificación de genes concretos que participan en la etiología del trastorno, los resultados continúan siendo poco concluyentes y las variantes genéticas identificadas hasta el momento explican una pequeña proporción (< 10%) de la heredabilidad estimada del trastorno [3-6]. Teniendo en cuenta los resultados previos respecto a la etiología del TDAH, y que su diagnóstico y tratamiento aún siguen siendo un reto para la comunidad científica, es necesario el estudio de nuevos marcadores biológicos (biomarcadores), tales como los perfiles de microbioma, para identificar los posibles factores de riesgo implicados en el TDAH. Por este motivo, los estudios acerca de variaciones epigenómicas a través de las cuales el ambiente interactúa con la expresión génica suponen una estrategia alternativa para identificar los posibles factores de riesgo y biomarcadores asociados. Este mecanismo reflejaría el efecto combinado de la predisposición genética y los factores ambientales de riesgo y, dado que no se acompaña de cambios de secuencia en el ADN, podría explicar los resultados hasta el momento poco concluyentes en la identificación de genes implicados a través de estudios de asociación o ligamiento convencionales. Bajo esta hipótesis de trabajo, variantes de la microbiota intestinal, estudiadas a través del microbioma, que actúan perinatalmente y a lo largo de la vida, participarían en la etiología del trastorno.

Microbiota intestinal y eje intestino-cerebro

La microbiota se refiere al conjunto de microorganismos que viven en un entorno específico. El genoma de todos los organismos que comprenden la flora intestinal contiene 150 veces más genes que el genoma humano [7]. Todos esos genes tienen un impacto beneficioso en la salud del huésped con efectos en la homeostasis del sistema inmune, producción de nutrientes esenciales para el organismo y protección frente a microorganismos patógenos [8].

El tracto gastrointestinal humano alberga una microbiota de más de 10¹⁴ bacterias anaerobias, levaduras, hongos y virus [9]. Este sistema es estéril durante la gestación y se coloniza después del nacimiento. La colonización de bacterias en el tracto gastrointestinal depende de varios factores, incluyendo el tipo de parto y el método de alimentación posnatal [10,11]. Posteriormente, la microbiota intestinal se transfiere de madre a hijo y su composición podría verse afectada a lo largo del tiempo a través de varios factores ambientales, como la dieta, el uso de antibióticos y la exposición ambiental a microorganismos, potenciando así el riesgo de un desequilibrio bacteriano. Esta condición también se conoce como disbiosis intestinal y se caracteriza por el desplazamiento de una flora intestinal saludable a una perjudicial para la salud del huésped, lo cual puede influir negativamente en el funcionamiento del sistema nervioso central a través de diversas vías entrelazadas que, conjuntamente, conforman el ‘eje intestino-cerebro’ (Figura) [12].

Figura. Eje intestino-cerebro. Existen varios mecanismos a través de los cuales la disbiosis intestinal puede afectar la funcionalidad del cerebro; éstos incluyen el aumento de la permeabilidad intestinal, la producción de citosinas proinflamatorias y quimiocinas, y la síntesis de compuestos tóxicos, neuropéptidos y sus respectivos precursores. La modificación de la permeabilidad permite el paso de todas estas moléculas a la circulación sanguínea y la barrera hematoencefálica. En consecuencia, se genera una posible afectación en procesos de neurogénesis, neurotransmisión y neuroinflamación, lo que originaría alteraciones del neurodesarrollo.

Entre los posibles mecanismos involucrados en los efectos de la microbiota intestinal en el cerebro y el TDAH destacan:

Modificación de la permeabilidad intestinal: un aumento de la permeabilidad entre las células del epitelio intestinal permitiría que los productos bacterianos, las citosinas y las quimiocinas pasen a la circulación y crucen la barrera hematoencefálica. Esto podría contribuir a la inflamación sistémica, a una alteración de dicha barrera y, en consecuencia, a la neuroinflamación, provocando a su vez una afectación en el comportamiento.
Síntesis de neuropéptidos implicados en el trastorno (dopamina, noradrenalina, serotonina) y sus precursores (fenilalanina, tirosina, triptófano), que son análogos en estructura a los del sistema nervioso del huésped. Estos precursores son producidos por componentes de la microbiota y pueden absorberse a través del epitelio intestinal, entrar en la circulación y también cruzar la barrera hematoencefálica.
Incremento de la síntesis de compuestos nocivos (amoníaco, fenoles, indoles, sulfuro y aminas).
Activación/desactivación del sistema nervioso autónomo, que se conecta directamente al núcleo del tracto solitario.
Modulación del factor neurotrófico derivado del cerebro y del micro-ARN, que influyen en la expresión génica del hipocampo [12-16].

Por lo tanto, disrupciones en la composición de la microbiota intestinal o el aumento de patógenos intestinales tienen el potencial de alterar el eje intestino-cerebro e incrementar el riesgo de determinados trastornos del neurodesarrollo [17].

Microbiota intestinal y TDAH

Diferentes estudios han encontrado alteraciones en especies microbianas en pacientes con trastornos mentales como el autismo y el TDAH. El estudio reciente de Aarts et al [18] identificó que la abundancia relativa de varios taxones bacterianos difería entre pacientes con TDAH y sujetos sanos y se observaba un incremento en la abundancia de especies Bifidobacterium en la microbiota de individuos con TDAH. Este incremento se relacionó con un aumento significativo de la funcionalidad del gen bacteriano que codifica para el enzima ciclohexadienil deshidratasa, involucrado en la síntesis de fenilalanina, un precursor de la dopamina. A su vez, se encontró una asociación con una menor anticipación de la recompensa neuronal, síntoma característico de pacientes con TDAH [18]. Estos resultados sugieren una relación causal entre la desregulación de la microbiota y la síntesis de neurotransmisores, que puede exacerbar los síntomas propios de la patología.

Actualmente, existe un gran interés en modular o equilibrar la microbiota intestinal para tratar el TDAH [19]. La evidencia científica indica que la dieta y la suplementación dietética mediante la administración de probióticos, prebióticos y otros nutrientes pueden ser un tratamiento alternativo o coadyuvante para mejorar el TDAH [19,20]. Los mecanismos implicados aún se desconocen, pero podrían relacionarse con teorías sobre el eje intestino-cerebro. La flora intestinal es un entorno que responde rápidamente a un cambio de dieta, lo que sugiere posibilidades para intervenciones dietéticas [21].

De acuerdo a un metaanálisis, el 30% de los niños con TDAH responden de manera excelente a una dieta de eliminación de alimentos alérgenos, con una reducción superior al 40% de los síntomas del trastorno [22]. También se ha observado que la administración de suplementos probióticos durante los primeros meses de vida se ha asociado a una reducción del riesgo de desarrollar, a lo largo de la infancia, TDAH o síndrome de Asperger. Este efecto protector se ha relacionado con la modulación de la composición de la microbiota, que incluye una disminución del número de bacterias de la especie Bifidobacterium [23]. Además, se sugiere que estos suplementos podrían influir en el comportamiento y síntomas del trastorno mediante la restauración de la permeabilidad intestinal, dando como resultado una mejora funcional de la barrera intestinal [14]. Ello coincide con estudios que han identificado alteraciones en la permeabilidad intestinal de pacientes con otros trastornos neuropsiquiátricos como el autismo, relacionando este aspecto con la patogénesis del trastorno [24,25].

Hasta el momento, pocos estudios han examinado la composición de la microbiota intestinal de pacientes con TDAH. Por lo tanto, la información que sugiere una relación entre microbiota y TDAH aún es limitada. El objetivo del estudio es describir el protocolo de investigación que analiza la flora intestinal en pacientes con TDAH e individuos control mediante un análisis de asociación metagenómico. Se plantea la hipótesis de que la caracterización de la microbiota de estos sujetos permitirá identificar biomarcadores propios del trastorno y diferenciar subtipos clínicos de TDAH en función de la sintomatología, gravedad clínica y funciones cognitivas. A continuación, se detallará la metodología del estudio propuesto.

Sujetos y métodos

Se realiza un estudio transversal que pretende identificar biomarcadores para el TDAH a través del análisis de la microbiota intestinal, mediante la evaluación del perfil del microbioma en pacientes adultos con TDAH e individuos control, con secuenciación de última generación de alto rendimiento.

Participantes

La muestra de estudio estará formada por 100 individuos caucásicos de nacionalidad española, con edad ≥ 18 años, que acuden a la unidad de TDAH del Servicio de Psiquiatría del Hospital Universitari Vall d’Hebron de Barcelona con diagnóstico de TDAH según los criterios del DSM-5. Se incluirán pacientes naïve a tratamientos farmacológicos para el TDAH (estimulantes o atomoxetina) o, en su defecto, que presenten un descanso de medicación superior a un mes. Se excluirán los pacientes con un cociente intelectual < 70, peso al nacer < 1,5 kg, adoptados, con esquizofrenia u otro trastorno psicótico, que presenten síntomas de TDAH debido a trastornos afectivos, de ansiedad, disociativos o de personalidad, que padezcan otros trastornos neurológicos o sistémicos que podrían explicar los síntomas de TDAH, o que hayan tomado antibióticos durante los tres meses previos al estudio.

El estudio también incluye un grupo control de 100 sujetos caucásicos que no cumplan criterios de TDAH ni de otros trastornos del eje I o del eje II a lo largo de la vida. El único criterio de inclusión para este grupo es ser adulto de 18-65 años. En esta muestra se adoptarán los mismos criterios de exclusión que en la de pacientes con TDAH.

Consideraciones éticas

Los participantes serán adecuadamente informados sobre la finalidad de la investigación, para la cual se les solicita el consentimiento informado, tras la aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitari Vall d’Hebron. El proyecto se ajusta a las directrices existentes en la Unión Europea para la protección de los pacientes.

Procedimiento y medidas de evaluación

El grupo de estudio será sometido al protocolo de evaluación, consistente en la administración de una serie de cuestionarios clínicos (Tabla). A los participantes del grupo control únicamente se les administrará la ADHD Self-Report Scale [26] para descartar sintomatología de TDAH.

Tabla. Medidas de evaluación.
TDAH	Comorbilidad	Funcionalidad	Función cognitiva	Anamnesis línica
Entrevista semiestructurada DIVA 2.0	Entrevista diagnóstica SCID-I	Clinical Global Impression (CGI)	WAIS-III	Entrevista clínica
ADHD Self-Report Scale (ASRS v. 1.1)	Entrevista diagnóstica SCID-II	Sheedan Disability Inventory (SDI)	Continuous Performance Test (CPT)
CAARS autoaplicada y observador	Zuckerman-Kuhlman Personality Questionnaire	Entrevista semiestructurada Functioning Assessment Short Test (FAST)	California Verbal Learning Test
Wender Utah Rating Scale (WURS) infancia		Clinical Global Impression (CGI)	Trazo A y B de la batería de Halstead-Reitan

La evaluación del TDAH y la exclusión de otros trastornos se realizará mediante la entrevista diagnóstica SCID-I y SCID-II, así como la entrevista semiestructurada DIVA 2.0 [27] para evaluar el TDAH según los criterios del DSM-5. La gravedad de los síntomas actuales del TDAH se evaluará mediante la versión larga de la Conners’ ADHD Rating Scale (CAARS), tanto la autoaplicada como la versión del observador. La gravedad de los síntomas del TDAH en la infancia se evaluará mediante la Wender Utah Rating Scale (WURS), validada en población española. El nivel de disfunción se evaluará mediante la Clinical Global Impression (CGI), el Sheehan Disability Inventory (SDI) y la entrevista semiestructurada Functioning Assessment Short Test (FAST). Se estimará el cociente intelectual mediante la escala de inteligencia de Wechsler para adultos (WAIS-III) y también se realizarán, como parte de la evaluación de las funciones cognitivas, pruebas neuropsicológicas que incluyen el Conners’ Continuous Performance Test, el California Verbal Learning Test y el test del trazo A y B de la batería de Halstead-Reitan. Los rasgos de personalidad se evaluarán mediante el Zuckerman-Kuhlman Personality Questionnaire. Se calculará la ingesta dietética de los participantes en los últimos 12 meses mediante un cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos semicuantitativo, que fue adaptado de otros en castellano previamente validado.

Se obtendrán muestras fecales de todos los participantes para la extracción de ADN bacteriano. Se recogerán 5 mL de heces en un envase estéril y se conservarán en refrigeración y en el Laboratorio de Psiquiatría Genética del Hospital Universitari Vall d’Hebron. Las muestras se conservarán congeladas a –20 °C hasta realizar la extracción del ADN bacteriano, que se llevará a cabo siguiendo los protocolos habituales. La preparación de las muestras de ADN y su posterior secuenciación se realizarán mediante la tecnología de secuenciación de alto rendimiento de Illumina. La determinación del perfil de abundancia de genes microbianos se efectuará mediante metagenómica. Se llevará a cabo la agrupación de genes (gene clustering) de una misma especie bacteriana mediante coeficientes de correlación de Spearman. Se testará si los genes incluidos en cada agrupación o cluster pueden considerarse marcadores de las especies de las que proceden usando clusters conocidos como punto de referencia, y se estimará la abundancia de cada especie en cada individuo como la abundancia media de los genes de cada cluster. Se identificarán aquellos genes que difieran significativamente en abundancia entre el grupo de pacientes con TDAH y el grupo control. Esta información se utilizará para comparar especies bacterianas entre individuos con TDAH y controles y se considerarán análisis de curvas ROC (receiver operating characteristic) para determinar la capacidad discriminativa de estas combinaciones de especies bacterianas.

Análisis estadístico

Las diferencias taxonómicas y funcionales se calcularán mediante pruebas de suma de rangos de Wilcoxon y se aplicará el método de Benjamini-Hochberg para corrección por múltiples comparaciones. Se utilizarán las similitudes en el perfil filogenético, análisis de cluster multidimensionales y análisis de componentes principales para clasificar los pacientes con TDAH en función de su composición bacteriana, y se pretende utilizar esta información para identificar subtipos clínicos de TDAH mediante tests paramétricos y no paramétricos. Se llevarán a cabo correlaciones entre la composición bacteriana y síntomas, gravedad clínica, funciones cognitivas y dieta en pacientes con TDAH.

Discusión

La evidencia científica reconoce a la microbiota intestinal como un posible factor ambiental que puede contribuir al desarrollo de trastornos mentales por una interacción con el cerebro. Los mecanismos de señalización implicados aún se desconocen, y por esa razón los investigadores se han centrado en la identificación de especies bacterianas asociadas a las condiciones patológicas.

En la actualidad, las especies bacterianas que forman la flora intestinal no están totalmente definidas. Las aproximaciones metagenómicas podrán ayudar a caracterizar el ecosistema microbiano intestinal de pacientes con TDAH y contribuirán a definir las vías de conexión microbioma-intestino-cerebro. Esto es importante porque en un futuro puede informar a los médicos sobre los biomarcadores implicados en el trastorno, lo que permitirá establecer objetivos más específicos para el tratamiento. Además, el estudio de la dieta y su relación con las especies del microbioma suponen la creación de nuevas teorías acerca del impacto de nutrientes específicos en esta patología y la elaboración de nuevas intervenciones nutricionales. Sin embargo, se deberán realizar más estudios en humanos para investigar el papel de la intervención dietética en la reducción de síntomas y de alteraciones del comportamiento, y comprender si la modulación de la microbiota intestinal media los efectos.

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The gut-brain axis in attention deficit hyperactivity disorder: the role of the microbiota

Introduction. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) has a complex aetiology, mainly attributed to a number of susceptibility genes and environmental factors. Genetic association studies, however, have been inconsistent and have identified genetic variants with a moderate effect that explain a small proportion of the estimated inheritability of the disorder (< 10%). Recent studies suggest that the gut microbiota and diet play an important role in the development and symptoms of different mental disorders. Nevertheless, no clear evidence exists on the issue. This project proposes an alternative approach to identify mechanisms by which the intestinal microbial ecosystem and diet could contribute to the presence of ADHD.

Aim. To identify biomarkers for ADHD by examining the gut microbiota.

Subjects and methods. We conducted a cross-sectional study of adult patients with ADHD (n = 100) and control subjects (n = 100). Measures of ADHD evaluation and eating habits were performed in both groups. Samples of faecal material were obtained from which to extract bacterial DNA, then used to characterise the participants’ gut microbiota. A meta-genomic association study was later performed to attempt to correlate the bacterial composition of the intestine with the clinical subtypes of the disorder.

Results and conclusions. Comparing the gut microbiota profiles of subjects with ADHD and controls is expected to help account for the clinical heterogeneity of the disorder and identify new mechanisms involved in its development.

Key words. Adults. Attention deficit hyperactivity disorder. Central nervous system. Diet. Gut microbiota. Neurodevelopmental disorders.

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