Nota Clínica

Clinical and neuropsychological characteristics in congenital central hypoventilation syndrome

R. Seijas-Gómez, B. Esteso-Orduña, J. Melero-Llorente, M.C. Fournier-Del Castillo [REV NEUROL 2018;66:303-307] PMID: 29696617 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6609.2018032

OPEN ACCESS

Volumen 66 | Number 09 | Nº of views of the article 13.342 | Nº of PDF downloads 212 | Article publication date 01/05/2018

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Introducción Caso 1 Caso 2 Caso 3 Bibliografía

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ABSTRACT

INTRODUCTION Congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) syndrome is a rare disease caused by mutations in the PHOX2B gene. Patients show a reduced response to hypercapnia and hypoxia accompanied by diffuse disturbances of the autonomic nervous system and occasionaly also disturbances in neuroimaging. A specific neuropsychological profile has not been described in children and adolescents with CCHS. CASE REPORTS. We describe three cases (aged between 4 and 19 years) with different profiles of affectation in cognitive and functionality. These profiles are compared with the features described in the literature about neuropsychology in CCHS.

CONCLUSIONS The profile of functional impairment in the CCHS is variable: in case 1, a severe global developmental delay with autistic features and marked functional involvement is described. In case 2, bilateral atrophy of the hippocampus is associated with involvement in social cognition and in executive functions with moderate functional repercussion. Case 3 shows difficulties in some cognitive executive functions (planning and non-verbal fluency), but without functional repercussion. Neuropsychological assessment can help in the clinical management of these patients by determining and guiding the need for rehabilitation treatments. KeywordsClinical paediatric neuropsychology Congenital central hypoventilation syndrome Neuropsychological assessment Ondines curse PHOX2B gene Rare diseases CategoriesTécnicas exploratorias

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Introducción

El síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC) se caracteriza por la hipoventilación alveolar, hipoxemia e hipercapnia, y la falta de respuesta a estas condiciones durante el sueño y la vigilia, en ausencia de lesiones pulmonares, cardíacas, metabólicas, neuromusculares o en el tronco cerebral, además de síntomas difusos de desregulación del sistema nervioso autónomo [1,2]. Los pacientes no responden a estimulantes respiratorios farmacológicos y es imprescindible la ventilación mecánica [3]. Aunque el perfil de afectación y pronóstico es variable [4], los pacientes tienen dificultades en algunas actividades básicas de la vida diaria, rendimiento académico e interacción social [5], y frecuentemente trastornos de ansiedad y afectivos [6]. El SHCC está causado por una mutación en el gen PHOX2B (paired-like homebox 2B) implicado en el desarrollo embrionario de las células de la cresta neural [1,7]. Dependiendo de la mutación producida (PARM o non-PARM, en sus siglas en inglés), habrá un fenotipo peculiar, con gravedad y sintomatología características [2,8].

La afectación estructural y funcional en el SHCC es mayor cuando la necesidad de soporte ventilatorio es nocturna y diurna [9]. Se ha descrito un adelgazamiento cortical generalizado [10] y, concretamente, reducción de la sustancia gris que afecta a varias áreas cerebrales (corteza prefrontal dorsolateral, occipital, parietal, insular, cerebelar bilateral, en el núcleo caudado y el putamen) [11], así como afectación en la sustancia blanca y conectividad en áreas anteriores y posteriores (reducción de fibras en el cuerpo calloso y proyecciones a las áreas prefrontal, parietal y occipital, el hipocampo y el fórnix, y la corona radiada; y también afectación axonal en áreas del cerebelo y tronco encefálico) [12-14]. Estas alteraciones podrían estar detrás de la afectación motora (problemas de coordinación bimanual, sonrisa unilateral, pérdida de tono muscular diafragmático y ausencia de percepción de disnea), cognitiva y afectiva (déficits visuomotores, afectación en la lectura, atención, motivación, funciones ejecutivas-regulación conductual, conducta social y planificación), y autonómica descrita en pacientes con SHCC [11-13,15].

Las puntuaciones en las medidas cognitivas generales y escalas de desarrollo son de rango amplio (desde extremadamente bajas hasta superiores). Debido a las reducidas muestras, no se puede concluir una relación directa entre el tipo y gravedad de las variantes genotípicas del SHCC y el nivel intelectual general [16,17]. En funciones cognitivas concretas se han descrito alteraciones atencionales, ejecutivas, visuoespaciales, mnésicas (recuerdo demorado) y en el lenguaje expresivo [16,18,19].

Casos clínicos

Se describen tres casos clínicos de diferentes edades y nivel de afectación funcional. En dos de estos casos se aplica un mismo protocolo de evaluación neuropsicológica empleado en el estudio de otras patologías neurológicas [20], que se describe en la tabla; en el primer caso descrito, y debido a la gravedad de las alteraciones cognitivas que presenta, se empleó la escala de desarrollo Merrill-Palmer revisada [21]. Los perfiles neuropsicológicos de los tres pacientes se recogen en las correspondientes figuras 1, 2 y 3. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z. Se establece en Z ≤ –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico. En los tres casos se empleó el Child Behavior Checklist (CBCL) [22] como medida psicopatológica general, y el test de evaluación conductual de la función ejecutiva (BRIEF) [23] como medida de funciones ejecutivas conductuales; el criterio para establecer la presencia de alteraciones es una puntuación Z ≥ 2.

Tabla. Protocolo de evaluación neuropsicológica.
	Función	Test
Habilidades cognitivas generales	Cociente intelectual total	Escala de inteligencia de Wechsler, 4.ª ed. (WISC-IV)
	Comprensión verbal
	Razonamiento perceptivo
	Memoria de trabajo
	Velocidad de procesamiento
Motor	Rapidez-precisión/mano dominante	Wide Range Assessment of Visual-Motor Abilities (WRAVMA)
	Rapidez-precisión/mano no dominante
	Coordinación visuomotora
Percepción	Atención visual	Figuras incompletas de la WISC-IV
	Cierre gestáltico	Cierre gestáltico del Woodcock-Johnson Psycho-Educational Battery–Revised (WJ-R); Spanish Adaptation
	Procesamiento auditivo	Palabras incompletas del Woodcock-Johnson III – Tests of Cognitive Abilities (WJ III COG)
Habilidades no verbales	Orientación de líneas	Test de flechas de la NEPSY, 2.ª ed.
Habilidades no verbales	Praxias visuoconstructivas	Test de la figura compleja de Rey
Razonamiento abstracto	Razonamiento abstracto no verbal	Matrices de la WISC-IV
Razonamiento abstracto	Razonamiento abstracto verbal	Semejanzas de la WISC-IV
Lenguaje	Vocabulario receptivo	Test de vocabulario en imágenes Peabody (PPVT-III)
	Comprensión verbal	Comprensión de instrucciones de la NEPSY, 2.ª ed.
	Denominación	Vocabulario del Woodcock-Johnson III – Tests of Achievement (WJ III ACH)
	Fluidez verbal/fonética	Generación de palabras de la NEPSY, 2.ª ed.
	Fluidez verbal/semántica	Velocidad de palabras de la NEPSY, 2.ª ed.
Memoria	Memoria de historias	Recuerdo de historias del WJ III COG
	Aprendizaje serial verbal	Test de aprendizaje auditivo verbal (CAVLT-2)
	Recuerdo verbal demorado	Test de aprendizaje auditivo verbal (CAVLT-2)
	Aprendizaje serial visual	Test de memoria y aprendizaje (TOMAL)
	Recuerdo visual demorado	Test de memoria y aprendizaje (TOMAL)
Atención	Atención focalizada	Búsqueda de símbolos de la WISC-IV
	Atención dividida	Test de Stroop
	Atención selectiva	Codificación de la WISC-IV
	Atención sostenida	Continuous Performance Test–Second Edition (CPT-II)
Funciones ejecutivas	Secuenciación motora	Imitación de movimientos del TOMAL
	Control inhibitorio	Inhibición de NEPSY, 2.ª ed.
	Fluidez no verbal	Diseño de modelos de la NEPSY, 2.ª ed.
	Planificación	Test 1: Children’s Color Trail Test (CCTT)
	Flexibilidad	Test 2: Children’s Color Trail Test (CCTT)
	Memoria operativa	Letras y números de la WISC-IV
Cognición social	Reconocimiento facial de emociones	Reconocimiento de emociones de la NEPSY, 2.ª ed.
	Memoria facial	TOMAL
	Teoría de la mente	Teoría de la mente de la NEPSY, 2.ª ed.
Habilidades académicas	Lectura/decodificación	Fluidez lectora del WJ III ACH
	Lectura/comprensión	Comprensión de historias del WJ III ACH
	Escritura/dictado	WJ III ACH
	Aritmética/problemas	Aritmética de la WISC-IV
WISC-IV, CBCL, NEPSY-II, figura compleja de Rey, PPVT-III, TOMAL y test de Stroop: versiones españolas con muestras normativas españolas. BRIEF, WJ-R, WJ III COG, WJ III ACH, WRAVMA, CPT-II y CCTT: adaptaciones españolas con muestra normativa extranjera.

Figura 1. Resultados de la escala Merril-Palmer. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).

Figura 2. Resultados del protocolo de evaluación neuropsicológica aplicada en dos momentos temporales. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).

Figura 3. Resultados del protocolo de evaluación neuropsicológica aplicada en dos momentos temporales. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).

Caso 1

Niño diagnosticado de SHCC variante 20/33 de mutación genética heterocigótica con enfermedad de Hirschsprung asociada (enfermedad de Haddad), precisaba ventilación solamente nocturna a través de traqueotomía desde la etapa perinatal. A los 4 años y 9 meses se le realizó una evaluación neuropsicológica de control. El electroencefalograma hecho a esta edad mostró un trazado lentificado sin evidencia de anomalías epileptiformes, y la resonancia magnética (RM) craneal, una hipoplasia del seno trasverso izquierdo como variante de la normalidad, en ausencia de otras alteraciones estructurales. Los resultados de la evaluación neuropsicológica mostraron alteraciones globales con puntuaciones muy inferiores al rango normativo en todos los índices de las escalas Merrill-Palmer revisadas: cognitivo global, motor, lingüístico, socioemocional y adaptativo. Las escalas CBCL y BRIEF (funcionamiento ejecutivo) reflejaron dificultades en la regulación de conductas (inhibición de impulsos y control emocional, y dificultades en la flexibilidad del foco atencional) y problemas internalizantes (sintomatología ansioso-depresiva). El perfil obtenido en la evaluación neuropsicológica y psicopatológica se encuadró en un retraso global del desarrollo con rasgos de trastorno del espectro autista asociados.

Caso 2

Paciente evaluada a los 10 años en la unidad de neuropsicología por presentar problemas conductuales. Fue diagnosticada de SHCC en el nacimiento (variante PARM 20/27). La paciente precisaba únicamente ventilación nocturna mediante traqueotomía. No tenía otros antecedentes personales o familiares médicos de interés. La menor estaba escolarizada en un centro ordinario, sin ningún tipo de dictamen educativo o adaptación curricular. Los padres informaron de conductas oposicionistas y desafiantes hacia ellos, impulsividad ante su grupo de pares y conductas desinhibidas e inapropiadas en contextos sociales. La RM realizada a esta edad mostró atrofia del hipocampo bilateral, y gliosis y adelgazamiento de las circunvoluciones del hipocampo. La evaluación neuropsicológica mostró un cociente intelectual global dentro de la normalidad (96), con déficits en tareas que requieren cognición social, como el reconocimiento facial de emociones o la teoría de la mente, atención selectiva y funciones ejecutivas (planificación y flexibilidad), denominación, velocidad con la mano dominante y habilidades académicas (lectura y comprensión). Los resultados en la escala de funcionamiento ejecutivo reflejaron problemas en metacognición y supervisión de la conducta, además de dificultades en la regulación del comportamiento (dificultad para inhibir ciertas conductas, alteración en el juicio social y en el reconocimiento de emociones).

Caso 3

Paciente evaluado a los 19 años y diagnosticado de SHCC en el período neonatal, con confirmación de mutación 20/26 del gen PHOX2B. Precisaba ventilación solamente nocturna (portador de traqueotomía) y tenía implantado un marcapasos cardíaco por síncopes previos. Cursaba estudios superiores de un ciclo profesional, con buena adaptación funcional y autonomía para las actividades de la vida diaria. No tenía antecedentes médicos familiares de interés. Los resultados de la evaluación neuropsicológica reflejaron ausencia de deterioro cognitivo y psicopatológico, y obtuvo un cociente intelectual en el rango medio (108). Sólo se registraron dificultades en algunas funciones ejecutivas cognitivas (planificación y fluidez no verbal) sin repercusión funcional. La escala BRIEF y el CBCL Youth Self Report no indicaron alteraciones en el funcionamiento ejecutivo implicado en la regulación del comportamiento, y tampoco alteraciones psicopatológicas clínicamente significativas.

Discusión

Los tres casos descritos reflejan la variabilidad en el nivel de afectación cognitiva y funcional previamente descrita en pacientes con SHCC [19]. En dos de los tres casos descritos encontramos un nivel cognitivo general ajustado a la normalidad, mientras que el paciente de menor edad presentó un retraso global del desarrollo (afectación cognitiva general encontrada por otros autores [17]) y comorbilidad con enfermedad de Hirschsprung, además de rasgos del trastorno del espectro autista y notable afectación funcional. Aunque las puntuaciones en diferentes medidas ejecutivas son bajas en los casos 2 y 3 –tal y como habían descrito otros autores [19,24]–, en el primer caso tienen una repercusión funcional, pero no en el tercero. La RM de la paciente de 10 años mostró daños bilaterales en el hipocampo, previamente informados en otros trabajos [11-13], y que podrían asociarse con problemas en cognición social [24].

Los efectos sobre el desarrollo neurocognitivo del SHCC pueden detectarse precozmente, y por ello las evaluaciones neurocognitivas periódicas deberían incluirse en el cuidado y seguimiento clínico estándar, como recomienda la American Thoraric Society [2], con el objetivo de determinar las posibles necesidades educativas y rehabilitadoras [2,17].

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Clinical and neuropsychological characteristics in congenital central hypoventilation syndrome

Introduction. Congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) syndrome is a rare disease caused by mutations in the PHOX2B gene. Patients show a reduced response to hypercapnia and hypoxia accompanied by diffuse disturbances of the autonomic nervous system and occasionaly also disturbances in neuroimaging. A specific neuropsychological profile has not been described in children and adolescents with CCHS.

Case reports. We describe three cases (aged between 4 and 19 years) with different profiles of affectation in cognitive and functionality. These profiles are compared with the features described in the literature about neuropsychology in CCHS.

Conclusions. The profile of functional impairment in the CCHS is variable: in case 1, a severe global developmental delay with autistic features and marked functional involvement is described. In case 2, bilateral atrophy of the hippocampus is associated with involvement in social cognition and in executive functions with moderate functional repercussion. Case 3 shows difficulties in some cognitive executive functions (planning and non-verbal fluency), but without functional repercussion. Neuropsychological assessment can help in the clinical management of these patients by determining and guiding the need for rehabilitation treatments.

Key words. Clinical paediatric neuropsychology. Congenital central hypoventilation syndrome. Neuropsychological assessment. Ondine’s curse. PHOX2B gene. Rare diseases.

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