Original

Análisis coste-utilidad de dos formulaciones de toxina botulínica de tipo A en el tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical en España

A. Sanz-Granda, M.J. Martí, M.J. Catalán [REV NEUROL 2018;67:465-472] PMID: 30536360 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6712.2018062

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Volumen 67 | Número 12 | Nº de lecturas del artículo 10.616 | Nº de descargas del PDF 164 | Fecha de publicación del artículo 16/12/2018

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Introducción Pacientes y métodos Pacientes Modelo analítico Datos de eficacia Utilización de recursos Estimación de la eficiencia Análisis estadístico Análisis de sensibilidad Resultados Discusión

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RESUMEN

Introducción Las formulaciones de toxina botulínica de tipo A, incobotulinumtoxinA (Inco-TBA) y onabotulinumtoxinA (Ona-TBA), han demostrado eficacia y seguridad similar en los estudios de distonías focales en los que se han comparado.

Objetivo Realizar un análisis coste-utilidad de Inco-TBA, administrada en intervalos flexibles, frente a Ona-TBA, administrada en intervalos fijos, en el tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical.

Pacientes y métodos Un modelo de Markov probabilístico estimó, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud español y en un horizonte de cinco años, el coste (euros, 2017) y el resultado (años de vida ajustados a calidad, AVAC) del tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical mediante intervalos flexibles con Inco-TBA (6-20 semanas) y fijos con Ona-TBA (12 semanas). Se asume que los síntomas reaparecerán después de un tiempo en ambos. El resultado se expresó como ratio coste-utilidad incremental (RCUI).

Resultados El coste de la Inco-TBA y la Ona-TBA fue, respectivamente, de 3.742 y 3.366 euros en el blefaroespasmo y de 6.673 y 6.419 euros en la distonía cervical. Los pacientes tratados con Inco-TBA permanecieron asintomáticos 22,12 y 21,34 semanas más que los tratados con Ona-TBA, lo que resultó 3,040 y 3,012 AVAC, respectivamente, en el blefaroespasmo, y 3,471 y 3,401 AVAC, respectivamente, en la distonía cervical. En todos los casos, las diferencias presentaron significación estadística. La RCUI fue de 13.576 y 4.158 euros/AVAC, respectivamente.

Conclusiones El tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical con Inco-TBA, administrada siguiendo un esquema posológico de intervalos flexibles, constituye una alternativa terapéutica eficiente en España. Palabras claveBlefaroespasmo Coste-utilidad Distonía cervical IncobotulinumtoxinA OnabotulinumtoxinA Posología CategoriasTrastornos del movimiento

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

La distonía es un trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares intermitentes o persistentes que dan lugar a movimientos repetitivos de torsión o posturas anormales [1]. Las distonías focales son las que se concretan en un área muscular específica; dos variantes frecuentes son el blefaroespasmo –la distonía craneal más habitual– y la distonía cervical. El blefaroespasmo se caracteriza por un tono excesivo en los músculos perioculares que produce de forma involuntaria un parpadeo y cierre del ojo; en los casos más graves, el paciente puede no llegar a abrir los ojos de forma esporádica o permanente, lo cual altera de modo significativo su calidad de vida. La distonía cervical se caracteriza por contracciones tónicas involuntarias o espasmos intermitentes de los músculos del cuello, que provocan movimientos espasmódicos repetitivos de torsión y desviación de la cabeza y el cuello, y afectan también a la calidad de vida. La prevalencia se ha estimado en 3,6 (intervalo de confianza al 95%, IC 95%: 3,1-4,1) y 5,7 (IC 95%: 5,1-6,3) por 100.000 habitantes para el blefaroespasmo y la distonía cervical respectivamente [2].

El tratamiento de elección para ambas distonías consiste en la administración repetida de toxina botulínica de tipo A (TBA) en los músculos afectados [3]. La TBA es una neurotoxina de 150 kDa, producida por Clostridium botulinum, que bloquea la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, mejorando la sintomatología de la distonía. En España se comercializan tres TBA que están indicadas en el tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical: incobotulinumtoxinA (Inco-TBA; Xeomin ^®), onabotulinumtoxinA (Ona-TBA; Botox ^®) y abobotulinumtoxinA (Abo-TBA; Dysport ^®). Desde el punto de vista de la calidad, la Inco-TBA está muy purificada y difiere del principio activo de la Ona-TBA y la Abo-TBA en que carece de proteínas formadoras de complejos (hemaglutininas) [4]. Los datos clínicos sugieren que la Inco-TBA y la Ona-TBA presentan un perfil de eficacia y seguridad similar en pacientes con blefaroespasmo o distonía cervical cuando se utiliza con una ratio de conversión de dosis de 1 a 1 [4,5]. La no necesidad de mantenimiento en frío de la Inco-TBA, a diferencia de la Ona-TBA y la Abo-TBA, que sí lo precisan, representa una importante ventaja logística adicional [4].

La eficacia y la seguridad de la Inco-TBA se han evaluado en dos ensayos clínicos en el tratamiento de la distonía cervical [6] y del blefaroespasmo [7]; en ambos estudios, el fármaco se administró siguiendo un esquema de intervalos flexibles, en función de la necesidad clínica real de cada paciente individual. Posteriormente, Evidente et al [8] analizaron la frecuencia de la administración de la Inco-TBA en dichos estudios estimando la variabilidad interindividual de la posología. La flexibilidad en la administración de las dosis podría conducir a una mejora de la calidad de vida del paciente, al administrar la nueva dosis del fármaco cuando los síntomas emergen de nuevo; por ello, la ficha técnica de la Inco-TBA [4] comenta los resultados de estos estudios. Asimismo, la administración de las dosis con intervalos flexibles podría asociarse a una mayor frecuencia de administración y, por tanto, a un mayor número de dosis de Inco-TBA respecto de Ona-TBA. Por todo ello, resulta necesario evaluar la eficiencia del tratamiento con Inco-TBA respecto de Ona-TBA con el fin de estimar si el incremento del beneficio obtenido justifica el posible incremento del coste.

El objetivo de este estudio es realizar un análisis coste-utilidad de la Inco-TBA, administrada en intervalos flexibles (rango: 6-20 semanas), respecto de la Ona-TBA, administrada en intervalos fijos (cada 12 semanas), en el tratamiento del blefaroespasmo y de la distonía cervical en España.

Pacientes y métodos

Pacientes

Se analizaron dos cohortes teóricas de pacientes con diagnóstico de blefaroespasmo y distonía cervical, respectivamente, tratados en el ámbito de la atención médica especializada del Sistema Nacional de Salud de España. Se asumió que las características de los pacientes eran equivalentes a las de los estudios de extensión que evaluaron la eficacia y la seguridad de la Inco-TBA en el tratamiento de la distonía cervical [6] y el blefaroespasmo [7]. En ambos, los pacientes fueron elegibles si previamente habían participado en los estudios citados y precisaban con posterioridad nuevas dosis al presentar un valor ≥ 20 puntos en la Toronto Western Spasmodic Torticolis Rating Scale [9] en la distonía cervical o ≥ 2 en la Jankovic Rating Scale [10] en el blefaroespasmo.

Modelo analítico

En los ensayos clínicos realizados [6,7] se llevó a cabo un seguimiento hasta de 68 semanas. Para analizar la evolución posterior, asumiendo un mantenimiento de la frecuencia iniciada en cada paciente, se diseñó un modelo de Markov (Fig. 1) para estimar los costes (en euros, 2017) y los resultados (en años de vida ajustados a calidad, AVAC), desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, calculando finalmente la eficiencia comparada (en euros/AVAC) de los tratamientos en cada cohorte de pacientes con blefaroespasmo o distonía cervical. Brevemente, un modelo de Markov consiste en un desarrollo matemático que simula la evolución de los pacientes que presentan eventos repetitivos y prolongados en el tiempo, y permite estimar la variación de la calidad de vida de los pacientes, así como el consumo de los recursos. La estimación de la utilización de recursos y de la calidad de vida se realiza en períodos discretos, denominados ciclos de Markov, y durante un tiempo de seguimiento suficiente, denominado horizonte temporal, para obtener todos los que sean relevantes. En el presente estudio se utilizaron ciclos de duración semanal y durante un horizonte temporal de cinco años, aplicando una tasa de descuento anual del 3% a partir del segundo año, tanto a costes como a resultados, siguiendo las recomendaciones existentes en España para el desarrollo de análisis farmacoeconómicos [11].

Figura 1. Estructura simplificada del modelo analítico.

El estudio analizó el tratamiento con las TBA que han mostrado un perfil de eficacia y seguridad similar en pacientes con blefaroespasmo o distonía cervical cuando se utilizan con una ratio de conversión de dosis de 1 a 1. Basándose en lo expuesto, el modelo evaluó dos opciones terapéuticas: pacientes tratados con Inco-TBA, administrada en intervalos flexibles entre 6 y 20 semanas, de acuerdo con las necesidades clínicas de los pacientes, y pacientes tratados con Ona-TBA, administrada en intervalos fijos cada 12 semanas. Los pacientes transitaban en el modelo por tres estados de salud:

Tratamiento: en el momento de la administración de una u otra TBA.
Control de los síntomas: se asumió que la administración de la TBA conducía a la desaparición de la sintomatología como consecuencia de la acción del fármaco.
Reaparición de los síntomas: ocurría tras cesar la acción farmacológica.

Una vez que emergía de nuevo la sintomatología, en la semana siguiente se administraba un nuevo tratamiento con una u otra TBA en función de los intervalos descritos, cerrando así el ciclo. Estos eventos se sucedían repetidamente a lo largo del horizonte temporal del estudio.

Datos de eficacia

Los datos de la variabilidad de los pacientes respecto de los intervalos de administración de Inco-TBA se obtuvieron de un análisis exploratorio [8] de los resultados de los ensayos clínicos de Inco-TBA en la distonía cervical [6] y el blefaroespasmo [7], que analizó la seguridad del fármaco administrado en intervalos flexibles de entre 6 y 20 semanas. La variable del beneficio fue la modificación de la calidad de vida de los pacientes asociada a cada tratamiento y expresada en AVAC. Ello se justifica sobre la base de que los estudios de no inferioridad, que compararon la Inco-TBA con la Ona-TBA en pacientes con blefaroespasmo o distonía cervical [12-14], habían mostrado un perfil de eficacia y seguridad similar cuando se utilizaron con una ratio de conversión de dosis de 1 a 1 [4]. Brevemente, el AVAC es una medida binaria de resultado que asocia la supervivencia (años de vida) con la calidad de vida, la cual se expresa mediante la utilidad o preferencia del paciente por un determinado estado de salud. En términos generales, la utilidad presenta un valor entre 1, correspondiente al mejor estado de salud posible, y 0, que se hace equivalente a la muerte.

El modelo asumió que la administración de las dos TBA conducía al control de la sintomatología, permaneciendo dicho efecto durante un período al cabo del cual reaparecían los síntomas. Tras esta recurrencia de los síntomas, a los pacientes tratados con Inco-TBA se les administraría una nueva dosis, mientras que a los del grupo de Ona-TBA, la nueva dosis se administraría en intervalos fijos de 12 semanas. Para estimar la calidad de vida asociada a cada estado de salud, el valor de las utilidades se obtuvo de un estudio prospectivo y abierto en pacientes que presentaban blefaroespasmo y distonía cervical [15], mediante la aplicación del EuroQol-5D-3L [16] (Tabla I). EuroQol-5D-3L es un cuestionario en donde el individuo valora su estado de salud a través de cinco dimensiones de salud (movilidad, cuidado personal, actividades cotidianas, dolor/malestar y ansiedad/depresión), graduando cada dimensión en tres niveles de gravedad (leve, moderada o muy elevada, con un valor de 1, 2 o 3, respectivamente), lo que permite determinar el valor de la utilidad de cada estado de salud; asimismo, hay una escala visual analógica, mediante una regla dividida en 100 divisiones, en donde el paciente valora entre 0 y 100 su percepción sobre su estado de salud en ese día.

Tabla I. Variables principales utilizadas en el análisis del caso base.
		Blefaroespasmo (envase de 50 U)	Distonía cervical (envase de 50/100 U)	Ref.
Utilidad	Control de síntomas	0,66 ± 0,28	0,76 ± 0,21	[15]
Utilidad	No control	0,59 ± 0,26	0,60 ± 0,24	[15]
Dosis media de Inco-TBA		40,69 U	140,40 U	[6,7]
Dosis media de Ona-TBA		41,65 U	138,90 U	[6,7]
Coste de la dosis de Inco-TBA (50 U) ^a,b		82,74 €	231,68 €	[17]
Coste de la dosis de Ona-TBA (150 U) ^a,b		74,47 €	223,40 €	[17]
Coste de administración		89,76 €	89,76 €	[18-24]
Inco-TBA: incobotulinumtoxinA; Ona-TBA: onabotulinumtoxinA; U: unidades.^aSe utiliza el coste financiado para el Servicio Nacional de Salud, restando al precio de venta del laboratorio de cada fármaco el copago medio del paciente (10%) e incrementando el IVA (4%). ^bEn el blefaroespasmo, al administrarse una dosis menor de 50 U, se utiliza sólo un vial de 50 U con ambos fármacos; en la distonía cervical, al administrarse una dosis menor de 150 U, se utiliza un vial de 50 U más un vial de 100 U con ambos fármacos.

Utilización de recursos

La variable económica principal fue el coste total del tratamiento por paciente, expresado en euros de 2017, para lo cual se actualizaron los valores anteriores a dicho año mediante el IPC general fijado por el Instituto Nacional de Estadística. Dada la perspectiva del estudio del Sistema Nacional de Salud, se incluyeron únicamente costes de tipo sanitario directo, como adquisición y administración de los fármacos, Inco-TBA y Ona-TBA. Se asumió que no se presentaban diferencias respecto de la utilización de cualquier otro recurso sanitario. El coste de adquisición se obtuvo de BotPLUS Web, base de datos de los medicamentos de la Organización Farmacéutica Colegial [17], utilizando envases clínicos en su caso. Las dosis totales administradas de Inco-TBA se estimaron a partir de los diferentes intervalos posológicos observados en un ensayo clínico [8] (rango de 6-20 semanas) (Tabla II), en función de los tiempos observados sin síntomas, y ponderados por la probabilidad de incidencia de cada intervalo; las dosis totales de Ona-TBA se calcularon sobre la base de un intervalo posológico constante de 12 semanas. Se asumió que la administración del fármaco se realizaba en la consulta médica, por lo que se estimó su coste medio a partir de los precios públicos de los servicios sanitarios en varias comunidades autónomas [18-24].

Tabla II. Intervalo de dosificación de la incobotulinumtoxinA en el tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical [8].
	Blefaroespasmo (IC 95%)	Distonía cervical (IC 95%)
6 a ≤ 10 semanas	23,7% (15,8-33,3)	22,5% (16,3-28,7)
> 10 a ≤ 12 semanas	32,3% (23,0-41,6)	24,6% (18,7-30,6)
> 12 a ≤ 14 semanas	24,7% (16,8-34,6)	19,4% (14,2-25,6)
>1 4 a ≤ 20 semanas	19,4% (12,2-23,3)	33,5% (26,6-40,4)
IC 95%: intervalo de confianza al 95%.

Estimación de la eficiencia

El estimador de la eficiencia fue la ratio coste-utilidad incremental (RCUI), expresada en euros/AVAC y calculada por el cociente entre la diferencia del coste y la diferencia del beneficio de ambas opciones terapéuticas:

Coste _Ona-TBA – Coste _Inco-TBA

RCUI = ----------------------------------------------

AVAC _Ona-TBA – AVAC _Inco-TBA

La RCUI expresa el coste que sería preciso incrementar para obtener una unidad adicional de beneficio (1 AVAC) cuando se utiliza la Inco-TBA en sustitución de la Ona-TBA.

Análisis estadístico

Para estimar si los resultados obtenidos presentaban significación estadística se calcularon los IC 95% para la diferencia de los valores medios de las variables continuas de los dos grupos de estudio (Inco-TBA y Ona-TBA), lo cual permite valorar la magnitud de la diferencia estimada. El IC 95% se estimó a través de los percentiles 2,5% y 97,5% de los valores obtenidos en una simulación de Monte Carlo con 1.000 iteraciones en cada grupo. Este intervalo de confianza expresa el rango de valores entre los que se puede hallar el valor real de la diferencia de las variables resultado de cada grupo con una certeza del 95%; si dicho intervalo no incluye el valor 0, se podrá concluir que la diferencia es estadísticamente significativa. Asimismo, en las variables que presentan distribuciones normales se ha realizado un test t de Welch, consistente en una modificación del t de Student para varianzas desiguales y muestras independientes, aplicando un valor α = 0,05; en este caso, un valor estimado de p < 0,05 permitiría rechazar la hipótesis nula, de igualdad de medias, concluyendo que existe una diferencia significativa entre las variables. En caso de que alguna variable no muestre una distribución normal, se procedió a realizar la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney para muestras independientes, para un valor α = 0,05, por lo que se rechaza la hipótesis nula para valores de p < 0,05, admitiendo una diferencia significativa entre las variables analizadas.

Análisis de sensibilidad

Los valores de las variables relevantes, como distribución de intervalos posológicos, utilidades de los estados de salud o tasa de descuento temporal en costes y beneficios, no son valores fijos al no corresponderse con los de toda la población, sino con los de una muestra, motivo por lo que se estima, además de su valor medio, el de su IC 95%. Esta variabilidad en el valor de las variables provoca incertidumbre en el resultado obtenido, y es necesario realizar un análisis de sensibilidad. En primer lugar se efectuaron varios análisis de tipo determinístico univariante. Estos consisten en la ejecución de nuevos análisis farmacoeconómicos modificando cada vez el valor de una variable (dentro de los valores de sus IC 95%). El resultado obtenido en el estudio será robusto si los alcanzados en los diferentes análisis de sensibilidad no revierten su dirección. Finalmente, se realizó otro análisis de sensibilidad, de tipo probabilístico, mediante una simulación de Monte Carlo con 1.000 iteraciones del modelo. Este tipo de análisis de sensibilidad probabilístico consiste, a diferencia de los determinísticos, en la repetición del análisis realizado modificando simultáneamente el valor de todas sus variables relevantes. La modificación de éstas se realiza definiendo cada variable, no como un parámetro fijo, sino como un conjunto de valores pertenecientes a una distribución probabilística determinada. En el estudio, se definieron sendas distribuciones β para las utilidades de pacientes respondedores (α = 46,57; β = 23,99) y no respondedores (α = 52,19; β = 36,27); asimismo, la distribución porcentual de los intervalos posológicos se ajustó a una distribución de Dirichlet [25]. Tras 1.000 iteraciones, se obtuvieron sendos resultados de costes y de beneficios, y se estimó la RCUI a partir del valor medio de aquéllos. Asimismo, a partir de los pares de resultados estimados se dibujó la curva de aceptabilidad de coste-efectividad, la cual muestra gráficamente la probabilidad de que la Inco-TBA sea una alternativa más eficiente que la Ona-TBA para un rango de disposiciones a pagar (entre 0 y 100.000 €/AVAC).

Resultados

Los resultados expresaron los valores obtenidos tras el tratamiento de las cohortes de pacientes analizadas al final del horizonte temporal de cinco años. En el tratamiento del blefaroespasmo se estimó que serían necesarias 23,3 administraciones (IC 95%: 22,1-24,6) de Inco-TBA en intervalos flexibles y 22 administraciones de Ona-TBA en intervalos fijos cada 12 semanas, mostrando un incremento significativo del número de administraciones de Inco-TBA respecto de Ona-TBA (p < 0,001; Z = –39,821), por lo que el coste con la Inco-TBA fue superior, y mostró una diferencia estadísticamente significativa (378 €; IC 95%: 180-594; p < 0,001; Z = –40,164). El tiempo que el paciente permanecía sin sintomatología fue mayor con la Inco-TBA, y mostró una diferencia estadísticamente significativa respecto de la Ona-TBA (diferencia: 22,12 semanas; IC 95%: 17,05-28,45; p < 0,001; t = –198,976); ello se asoció con un incremento estadísticamente significativo del beneficio obtenido con la Inco-TBA respecto de la Ona-TBA (diferencia: 0,028 AVAC; IC 95%: 0,021-0,036; p < 0,001; t = 198,079). Finalmente, la RCUI tomó un valor de 13.576 €/AVAC (IC 95%: 9.196-16.719).

En el caso de la distonía cervical, se estimaron 22,3 administraciones (IC 95%: 21,3-23,3) de Inco-TBA y 22 de Ona-TBA. Se observó igualmente un incremento significativo del número de administraciones con la Inco-TBA (p < 0,001; Z = –17,048) y se obtuvo un coste superior con el tratamiento de la Inco-TBA respecto de la Ona-TBA (diferencia: 256 €; IC 95%: –59 a 560; p < 0,001; Z = –37,751). El tiempo sin sintomatología fue mayor con la Inco-TBA, mostró una diferencia estadísticamente significativa respecto de la Ona-TBA (diferencia: 21,34 semanas; IC 95%: 17,27-25,51; p < 0,001; t = –257,779), y se derivó un incremento estadísticamente significativo del beneficio con la Inco-TBA respecto de la Ona-TBA de 0,061 AVAC (IC 95%: 0,049-0,073; p < 0,001; t = 256,669) (Tabla III).

Tabla III. Resultados del análisis de coste-utilidad de la incobotulinumtoxinA (Inco-TBA) frente a la onabotulinumtoxinA (Ona-TBA).
		Inco-TBA (IC 95%)	Ona-TBA (IC 95%)	Diferencia (IC 95%)
Blefaro- espasmo	Coste (€)	3.742 (3.547-3.960)	3.366^a	378 (180-594) (p < 0,001; Z = –40,164)
	Semanas sin sintomatología	236,7 (235,4-237,9)	214,5 (207,1-220,8)	22,12 (17,05-28,45) (p < 0,001; t = –198,976)
	Beneficio (AVAC)	3,040 (3,038-3,041)	3,012 (3,003-3,020)	0,028 (0,021-0,036) (p < 0,001; t = 198,079)
	RCUI (€/AVAC)	13.576 (9.196-16.719)
Distonía cervical	Coste (€)	6.673 (6.381-6.980)	6.419^a	256 (–39 a 560) (p < 0,001; Z = –37,751)
	Semanas sin sintomatología	237,7 (236,7-238,7)	216,3 (211,3-221,3)	21,34 (17,27-25,51) (p < 0,001; t = –257,779)
	Beneficio (AVAC)	3,471 (3,468-3,474)	3,4010 (3,395-3,424)	0,061 (0,049-0,073) (p < 0,001; t = 256,669)
	RCUI (€/AVAC)	4.158 (160-7.229)
AVAC: años de vida ajustados a calidad; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; RCUI: ratio coste-utilidad incremental.^a No existe variabilidad en el coste de la Ona-TBA al administrarse siempre en intervalos fijos de 12 semanas.

La curva de aceptabilidad del coste-efectividad mostró una probabilidad del 100% para la Inco-TBA en intervalos flexibles de ser la alternativa más eficiente en el tratamiento del blefaroespasmo y de la distonía cervical para el umbral de eficiencia habitualmente usado en España, de 30.000 €/AVAC [24] (Fig. 2).

Figura 2. Curva de aceptabilidad del coste-efectividad de Inco-TBA en blefaroespasmo y distonía cervical.

Los análisis de sensibilidad determinísticos de tipo univariante mostraron robustez en el resultado obtenido; únicamente se observó una mayor sensibilidad en el caso de que no hubiera una diferencia relevante en la calidad de vida asociada al control de la sintomatología (menor utilidad en el paciente controlado o mayor utilidad en el no controlado). La modificación de la tasa de descuento (entre 0% y 5%) no alteró apenas el resultado (Tabla IV). Cuando se modificó el intervalo posológico de la Ona-TBA, mostró que, a medida que ésta se administraba menos frecuentemente, su coste se reducía, pero también su beneficio, y aumentaba entonces el tiempo sin control de la sintomatología y, por tanto, empeoraba la calidad de vida de los pacientes (Tabla V).

Tabla IV. Resultados del análisis de sensibilidad determinístico.

Valor

RCUI (€/AVAC)

Blefaroespasmo

Intervalos posológicos

Todos cada 6-10 semanas

Todos cada 10-12 semanas

Todos cada 12-14 semanas

Todos cada 14-20 semanas

22.971

27.749

–81.300

–108.591

Utilidad del respondedor

0,75

0,60

5.940

95.034

Utilidad del no respondedor

0,65

0,50

95.034

5.940

Tasa de descuento

13.579

13.576

Distonía cervical

Intervalos posológicos

Todos cada 6-10 semanas

Todos cada 10-12 semanas

Todos cada 12-14 semanas

Todos cada 14-20 semanas

18.023

17.230

–88.930

–96.481

Utilidad del respondedor

0,85

0,70

2.661

6.553

Utilidad del no respondedor

0,66

0,50

6.653

2.661

Tasa de descuento

4.174

4.149

AVAC: años de vida ajustados a calidad; RCUI: ratio coste-utilidad incremental.

Tabla V. Resultados del análisis de escenarios, modificando el intervalo posológico fijo de la onabotulinumtoxinA.
		Diferencia de coste (€)	Diferencia de AVAC	RCUI (€/AVAC)
Blefaro- espasmo	Cada 8 h	–1.302	0,0177	–73.515
	Cada 10 h	–239	0,0193	–12.403
	Cada 12 h	375	0,0276	13.576
	Cada 14 h	834	0,0477	17.494
Distonía cervical	Cada 8 h	–2.945	0,0427	–68.920
	Cada 10 h	–918	0,0452	–20.298
	Cada 12 h	254	0,061	4.158
	Cada 14 h	1.129	0,0971	11.626
AVAC: años de vida ajustados a calidad; RCUI: ratio coste-utilidad incremental.

Discusión

Los resultados del análisis coste-utilidad indican que la Inco-TBA, administrada en intervalos flexibles en un rango de 6 a 20 semanas, es una opción terapéutica eficiente respecto de la Ona-TBA en el tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical, basándose en la mejora de la calidad de vida asociada a un mayor control de la sintomatología, al permitirse su administración mediante intervalos flexibles en función de los requerimientos individuales de aquéllos. La RCUI estimada se sitúa muy por debajo del umbral de la eficiencia utilizado habitualmente en España, de 30.000 €/AVAC [26], tanto en el blefaroespasmo como en la distonía cervical.

Los resultados del presente estudio están en línea con otros realizados por otros autores. Una revisión sistemática del tratamiento de la distonía focal [27] indicaba que el coste incremental de la administración de las TBA, respecto de placebo, estaba compensado con la mejora de la calidad de vida observada en los pacientes tratados. Chadda et al [28] realizaron un análisis coste-utilidad en el blefaroespasmo y la distonía cervical, aunque sin tomar en consideración la flexibilidad de los intervalos entre las dosis de Inco-TBA, concluyendo que dicho fármaco era una alternativa coste efectiva desde la perspectiva del sistema de salud británico, ya que mostraba unos valores reducidos de la RCUI (3.734 £/AVAC; 4.372 €/AVAC y 6.441 £/AVAC; 7.541 €/AVAC, en el blefaroespasmo y la distonía cervical, respectivamente). Con un planteamiento similar al anterior, Kazerooni y Broadhead [29] efectuaron un análisis coste-utilidad de las TBA en el tratamiento de distonía cervical en Estados Unidos (en donde el precio por unidad de Ona-TBA es sensiblemente superior al de Inco-TBA), y concluyeron que la Inco-TBA era la opción dominante al mostrar un menor coste con igual beneficio. La inclusión en el análisis de la flexibilidad de la dosis de la Inco-TBA (de 6 a 12 semanas) respecto de la Ona-TBA (cada 12 semanas) ha sido estudiada recientemente por Tilden y Guarnieri [30] en el tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical, desde la perspectiva del sistema de salud australiano, y mostró una mayor eficiencia de la Inco-TBA respecto de la Ona-TBA en ambas patologías (RCUI: 25.588 $AU/AVAC, 17.883 €/AVAC en el blefaroespasmo y 23.794 $AU, 16.629 €/AVAC en la distonía cervical, respectivamente).

El estudio presenta, no obstante, algunas limitaciones:

El análisis se ha realizado utilizando un modelo de simulación, extrapolando resultados futuros a partir de los actuales, lo cual siempre puede conllevar un sesgo en las estimaciones.
Se han tomado los valores de la distribución de los intervalos posológicos de un estudio realizado en otro país, lo cual podría modificar el resultado estimado por diferencias en la práctica clínica; no obstante, para reducir dicha incertidumbre, se ha analizado la distribución de intervalos en un marco probabilístico, utilizando una distribución de Dirichlet [25].
El valor de las utilidades se ha extraído de un estudio realizado fuera de España, por lo que los valores reales en nuestro país podrían variar ligeramente respecto de los utilizados; nuevamente, la calidad de vida se ha analizado en un marco probabilístico para minimizar dicho impacto, mediante la utilización de distribuciones β.
El estudio se ha realizado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, por lo que no tiene en cuenta los costes indirectos asociados a la falta de productividad de los pacientes. No obstante, si bien este hecho reduce cuantitativamente el beneficio obtenido, al relacionarse una menor productividad con una mayor reducción de la calidad de vida, cualitativamente, ello no debería cambiar el sentido del resultado. Para futuras investigaciones, se recomienda la realización de un estudio prospectivo realizado en nuestro país para llevar a cabo un análisis coste-utilidad desde la perspectiva social, incorporando los costes indirectos asociados a la reducción de la productividad.

En conclusión, el tratamiento del blefaroespasmo y la distonía cervical con Inco-TBA en intervalos flexibles determinados por las necesidades clínicamente confirmadas del paciente es una opción terapéutica eficiente en España respecto de la administración en dosis fijas de Ona-TBA. Los pacientes tratados en intervalos flexibles presentan un mayor coste que los tratados en dosis fijas, lo que se compensa con un menor tiempo con sintomatología y, por tanto, con una mejora de la calidad de vida.

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Cost-utility analysis of two formulations of botulinum toxin type A in the treatment of blepharospasm and cervical dystonia in Spain

Introduction. Studies on focal dystonia showed that the formulations of botulinum toxin type A, incobotulinumtoxin-A (Inco-BTA) and onabotulinumtoxin-A (Ona-BTA), have equivalent efficacy and safety.

Aim. To carry-out a cost-utility analysis of Inco-BTA administered on flexible intervals vs. Ona-BTA on a fixed interval, in the treatment of blepharospasm and cervical dystonia.

Patients and methods. A probabilistic Markov model was designed to estimate costs (euros, 2017) and benefits (quality-adjusted life years, QALY), from the Spanish National Health Service perspective and on a 5-year time horizon, of treatment of blepharospasm and cervical dystonia with Inco-BTA (6-12 month flexible intervals) versus Ona-BTA (12-month fixed intervals). It is assumed that symptoms will re-emerge some time later in both options. Result was expressed as incremental cost-utility ratio (ICUR).

Results. Inco-BTA and Ona-BTA costs were 3,742 and 3,366 euros respectively, in blepharospasm, and 6,673 and 6,419 euros in cervical dystonia. Patients treated with Inco-BTA remained asymptomatic for 22.12, and 21.34 more weeks than those treated with Ona-BTA, leading in 3.040 and 3.012 QALY, respectively, in blepharospasm, and 3.471 and 3.401 QALY, respectively, in cervical dystonia. Differences showed statistical significance in all cases. ICUR was estimated as 13,576 and 4,158 euros/QALY in blepharospasm and cervical dystonia, respectively.

Conclusions. Treatment of blepharospasm and cervical dystonia with Inco-BTA is a cost-effective therapeutic alternative in Spain, based on the flexibility of their administration.

Key words. Blepharospasm. Cervical dystonia. Cost-utility. Incobotulinumtoxin-A. Onabotulinumtoxin-A. Posology.

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