Revisión

Enfermedad de Lafora: revisión de la bibliografía

L. Desdentado, R. Espert, P. Sanz, J. Tirapu-Ustárroz [REV NEUROL 2019;68:66-74] PMID: 30638256 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6802.2018100

OPEN ACCESS

Volumen 68 | Número 02 | Nº de lecturas del artículo 50.735 | Nº de descargas del PDF 605 | Fecha de publicación del artículo 16/01/2019

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Introducción Características clínicas y evolución Bases genéticas y moleculares: modelos animales Genética Cuerpos de Lafora Laforina y malina Nuevas perspectivas: más allá del metabolismo del glucógeno Diagnóstico Intervención farmacológica Intervención no farmacológica Conclusiones

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RESUMEN

Introducción La enfermedad de Lafora es una forma de epilepsia mioclónica progresiva de herencia autosómica recesiva, de inicio en la infancia tardía o en la adolescencia, y producida por mutaciones de pérdida de función en los genes EPM2A o EPM2B, los cuales codifican para las proteínas laforina y malina, respectivamente.

Desarrollo Los principales síntomas de la enfermedad, que empeoran progresivamente, son mioclonías, crisis occipitales, crisis tonicoclónicas generalizadas, deterioro cognitivo, síntomas neuropsiquiátricos y ataxia. El curso es progresivo y fatal. Patológicamente, se caracteriza por la presencia de depósitos de poliglucosanos (denominados cuerpos de Lafora) en el cerebro, el hígado, el músculo y las glándulas sudoríparas. El diagnóstico de enfermedad de Lafora se realiza mediante hallazgos clínicos, electrofisiológicos, histológicos y genéticos. En la actualidad no existe un tratamiento que erradique o prevenga su desarrollo. Tradicionalmente, se utilizan fármacos antiepilépticos para el tratamiento de las mioclonías y las convulsiones, aunque aparecen resistencias a éstas.

Conclusiones La enfermedad de Lafora es una patología rara que, pese a su baja prevalencia, supone graves consecuencias para los pacientes y sus cuidadores. Así pues, resulta necesario continuar la investigación para clarificar los mecanismos subyacentes y desarrollar nuevos tratamientos paliativos y curativos de la enfermedad. Palabras claveEPM2A EPM2BEnfermedad de Lafora Epilepsia mioclónica progresiva Laforina malina

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Introducción

La enfermedad de Lafora (OMIM 254780 ORPHA 501) es una forma de epilepsia mioclónica progresiva de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en los genes que codifican para la laforina (EPM2A) o para la malina (EPM2B o NHLRC1). Fue descrita por primera vez en 1911 por el neuropsiquiatra español Gonzalo Rodríguez Lafora, discípulo de Santiago Ramón y Cajal y Luis Simarro, y se refirió a ella como ‘epilepsia mioclónica con demencia de inicio adolescente y con depósitos de amiloide’ [1]. Es particularmente frecuente en algunos países mediterráneos, Oriente Medio, el norte de África y el sur de la India, así como en regiones con una tasa alta de consanguinidad [2].

La sintomatología de la enfermedad de Lafora tiene su inicio entre la infancia tardía y la adolescencia en personas con un desarrollo neurológico previo normotípico. Puede aparecer en un rango de edad que va desde 5 hasta 20 años, y es más frecuente entre los 14-16 años [2]. Se caracteriza por la aparición de mioclonías y crisis epilépticas (desde tonicoclónicas generalizadas hasta atónicas o ausencias), degeneración progresiva del sistema nervioso y deterioro del funcionamiento cognitivo. El pronóstico es progresivo y fatal. La enfermedad presenta una evolución de 5 a 10 años, en los que aumentan progresivamente la frecuencia y la variedad de los ataques, así como la dificultad para controlarlos mediante fármacos, hasta llegar al estado epiléptico y el fallecimiento del paciente [3]. Con frecuencia también aparecen alucinaciones visuales o ceguera transitoria (no siempre asociadas a las crisis epilépticas occipitales), síntomas neuropsiquiátricos (apatía, depresión, cambios en el comportamiento…), disartria, mutismo o alteraciones respiratorias [4,5].

La enfermedad de Lafora está causada por mutaciones de pérdida de función en los genes EPM2A [6,7] o EMP2B (NHLRC1) [8], los cuales codifican para las proteínas laforina y malina, respectivamente. La primera de ellas es una fosfatasa con especificidad dual, mientras que en el segundo caso se trata de una E3 ubiquitina ligasa.

La patología distintiva de esta enfermedad es la acumulación intracelular de los denominados cuerpos de Lafora, unos agregados que contienen poliglucosanos (moléculas de glucógeno mal ramificadas), así como proteínas ubiquitinadas. Estas inclusiones se acumulan en diferentes órganos del cuerpo, y típicamente se han descrito en el cerebro, el hígado, el músculo cardíaco y esquelético, y las glándulas sudoríparas [1,9,10].

En la actualidad no existe un tratamiento que erradique o prevenga el desarrollo de la enfermedad. Tradicionalmente, se utilizan fármacos antiepilépticos para el manejo de las mioclonías y las convulsiones, aunque pronto aparecen resistencias a ellos [2]. Por otro lado, las principales líneas de investigación actuales están dedicadas a clarificar los mecanismos subyacentes a la enfermedad, así como a la búsqueda de un tratamiento eficaz. Para ello, y dado que se trata de una enfermedad con unos índices de prevalencia muy bajos, se han de utilizar modelos animales. Estos modelos consisten en alterar en roedores el gen Epm2a [11] (ratones Epm2a^–/–) o Epm2b [12-14] (ratones Epm2b^–/–), y manifiestan alteraciones neurológicas y comportamentales similares a las descritas en pacientes con enfermedad de Lafora, incluyendo la neurodegeneración y el desarrollo de cuerpos de Lafora en diferentes órganos. Cabe destacar que también se ha descrito la enfermedad de Lafora en perros, los cuales presentan una alteración en el gen Epm2b y manifiestan un fenotipo similar a la forma humana [15].

Se estima que la enfermedad de Lafora aparece con una prevalencia de cuatro casos por cada millón de habitantes en el mundo [2]. Se han descrito alrededor de 250 pacientes o familias con esta enfermedad, de los cuales el 42% está causado por mutaciones en el gen EPM2A, y el resto, por mutaciones en el gen EPM2B. Sin embargo, la proporción de casos de enfermedad de Lafora con mutaciones EPM2A/EPM2B varía según la población o zona geográfica [16] y ciertas mutaciones son específicas de grupos étnicos o localizaciones geográficas concretos (Fig. 1).

Figura 1. Número de casos de pacientes con mutaciones en los genes EPM2A y EPM2B según país/etnicidad conocidos hasta 2016; sólo figuran los países/etnicidades que cuentan con más de un caso (obtenido con permiso de [2]).

El objetivo del presente trabajo es revisar y unificar los distintos hallazgos aparecidos en la literatura científica en relación con la enfermedad de Lafora. Dado que se trata de una enfermedad rara y actualmente no se conoce ningún tratamiento eficaz ni tan siquiera para paliar los síntomas de manera sostenida, resulta fundamental unificar los principales conocimientos que se han documentado hasta la fecha.

Características clínicas y evolución

Los primeros síntomas de la enfermedad suelen ser: crisis epilépticas occipitales parciales o generalizadas, que pueden ser fotoconvulsivas, y suelen asociarse con ceguera transitoria o alucinaciones visuales elementales o complejas; episodios de caída por ausencias o atonía, y mioclonías, tanto en reposo como por sensibilidad a ciertos estímulos. Al inicio de los síntomas puede no observarse anormalidades en el electroencefalograma o que aparezca un fondo ligeramente ralentizado de actividad. Posteriormente, aparecen picos sobre las regiones occipitales, así como descargas generalizadas punta-onda que aumentan mediante estimulación fótica. Sin embargo, la resonancia magnética no muestra irregularidad alguna [17]. Después, y de forma progresiva e insidiosa, aparecen y aumentan en frecuencia las crisis tonicoclónicas generalizadas, y surge la mioclonía de forma casi continua, sobre todo de las extremidades superiores e inferiores. Esta mioclonía es la primera causa para la dependencia de la silla de ruedas [17].

Desde las fases tempranas, comienza un deterioro rápidamente progresivo del funcionamiento cognitivo y neurológico. Los primeros síntomas se suelen reflejar en la caída del rendimiento académico, pero poco después el deterioro comienza a afectar de forma devastadora al resto de las funciones, y se producen disartria y afasia, apraxia, ataxia cerebelosa, disminución del tono muscular, espasticidad y ceguera cortical. En cuanto al funcionamiento cognitivo, los estudios coinciden en la observación de dificultades en la atención y las funciones ejecutivas [17-21], el lenguaje [4,22,23], la memoria [4,23] y la agnosia visual [20]. Además del deterioro neurológico y cognitivo, es frecuente que aparezcan de manera temprana diferentes síntomas psiquiátricos, como pueden ser alteraciones conductuales, depresión, apatía, confusión o sintomatología psicótica.

Los pacientes que sufren la enfermedad de Lafora acaban finalmente postrados en la cama y en un estado de dependencia absoluta. En esta última fase, puede observarse atrofia cerebral y cerebelar. Sin embargo, otros órganos no están afectados [17]. Aproximadamente a los 10 años del inicio de los síntomas se produce la muerte, normalmente en estado epiléptico, y debido a neumonía por aspiración o complicaciones relacionadas con la degeneración del sistema nervioso [17].

Clínicamente, la enfermedad es bastante homogénea en cuanto al inicio en la pubertad o adolescencia y la aparición del deterioro cognitivo poco después. Sin embargo, el curso y la gravedad de los síntomas son muy heterogéneos y la edad exacta de inicio (dentro del rango observado de 5-20 años) es muy variable [24]. Esta variabilidad se ha observado incluso en pacientes pertenecientes a una misma familia y con mutaciones genéticas idénticas, lo que puede indicar que otros modificadores genéticos o ambientales pueden influir en el espectro de la caracterización clínica de la enfermedad [24].

Bases genéticas y moleculares: modelos animales

Genética

La herencia de la enfermedad de Lafora se produce siguiendo un patrón autosómico recesivo. Tal y como se ha mencionado, se han descrito dos genes responsables de esta enfermedad, ambos localizados en el cromosoma 6: el gen EPM2A (locus 6q24) y el gen EPM2B (locus 6p22). Se ha propuesto un tercer gen, el PRDM8 (locus 4q2121), responsable de una forma de enfermedad de Lafora de inicio temprano [25]. Sin embargo, esta forma de la enfermedad presenta diferencias significativas respecto de la típica.

El gen EPM2A se identificó primeramente como responsable de la enfermedad de Lafora en 1998 [6,7]; codifica para la laforina, una fosfatasa con especificidad dual implicada en la desfosforilación del glucógeno y carbohidratos complejos, entre otros procesos [26,27]. El gen EPM2B o NHLRC1, descrito como causante de la enfermedad de Lafora en 2003 [8,28], codifica la proteína malina, una E3 ubiquitina ligasa implicada en la poliubiquitinación de proteínas relacionadas con el metabolismo del glucógeno y con procesos de autofagia, así como en la degradación de la propia laforina [29].

Se han encontrado casi 100 mutaciones diferentes en ambos genes en 200 familias independientes con enfermedad de Lafora. Casi la mitad de estas mutaciones eran de sentido erróneo (missense) y una cuarta parte eran deleciones [16]. Sin embargo, la enfermedad causada por mutaciones diferentes en dichos genes presenta manifestaciones clínicas similares.

Tradicionalmente, se asoció la enfermedad de Lafora causada por mutaciones en el gen EPM2B con una evolución más lenta de la enfermedad que cuando se debe a mutaciones en EPM2A [30]. Sin embargo, posteriormente se encontró que las mutaciones en EPM2B no tienen por qué estar asociadas necesariamente con un curso lento de la enfermedad, ya que algunos pacientes con este genotipo tienen sintomatología extremadamente grave [31]. Por tanto, la heterogeneidad clínica no puede asociarse a la presencia de la mutación causante de la enfermedad en uno u otro gen.

Cuerpos de Lafora

Histopatológicamente, la enfermedad de Lafora se caracteriza, en primer lugar, por la acumulación intracelular de cuerpos de Lafora y, en segundo lugar, por la neurodegeneración [32]. Esto ocurre de igual manera tanto si la mutación se encuentra en el gen EPM2A como en el gen EPM2B [12,26,33].

Los cuerpos de Lafora son depósitos de poliglucosanos, esto es, polisacáridos fibrilares de una forma ramificada anormal de glucógeno. Estas estructuras, a diferencia del glucógeno normal, contienen menos ramificaciones glucosídicas, tienen mayores niveles de fosfato (están hiperfosforilados) y son insolubles. Los poliglucosanos son más similares en composición y estructura a la amilopectina de las plantas o el almidón, e incluso a los cuerpos amiláceos del cerebro, que al propio glucógeno [32]. Los cuerpos de Lafora tienen un tamaño entre 3 y 40 micras, contienen un núcleo denso y se tiñen fuertemente con la tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS) [34].

Tradicionalmente, los cuerpos de Lafora se han localizado en las neuronas del cerebro, los hepatocitos de la zona periportal, la retina, los miocitos del músculo esquelético y cardíaco, y las células mioepiteliales de glándulas sudoríparas apocrinas y ecrinas [35]. Sin embargo, sólo en el sistema nervioso central suelen causar sintomatología [2].

Los cuerpos de Lafora se localizan en el soma o en las dendritas, pero nunca en los axones. Esta diferenciación es importante, en tanto que los cuerpos de Lafora son similares morfológicamente a los poliglucosanos que aparecen en otras enfermedades neurológicas con una sintomatología clínica muy diferente, como la deficiencia de la enzima ramificadora del glucógeno. En esta última, las inclusiones se localizan en los axones de las neuronas. Se ha sugerido que la localización de los cuerpos de Lafora en las dendritas puede relacionarse con el inicio, la progresión y la intratabilidad de la enfermedad, ya que éstas tienen un papel esencial en la excitabilidad neuronal [2]. En un modelo de ratón de la enfermedad sin laforina (Epm2a^–/–) se vio que la mayoría de los cuerpos de Lafora se encontraban específicamente ubicados en neuronas gabérgicas de la corteza cerebral [36]. Además, también se observó que en ratones jóvenes que aún no presentaban cuerpos de Lafora había un menor número de neuronas gabérgicas, y éstas mostraban un deterioro en la señalización de p75NTR y neurotrofinas [36].

Dado que la acumulación de los cuerpos de Lafora parece ser fundamental en la enfermedad de Lafora, resulta esencial entender cómo la deficiencia de laforina o malina causa la acumulación de esta forma insoluble de glucógeno.

El glucógeno cerebral en los mamíferos se halla en unas concentraciones mucho menores que en otros tejidos. Se localiza mayoritariamente en los astrocitos, por lo que, en condiciones normales, las neuronas no lo acumulan [37]. Recientemente, se han encontrado evidencias de que el glucógeno cerebral está implicado no sólo en suministrar energía en casos de emergencia, sino también en otras funciones cerebrales superiores, como el aprendizaje y la memoria [38-40]. A pesar de que las neuronas no almacenan glucógeno en condiciones normales, sí poseen la ‘maquinaria’ necesaria para sintetizar glucógeno, pues expresan la isoforma muscular de la glucógeno sintasa (MGS), aunque ésta se mantiene inactiva [37]. La laforina y la malina se unen formando un complejo que estimula la degradación de la MGS y la proteína dirigida al glucógeno (PTG) a través del sistema ubiquitina-proteasoma, manteniendo inactivo el mecanismo de síntesis de glucógeno neuronal [37]. Así, laforina y malina inhiben la formación de cuerpos de Lafora y previenen el desarrollo de la enfermedad.

En la enfermedad de Lafora se da también un proceso de neurodegeneración progresiva de todas las regiones del sistema nervioso central, aunque en diferentes grados. Además de la alteración en el metabolismo del glucógeno, se cree que la enfermedad conlleva alteraciones en los procesos de autofagia y podrían ser éstos la base de la neurodegeneración observada en ella [41].

Una pregunta clave es si los cuerpos de Lafora son la causa o la consecuencia de la enfermedad, cuya respuesta ha sido fuente de controversia entre los investigadores. Sin embargo, la evidencia se inclina hacia la primera opción. Algunos estudios han encontrado que la reducción de la síntesis de glucógeno previene la formación de cuerpos de Lafora, así como la neurodegeneración y la susceptibilidad a convulsiones epilépticas, por lo que evita el desarrollo de la enfermedad de Lafora [42-44]. Esta reducción de síntesis de glucógeno se llevó a cabo tanto por reducción parcial de la síntesis de glucógeno mediante la eliminación genética de PTG en ratones Epm2a^–/– [42] y Epm2b^–/– [44], como por la eliminación total o parcial de glucógeno cerebral mediante la interrupción del gen Gys1 tanto en ratones Epm2a^–/–como en ratones Epm2b^–/– [41,43]. Por tanto, la regulación a la baja de la síntesis de glucógeno podría ser un tratamiento potencial para la enfermedad de Lafora. En humanos no se puede eliminar completamente la síntesis de glucógeno, ya que causaría otro tipo de patologías, pero podría considerarse como una posibilidad terapéutica la reducción parcial de dicha síntesis [45].

Laforina y malina

Tras la identificación del gen de la laforina en 1998, la investigación se centró en descubrir cuál era el sustrato de la laforina y cómo la ausencia de esta proteína se relaciona con la enfermedad de Lafora. Se ha propuesto que la laforina funciona como regulador de la síntesis de glucógeno [46], así como de la glucano fosfatasa [27], aunque recientemente se ha descrito que la actividad fosfatasa de la laforina no parece ser un requerimiento para prevenir la enfermedad [47,48]. De hecho, la hiperfosforilación del glucógeno no se relaciona causalmente con la formación de cuerpos de Lafora [47,48]. La lista de proteínas que interactúan con la laforina es cada vez mayor, e incluye las siguientes: malina, subunidades reguladoras de la proteína fosfatasa 1, unidades α y β de la proteincinasa activada por monofosfato de adenosina, proteína tau, HIRIP5 y EPM2AIP1 [49].

Existe una fuerte evidencia de la interacción entre la laforina y la malina mediante la formación de un complejo que parece esencial en la prevención de la enfermedad de Lafora [37,46,50,51]. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han realizado in vitro, por lo que resulta difícil replicar biológicamente (in vivo) los hallazgos encontrados.

La malina es una E3 ubiquitina ligasa con capacidad de autoubiquitinarse in vitro y de ubiquitinar la laforina, promoviendo su degradación [29]. Además, la malina parece ser capaz de ubiquitinar la síntesis de glucógeno [37], la enzima ramificante (AGL) [52] y la PTG [50,51]. La función de la poliubiquitinación por parte del complejo laforina-malina relacionaría los procesos de autofagia con el metabolismo del glucógeno.

Nuevas perspectivas: más allá del metabolismo del glucógeno

En la última década, se han propuesto nuevas perspectivas dirigidas a clarificar los mecanismos de la enfermedad de Lafora, en las que el foco de atención es diferente del de la alteración en el metabolismo del glucógeno. Por ejemplo, se ha propuesto que los niveles altos de neuronatina en diferentes regiones cerebrales, así como la señalización aberrante de Ca²⁺ inducida por esta proteína, o el estrés oxidativo y el estrés del retículo endoplasmático, podrían componer el núcleo patógeno de la enfermedad de Lafora [53,54]. En relación con estos hallazgos, se ha propuesto recientemente que podría ser la disfunción mitocondrial un factor subyacente a algunos aspectos neuropatológicos de la enfermedad de Lafora, y la laforina y la malina serían los reguladores de la homeostasis mitocondrial [55]. Por otro lado, se ha visto que la homeostasis del transportador del glutamato GLT-1, denominado EAAT2 en humanos y responsable de la recaptación del 90% del glutamato en el sistema nervioso central, se ve afectada en ratones Epm2a^–/– y Epm2b^–/–, y se observan niveles disminuidos en la membrana plasmática de los astrocitos. Esto podría asociarse a la hiperexcitabilidad y la muerte neuronal que se produce en la enfermedad de Lafora [56]. Asimismo, se ha visto un incremento del número de astrocitos reactivos y la microglía en ratones modelo con la enfermedad de ambos genes, y un incremento de la expresión de genes que codifican citocinas y mediadores de la respuesta inflamatoria [57].

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de Lafora se basa en hallazgos clínicos –crisis epilépticas parciales (occipitales) o generalizadas, mioclonías, agnosia visual, deterioro cognitivo y neurológico, y síntomas neuropsiquiátricos–, electrofisiológicos (cambios en el electroencefalograma), histológicos (acumulación de cuerpos de Lafora positivos en la PAS) y genéticos [2]. Debido a las similitudes en las etapas iniciales de la enfermedad, puede que los pacientes en el inicio sean diagnosticados con epilepsia mioclónica juvenil o con epilepsia idiopática generalizada. La presencia de una actividad de fondo formada por ritmo lento en el electroencefalograma, las convulsiones resistentes a los fármacos, las crisis occipitales y el deterioro cognitivo y neurológico en el paciente debe ser un indicio de sospecha para investigar si podría tratarse de enfermedad de Lafora.

Tradicionalmente, se ha utilizado la biopsia de la piel de las glándulas sudoríparas como procedimiento principal para realizar el diagnóstico de la enfermedad, pero la interpretación de la muestra conlleva gran riesgo tanto de falsos negativos, especialmente en pacientes con síntomas en etapas tempranas [58], como de falsos positivos, por la dificultad de distinguir los cuerpos de Lafora de otros polisacáridos normales positivos en la PAS de las glándulas apocrinas [59].

Por ello se propone la realización de un análisis genético con el fin de confirmar enfermedad de Lafora. En el caso de que no se confirmase el diagnóstico en un paciente que presenta sus características después de analizar los exones de los genes EPM2A y EPM2B, se debe considerar un análisis genómico en el que se incluya las secuenciaciones completas del genoma [45]. Turnbull et al [2] proponen realizar el diagnóstico basándose en tres niveles diferentes de evidencia, que se recogen en el esquema de la figura 2.

Figura 2. Proceso diagnóstico de la enfermedad de Lafora. Cuando algunas de las condiciones que se muestran en la parte de la izquierda del diagrama sean presentadas por un paciente de entre 5 y 20 años, debe sospecharse la posibilidad de que se trate de la enfermedad de Lafora. En ese caso, para confirmar el diagnóstico, debe realizarse una biopsia de la piel y, sobre todo, un análisis genético, dadas las limitaciones de la interpretación de los hallazgos histológicos en relación con la presencia o no de cuerpos de Lafora (riesgo de falsos negativos y falsos positivos). En el caso de que el análisis genético sea negativo, habrá que realizar una reevaluación clínica y descartar otros tipos de epilepsia mioclónica progresiva. Si el análisis genético es positivo, se confirma el diagnóstico de enfermedad de Lafora.

Por otro lado, debe realizarse el diagnóstico diferencial con otras epilepsias mioclónicas progresivas (Tabla), así como con la epilepsia idiopática generalizada, la epilepsia mioclónica juvenil o la epilepsia fotosensible resistente a la farmacoterapia y con empeoramiento progresivo [2].

Tabla. Características distintivas y diagnóstico de las epilepsias mioclónicas progresivas de tipo hereditario más comunes.
	Tipo de herencia	Edad de inicio	Signos y síntomas indicativos	Diagnóstico
Enfermedad de Unverricht-Lundborg (EPM1)	Autosómica recesiva	6-15 años	Progresión lenta Deterioro cerebeloso leve tardío Demencia ausente o tardía	Análisis genético: mutación en EPM1 (CSTB)
Enfermedad de Lafora (EPM2)	Autosómica recesiva	5-20 años	Síntomas visuales	Biopsia de la piel: cuerpos de Lafora Análisis genético: mutación en EPM2A o EPM2B (NHLRC1)
Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF)	Maternal	Cualquier edad	Acidosis láctica	Lactato y piruvato en el plasma Biopsia muscular: fibras rojas rasgadas Análisis genético: mutación en MT-TK
Ceiroidolipofuscinosis neuronales (la forma juvenil es conocida como enfermedad de Batten)	Autosómica recesiva o autosómica dominante	Variable	Degeneración macular y deterioro visual (excepto en la forma adulta)	Biopsia de la piel: depósitos granulares osmiofílicos (GROD) Análisis enzimático: PPT1, TPP1, CTSD Análisis genético: mutación en CLN1/PPT1, CLN2/TPP1, CLN3, CLN4/ DNAJC5, CLN5, CLN6, CLN7/MFSD8, CLN8, CLN10/CTSD, CLN11/GRN, CLN12/ATP13A2, CLN13/CTSF, CLN14/KCTD7
Sialidosis	Autosómica recesiva	8-15 años	Deterioro cerebeloso gradual	Orina: sialooligosacáridos Análisis enzimático: neuroaminidasa Análisis genético: mutación en NEU1

Manejo y tratamiento multidisciplinar

En la actualidad, no se dispone de un tratamiento específico para la enfermedad de Lafora, por lo que será, en todo caso, paliativo. Sin embargo, se recomienda un abordaje multidisciplinario con el objeto de brindar mayores posibilidades de mejoría sintomática.

Intervención farmacológica

Fármacos antiepilépticos

La terapia combinada con ácido valproico (el más comúnmente utilizado), fenobarbital, benzodiacepinas, piracetam, levetiracetam y zonisamida es útil para el tratamiento sintomático [17]. Con el fin de evitar el empeoramiento de las mioclonías, debe evitarse el uso de vigabatrina, carbamacepina, fenitoína, gabapentina, pregabalina, tiagabina y, probablemente, lamotrigina, ya que producen un efecto paradójicamente agravante de los síntomas [17]. Sin embargo, con el paso del tiempo, los síntomas se vuelven resistentes. Además, este tipo de tratamiento no tiene ningún efecto en la progresión de los síntomas cognitivos y comportamentales [60].

Perampanel

Se trata de un antagonista no competitivo y selectivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA en las neuronas postsinápticas. Dos estudios de caso muestran efectos beneficiosos en la frecuencia de las convulsiones, las mioclonías y las crisis tonicoclónicas generalizadas, así como en la disfunción cognitiva y neurológica tras iniciar un tratamiento con perampanel [21,61].

Estimulación del nervio vago

Se han descrito dos casos de pacientes en los que se ha producido una mejora de los síntomas mediante el implante de un estimulador del nervio vago [62,63]. El mecanismo por el cual esta técnica funciona no está claro, pero debe implicar alteraciones en la modulación de neurotransmisores de la irritabilidad cortical [62].

Ácido 4-fenilbutírico y metformina

En ratones Epm2b^–/– se ha observado una disminución del número de cuerpos de Lafora, una reducción de la neurodegeneración y de la gliosis, y una mejora en el comportamiento motor y la memoria [64] tras el tratamiento con estos fármacos. Además, se ha descrito una disminución de la susceptibilidad a las convulsiones y se ha producido una reducción tanto en su número como en su duración, así como un efecto positivo en la hipersensibilidad al agente epileptógeno pentilenotetrazol [65].

Selenato sódico

En ratones, se ha visto que mejora algunos déficits, así como la degeneración neuronal y la gliosis [66].

Intervención no farmacológica

En la enfermedad de Lafora, el apoyo psicosocial es al menos tan importante como el tratamiento médico [2]. En este sentido, las organizaciones y asociaciones de pacientes y familiares adquieren un gran protagonismo. Se recomienda comunicar el diagnóstico a los familiares de los pacientes cuando éste sea definitivo, y llevar a cabo una intervención psicoeducativa mediante la cual se suministre información a los afectados sobre los principales aspectos de la enfermedad de forma individualizada y adecuada a su nivel sociocultural. Dado que la enfermedad se produce por herencia bilateral de una coocurrencia muy poco común de genes anormales, cabe esperar que aparezcan sentimientos no sólo de pérdida y tristeza, sino también de culpa, resentimiento y preocupación por hermanos menores asintomáticos del paciente o futuros hermanos que aún no hayan nacido. Cabe señalar que no hay un tratamiento recomendado en casos de enfermedad de Lafora presintomáticos para prevenir o retrasar la aparición y progresión de los síntomas [2].

El tratamiento psicológico es recomendable, sobre todo, en las primeras etapas de la enfermedad [2], aunque puede ser necesario realizar un acompañamiento durante todo su proceso. Es aconsejable mantener los contactos sociales y la escolaridad durante el mayor tiempo posible mediante adaptaciones curriculares sucesivas, así como realizar medidas adaptativas estructurales en el hogar (evitar escaleras, cercanía al cuarto de baño, accesibilidad para la silla de ruedas, etc.). Por otro lado, el tratamiento fisioterapéutico está indicado para mantener una buena condición muscular y preservar la movilidad durante el mayor tiempo posible. En caso de institucionalización, ésta debe ser especializada, y considerar la posibilidad de mantener al paciente con otros pacientes de epilepsia de edad parecida y desarrollar actividades sociales y educativas.

Conclusiones

La presente revisión ha pretendido aunar los principales hallazgos de la enfermedad de Lafora, desde los aspectos clínicos y diagnósticos hasta los aspectos terapéuticos, pasando por las bases genéticas y moleculares de la enfermedad. Es una enfermedad rara que no puede considerarse un problema general de salud pública, ya que los costes están limitados por el reducido número de personas afectadas. Sin embargo, resulta evidente que tiene graves consecuencias para los pacientes y sus cuidadores. Así pues, y dado que actualmente los tratamientos conocidos son meramente sintomáticos, resulta necesario continuar las líneas de investigación, centradas tanto en descifrar los mecanismos subyacentes a la enfermedad como en desarrollar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a paliar los síntomas y erradicar o prevenir la aparición de la enfermedad.

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Lafora disease: a review of the literature

Introduction. Lafora disease is autosomal recessive progressive myoclonus epilepsy with late childhood-to teenage-onset caused by loss-of-function mutations in either EPM2A or EPM2B genes encoding laforin or malin, respectively.

Development. The main symptoms of Lafora disease, which worsen progressively, are: myoclonus, occipital seizures, generalized tonic-clonic seizures, cognitive decline, neuropsychiatric syptoms and ataxia with a fatal outcome. Pathologically, Lafora disease is characterized by the presence of polyglucosans deposits (named Lafora bodies), in the brain, liver, muscle and sweat glands. Diagnosis of Lafora disease is made through clinical, electrophysiological, histological and genetic findings. Currently, there is no treatment to cure or prevent the development of the disease. Traditionally, antiepileptic drugs are used for the management of myoclonus and seizures. However, patients become drug-resistant after the initial stage.

Conclusions. Lafora disease is a rare pathology that has serious consequences for patients and their caregivers despite its low prevalence. Therefore, continuing research in order to clarify the underlying mechanisms and hopefully developing new palliative and curative treatments for the disease is necessary.

Key words. EPM2A. EPM2B. Lafora disease. Laforin. Malin. Progressive myoclonus epilepsy.

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