Novedades en ataxias

J.M. Prats-Viñas [REV NEUROL 2018;66 (Supl. 2):S27-S31] PMID: 29876909 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.66S02.2018169

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Volumen 66 | Número S02 | Nº de lecturas del artículo 29.954 | Nº de descargas del PDF 823 | Fecha de publicación del artículo 05/06/2018

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Introducción Metodología Diagnóstico Tratamiento Conclusiones Latest developments in ataxias

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RESUMEN

Se pasa revista a los avances acaecidos en el campo de las ataxias durante estos últimos cuatro años, concluyendo que no hay un único hallazgo espectacular como los acaecidos en los últimos 25 años y se pueden atribuir todos ellos a la evolución de la genética y de la neuroimagen. Sin embargo, se han puesto a punto algoritmos que permiten usar de forma más racional las técnicas anteriores para alcanzar un correcto diagnóstico y un eventual tratamiento. Respecto a los tratamientos propuestos para el alivio sintomático de las ataxias, no hay evidencias incuestionables que hagan pensar que puedan revertirse los síntomas con los medios actuales a nuestra disposición, a excepción de algunas ataxias tratables, conocidas ya desde antes de esta fecha. Palabras claveAlgoritmo Ataxia Ataxias tratables Diagnóstico Tratamiento

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Introducción

Los avances en el campo de las ataxias se han debido a diversos factores a lo largo de los últimos 25 años, y la genética y la neuroimagen son los dos elementos que más han influido en la identificación y la comprensión de los diversos procesos que dan lugar a los diferentes tipos de ataxias.

Respecto a la genética, desde que hace 25 años se describieron las mutaciones responsables de las ataxias espinocerebelosas de trasmisión dominante (SCA), al descubrir que la SCA1 estaba ocasionada por la expansión inestable de CAG, estas entidades se ubicaron en el grupo de los trastornos de la poliglutamina, al que también pertenecen la atrofia espinobulbar y la enfermedad de Huntington. Posteriormente, otras nuevas expansiones y otros mecanismos han permitido reconocer los diversos tipos de SCA [1] y, por último, la enfermedad de Friedreich, paradigma de la ataxia hereditaria en edad pediátrica, en 1996 [2]. Ello ha permitido descifrar, entre otros, enigmas como que la enfermedad de Machado-Joseph, de origen en las islas Azores, resulta genéticamente idéntica a la SCA3, de distribución universal.

El segundo responsable es la neuroimagen, que gracias al desarrollo de la resonancia magnética ha permitido identificar numerosos tipos de ataxia tanto de origen congénito como adquirido, lo que junto con la clínica y la genética, ha permitido establecer una correlación fenotipo-genotipo adecuada. Estos avances han permitido la comprensión cada vez mayor de las patogenias e investigar cómo buscar un tratamiento adecuado para cada circunstancia con una base científica sólida.

A lo largo de estos últimos cuatro años, la ciencia médica ha avanzado en todos los campos, y también lo ha hecho en el capítulo de las ataxias. Si bien en el diagnóstico se han logrado avances gracias al imparable desarrollo de la genética, no hemos sido testigos de cambios decisivos en el área del tratamiento, exceptuando las poco numerosas ataxias tratables, conocidas ya desde tiempo atrás.

Por ello pasamos revista a los nuevos aportes de la genética y al desarrollo de nuevos paradigmas diagnósticos en el caso de las ataxias.

Metodología

Se han revisado los últimos cuatro años en PubMed (2014-2017), escogiendo entre todos los artículos aquellos en los cuales se revisaban temas relacionados con la ataxia y el cerebelo con presentación en edad pediátrica, de los que retuvimos un total de 22 que consideramos los más representativos de los últimos avances en el capítulo de la ataxia. Consideramos como parámetros que se debían valorar las novedades en el diagnóstico y el tratamiento.

Diagnóstico

Teniendo en cuenta el grupo de ataxias que aparecen en la edad pediátrica, la práctica totalidad de las ataxias en este período de la vida están trasmitidas de forma autosómica recesiva. Las trasmitidas de forma autosómica dominante, a excepción de las ataxias episódicas, rara vez se presentan en edad infantil con sintomatología puramente atáxica (a excepción de ciertas ataxias familiares muy benignas y transitorias), y generalmente se expresan con otros trastornos del movimiento, por lo que su diagnóstico sólo puede ser sospechado por los antecedentes clínicos disponibles. Por ello tenemos que centrarnos fundamentalmente en el campo de las ataxias recesivas para conseguir un enfoque neuropediátrico del problema.

El número de ataxias recesivas identificadas genéticamente en la actualidad se ha incrementado desde que se inició en 2004 el diagnóstico genético de última generación. Las técnicas de secuenciación genética, conocidas como secuenciación de última generación, permiten leer millones de fragmentos de una sola tirada, y han relegado a las previas técnicas de clonificación posicional a entidades muy concretas. Mediante este método se analiza el genoma completo del paciente y se compara con el de un sujeto asintomático, poniendo en evidencia el gen responsable. Esta técnica ha sido capaz de incrementar sustancialmente el número de genes conocidos responsables de un síndrome atáxico. De tal modo ha sido así que antes de su puesta a punto, en 2004, se conocían 27 genes responsables de ataxia autosómica dominante, 35 de ataxias autosómicas recesivas, cuatro de herencia ligada al X y tres de herencia mitocondrial. Hasta 2014 se habían identificado 13 autosómicas dominantes, 36 autosómicas recesivas y dos entidades nuevas ligadas al X. La identificación de nuevos cuadros atáxicos ha ofrecido mucha información sobre la patogenia de estos procesos [1].

La mayoría de las ataxias dominantes, y algunas recesivas, como la enfermedad de Friedreich, son consecuencia de expansiones recurrentes, y las más usuales son las expansiones de trinucleótidos (CAG, CGG, GAA y CTG), aunque también se han descrito penta y exanucleótidos, tanto en regiones del genoma codificadoras (exones) como no codificadoras (intrones). En las dominantes con repetición de tripletes CAG, las proteínas responsables pueden contener fragmentos de poliglutamina. Estas expansiones generalmente son muy inestables y su número aumenta de generación en generación, lo que da lugar a una anticipación genética con clínica cada vez más grave.

También se ha comprobado que el mismo gen puede dar lugar a diferentes enfermedades, fenómeno conocido como pleiotropía genética, con cuadros totalmente diferentes de los síndromes atáxicos. Como ejemplo, una entidad tan conocida como las anomalías del gen CACN1A sigue sorprendiendo al presentarse también en forma de ataxia congénita [3].

Las ataxias recesivas, usualmente, están causadas por la pérdida de función de los genes alterados, que por lo general están al cargo del metabolismo de los lípidos o de la reparación del ADN [4].

Las ataxias episódicas también se trasmiten de forma autosómica dominante y dependen fundamentalmente de los canales de potasio de calcio (tipo 1, KCNA1, y tipo 2, CACN1A). Además de las más comunes, se han identificado seis menos frecuentes, también canalopatías [5].

Las ataxias autoinmunes están circunscritas en edad pediátrica a la ataxia aguda infecciosa y al síndrome de Miller Fisher. Las consecutivas a intolerancia al gluten o de origen paraneoplásico no se han reconocido en edades tempranas y sólo plantean un diagnóstico diferencial en la edad adulta [6].

No todo es sencillo en el manejo de estas nuevas técnicas de amplio barrido, y su uso indiscriminado puede dar lugar a interpretaciones incorrectas y conclusiones erróneas, a no ser que se realice una selección cuidadosa de los pacientes mediante evaluación clínica por expertos, por lo que la Academia Americana de Neurología [7] prefiere conocer el conjunto del método como clinical exome sequencing, y afirma que no debe considerarse un test de primera línea para establecer un diagnóstico, restringiendo su aplicación a trastornos no diagnosticados con fenotipo inespecífico, tras un balance clínico riguroso y descartando todas las causas de ataxia para las que no es necesario un estudio genético.

Para conseguir un rendimiento adecuado con estas nuevas técnicas, se han desarrollado diversos algoritmos diagnósticos, que precisan la ubicación de la entidad patológica como parte previa inexcusable e imprescindible antes de realizar un estudio genético. Para su consecución, se ha propuesto una clasificación de las ataxias autosómicas recesivas teniendo en cuenta la existencia o no de una alteración asociada del sistema nervioso periférico, lo que permite catalogarlas dentro de los siguientes subgrupos [8]:

Ataxia cerebelosa con neuropatía axonal pura: por degeneración de las neuronas de los ganglios de las raíces dorsales, da lugar a una pérdida de la sensibilidad propioceptiva que no está circunscrita a las piernas (enfermedad de Friedreich, deficiencia en vitamina E, etc.).
Ataxia cerebelosa con neuropatía axonal sensomotora: con degeneración dependiente de la longitud de los nervios motores y sensitivos, afecta preferentemente a las piernas (ataxia-telangiectasia, ataxia con apraxia oculomotora de tipo 1 y 2, trastorno congénito de la glucosilación de tipo 1, síndrome de Charlevoix-Saguenay, enfermedad de Refsum y xantomatosis cerebrotendinosa).
Ataxia cerebelosa sin neuropatía: ataxia cerebelosa autosómica recesiva de tipos 1 y 2, y enfermedad de Niemann-Pick de tipo C.

Asimismo, esta conjunción de avances genéticos y anatómicos ha permitido correlacionar fenotipo y genotipo con seguridad en las ataxias autosómicas dominantes de comienzo en el adulto (ADCA), en las que se han reconocidoe los siguientes grupos [9]:

ADCA-1 (SCA1, SCA2, SCA3 y SCA17): ataxia cerebelosa con oftalmoplejía, demencia, signos extrapiramidales, atrofia óptica y amiotrofia.
ADCA-2 (SCA7): ataxia cerebelosa progresiva con degeneración retiniana.
ADCA-3 (SCA6 y SCA31): ataxia cerebelosa pura. Continuo con mutaciones CACNA1A responsables de ataxia episódica y migraña hemipléjica.

El algoritmo diagnóstico de mayor interés es el propuesto por el conocido como RADIAL Working Group [10], para aportar asistencia a los pacientes afectos de ataxias autosómicas recesivas, incluso los afectados por enfermedad de Niemann-Pick C, y que en la actualidad puede obtenerse a través de la Sociedad Española de Neurología. Para valorar su efectividad, se ha comparado su eficacia con la de un panel de expertos; sólo acertaron un diagnóstico correcto el 77,8%, mientras con el algoritmo se consiguió identificar un 95,2% (p < 0,001). Todo ello conlleva el uso diagnóstico de unos paneles de genes bien definidos para cada caso concreto.

A pesar del elevado coste, estas técnicas genéticas muestran cada vez más una relación coste-eficacia más favorable ya que, al obtener una ubicación mejor del problema que se va a analizar, se consigue un diagnóstico utilizando paneles genéticos apropiados para cada grupo concreto [11,12].

La resonancia magnética es otro de los pilares básicos para la correcta ubicación de un paciente con ataxia, exploración de la que no puede prescindirse ya que, en primer lugar, ayuda a descartar otras causas no hereditarias de ataxia, y la imagen consigue suministrar datos diagnósticos de peso, como la agenesia vermiana en el síndrome de Joubert, lesiones en el tronco sugestivas de una mitocondriopatía, cambios de intensidad en FLAIR de la ceroidolipofuscinosis, etc. [13]. El estudio de la fosa posterior en el feto ha permitido el reconocimiento de diversas entidades patológicas que permiten tomar decisiones sobre la viabilidad fetal. Uno de los datos que me han parecido importantes es la tendencia a descartar la denominación ‘continuo Dandy-Walker’ que, según mi experiencia hospitalaria, daba lugar a frecuentes errores en la descripción de anomalías de la fosa craneal posterior. En la actualidad hay tendencia a sustituir esta denominación por la de hipoplasia vermiana con o sin anomalías asociadas [14]. Las nuevas capacidades de resolución de la resonancia magnética han permitido afinar mucho más en el reconocimiento de estas entidades, utilizando aparatos de hasta 7 T que permiten incluso el estudio de las folias cerebelosas y de sus capas celulares [15].

También mediante resonancia magnética se ha conseguido identificar los marcadores anatómicos extracerebelosos que permiten seguir la progresión de la enfermedad en la ataxia de Friedreich, tanto en el cuerpo calloso como en el fascículo piramidal [16].

Otro apoyo al diagnóstico es la existencia de biomarcadores; son raramente específicos, pero pueden ser de gran ayuda. La tasa de α-fetoproteína está elevada en la ataxia-telangiectasia, pero también en la ataxia con apraxia oculomotora de tipo 2. Otros biomarcadores son la disminución de la vitamina E en el plasma, la coenzima Q₁₀ en el músculo y los marcadores de enfermedades metabólicas específicas. Por lo general, los biomarcadores parecen ser consecuencia y no causa de la enfermedad.

Tratamiento

Diagnosticar una forma concreta de ataxia hereditaria tiene como fin último averiguar si el paciente es proclive a un tratamiento adecuado. Esta posibilidad no es la norma, y son escasas las entidades que responden a un tratamiento. Estas entidades son bien conocidas, y algunas se han añadido recientemente a la lista, aunque antes del límite impuesto a esta revisión [17]:

Ataxia por deficiencia de vitamina E: 800 mg de vitamina E en tres dosis diarias. Se ha mostrado útil en pacientes menores de 15 años.
Abetalipoproteinemia: 100-300 mg/kg/día de vitamina E + 100-400 UI/kg/día.
Xantomatosis cerebrotendinosa: suplementación con ácido quenodesoxicólico 750 mg en tres dosis al día.
Niemann-Pick C: miglustat 600 mg en tres dosis al día. Ralentiza el proceso, pero con resultados modestos.
Enfermedad de Refsum: restricción del ácido fitánico.
Ataxia por déficit del trasportador de glucosa: dieta cetogénica.
Ataxia episódica de tipo 2: acetazolamida 250-1.000 mg/día o 4-aminopiridina 5 mg tres veces al día.
Ataxia por deficiencia de coenzima Q₁₀: coenzima Q₁₀ 90 mg/kg/día en tres dosis.

Otras ataxias hereditarias no responden a un tratamiento específico, pero, una vez conocida su patogenia, se intenta conseguir una mejoría sintomática [18]. La más paradigmática es la enfermedad de Friedreich, la más común de las ataxias crónicas y progresivas en Europa. Se trasmite mediante herencia autosómica recesiva y está causada por un triplete inestable en un intrón del gen de la frataxina, localizado en el cromosoma 9q13-21 y responsable del metabolismo del hierro en la mitocondria. Normalmente tiene una expansión del triplete GAA con 8 a 22 repeticiones. La gravedad del cuadro, su progresión y la iniciación temprana del proceso se relacionan directamente con el tamaño de la expansión del triplete, que puede alcanzar de 60 a 1.700 repeticiones. Por su frecuente aparición, el tratamiento de esta entidad tiene el mayor interés. El déficit mitocondrial de frataxina da lugar a un acúmulo de hierro intramitocondrial en el corazón, el hígado, el núcleo dentado del cerebelo y los fibroblastos.

Los tratamientos iniciales estuvieron enfocados a la mejoría de la función mitocondrial y a la disminución del estrés oxidativo. Para ello se utilizó idebenona (un análogo de la coenzima Q₁₀, con dosis de 5-20 mg/kg/día) como terapia única, A0001 (α-tocoferol quinona), EPI 743 (vincerinona), SHP22, resveratrol, L-acetilcarnitina y ácidos grasos esenciales poliinsaturados.

Para intentar disminuir el hierro se utilizaron quelantes como deferiprona 20-60 mg/kg/día. Dado que la molécula responsable del proceso es la frataxina, se intentó aumentarla con diversas sustancias (incretina, pioglitazona, eritropoyetina, competidores de la ubiquitina). También se usaron factores neurotróficos (IGF-1) y agentes que aumentan la expresión del gen FRDA (inhibidores de la histona desacetilasa, nicotinamida), e incluso interferón γ.

La terapia combinada ha sido la más popular (deferiprona + idebenona + riboflavina); también se ha probado coenzima Q₁₀ (400 mg/día) + vitamina E 2.100 UI/día.

También se han empleado fármacos diversos, como la fisostigmina, el riluzol, la vareniclina y la amantadina. Uno de los fármacos que se mencionan, el riluzol, en dosis de 50 mg dos veces al día, parece tener efectos positivos en la ataxia, sin tener en cuenta su etiología. Se ha comprobado mejoría de hasta cinco puntos en la Scale for the Assessment and Rating of Ataxias en tratamientos de duración de un año, aunque en el caso de la enfermedad de Friedreich los resultados no son claros, ya que de tres probandos, sólo uno mejoró, otro se mantuvo igual y un tercero empeoró [19].

La actual revisión Cochrane sobre el tema [20] asegura que hay evidencia de baja calidad en dos ensayos clínicos que ni afirman ni refutan el efecto de los antioxidantes en el estado neurológico de estos pacientes, medidos con escalas validadas de la función neurológica.

La ataxia-telangiectasia es la segunda forma más frecuente de ataxia progresiva en la infancia. Está causada por una mutación en el gen ATM (ataxia telangiectasia, mutated) que codifica la proteína del mismo nombre, y cuya función es coordinar las vías de señalización celular en respuesta a rupturas de la doble hélice de ADN, el estrés oxidativo y otros estreses genotóxicos. En una revisión de consenso para su tratamiento multidisciplinar, se ha propuesto el uso de la amantadina porque influye de forma moderadamente positiva tanto en la ataxia como en las manifestaciones distónicas [21].

De todos modos, debe considerarse lo complejo que es sacar conclusiones en los ensayos clínicos, por la dificultad de encontrar una muestra de pacientes homogénea. Por poner un ejemplo, y en el caso de la enfermedad de Friedreich, se tiene que tener en cuenta el dato de que los pacientes de comienzo precoz y con tamaño de la cadena de repetición CAA larga tienen una evolución más rápida que los de inicio más tardío y cadenas más cortas, y, por tanto, son los más adecuados para investigar la acción de los fármacos [22].

Respecto al futuro del tratamiento de estas ataxias, como en otras enfermedades hereditarias, está en desarrollo la posibilidad de terapia génica o el uso de oligonucleótidos sin sentido. Estos compuestos se han mostrado eficaces para el tratamiento de entidades como la atrofia espinal infantil con nusinersén, actualmente autorizado para su tratamiento en nuestro país. Está muy avanzado para su aplicación en clínica el eteplirsén en la enfermedad de Duchenne, y existe la posibilidad del tratamiento de las formas iniciales de la enfermedad de Huntington e incluso de la enfermedad de Alzheimer [23].

Conclusiones

Los avances en el capítulo de ataxias en la edad pediátrica de estos últimos años se han relacionado fundamentalmente con los adelantos en genética y con un aumento del reconocimiento de nuevas entidades mediante las técnicas genéticas de nueva generación. Pese a todo, el reconocimiento clínico y su ubicación nosológica han podido mejorarse gracias a los avances en el campo de la neuroimagen y con la aplicación de algoritmos diagnósticos que permiten reducir el campo genético que hay que investigar, mediante la utilización de paneles adecuados. Las opciones terapéuticas se han incrementado.

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Latest developments in ataxias

Summary. This article reviews the advances made in the field of ataxias over the past four years. It concludes that there is no single spectacular finding like those that have taken place in the last 25 years and they can all be attributed to the remarkable evolution of genetics and neuroimaging. Nevertheless, algorithms have been perfected that allow a more rational use of the previous techniques to reach a correct diagnosis and possible treatment. With regard to the treatments proposed to alleviate the symptoms of ataxias, there is no unquestionable evidence leading us to think that the symptoms can be reverted with the means currently available, except for a few treatable ataxias, which were already known before that time.

Key words. Algorithm. Ataxia. Diagnosis. Treatable ataxias. Treatment.

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