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Revisión de las novedades del Congreso ECTRIMS 2017, presentadas en la X Reunión Post-ECTRIMS (II)

Ó. Fernández, M. Tintoré, A. Saiz, C. Calles, M. Comabella, Ll. Ramió-Torrentà, A. Oterino, G. Izquierdo, N. Téllez, J.A. García-Merino, Ll. Brieva, C. Arnal-García, Y. Aladro, M. Mendibe, J.E. Meca-Lallana, L. Romero-Pinel, R. Ginestal, M.L. Martínez-Ginés, R. Arroyo, A. Rodríguez-Antigüedad Revista 67(02) ● Fecha de publicación 15/07/2018 ● Revisión ● Lecturas 8763 ● Descargas 398 Castellano English

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Cognición y reparación cognitiva en esclerosis múltiple Conectividad cerebral y deterioro cognitivo Manejo del deterioro cognitivo en la esclerosis múltiple Envejecimiento y esclerosis múltiple Comorbilidad Población pediátrica Tratamiento de la esclerosis múltiple pediátrica Actualización en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente Terapia de inducción: por qué, cómo y cuándo Seguridad en el tratamiento de la esclerosis múltiple Medicación, embarazo y lactancia Evolución de la evidencia en el contexto del embarazo y la lactancia Contribución de los estudios de cohortes, ensayos clínicos y registros Observaciones finales

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[REV NEUROL 2018;67:50-62] PMID: 29971758 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6702.2018193

La reunión Post-ECTRIMS es una reunión emblemática en el ámbito de la esclerosis múltiple en España, con el claro objetivo de analizar, de la mano de reconocidos neurólogos especialistas nacionales, los principales avances en esclerosis múltiple y revisar los temas más importantes del congreso ECTRIMS. En noviembre de 2017, la reunión Post-ECTRIMS celebró su décima edición, y se ha consolidado como un importante foro de encuentro de expertos en nuestro país para favorecer la comunicación, establecer sinergias, y promover y potenciar la investigación para mejorar, en última instancia, el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con esclerosis múltiple. En esta segunda parte se abordan las diferentes estrategias para el manejo de los pacientes con enfermedad avanzada y la seguridad de la terapia en esclerosis múltiple, y se resaltan las áreas que requieren una mayor evidencia científica y clínica. La esclerosis múltiple en la población pediátrica y el envejecimiento en la enfermedad cobran especial importancia en esta edición, remarcando la necesidad del desarrollo de estudios colaborativos y de una mayor concienciación de los especialistas en la detección y el manejo de las comorbilidades en la esclerosis múltiple.

Palabras clave ECTRIMS Esclerosis múltiple Post-ECTRIMS Clasificado en Esclerosis múltiple

Cognición y reparación cognitiva en esclerosis múltiple

Conectividad cerebral y deterioro cognitivo

La esclerosis múltiple (EM) causa daño en la sustancia gris relacionado con el deterioro físico y cognitivo. También afecta a la sustancia blanca, con consecuencias en la cognición; de hecho, no sólo hay correlación con el volumen lesional en T₂ y el Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT), sino entre la anisotropía medida por difusión y los tests cognitivos PASAT, Benton Visual Retention Test o California Verbal Learning Test en zonas como el cuerpo calloso, el tálamo, el cíngulo posterior derecho o el fórnix [1,2]. La cognición social, o el hecho de adivinar el estado de ánimo de una persona viendo sus ojos o viéndole caminar, se ha analizado recientemente: los pacientes con EM frente a controles sanos tienen una peor percepción del estado de ánimo de las personas mostradas tanto en el test de los ojos como en el test de vídeo [3]. Estos resultados se relacionaron una vez más con déficit de conectividad mediante anisotropía en el cuerpo calloso, el fórnix, el fascículo uncinado e incluso el pedúnculo cerebeloso. Está demostrado que una mayor capacidad predictiva de deterioro cognitivo se relaciona con anisotropía en el cíngulo para el PASAT y para casi todos los subtests de la batería de Rao [4]. En apoyo a estos datos se ha demostrado recientemente que el pedúnculo cerebeloso superior y los lóbulos cerebelosos guardan relación con el deterioro cognitivo de los pacientes con EM. Esto se conoce como dismetría cognitiva, que consiste en una disminución de la capacidad de la vía corticocerebelosocortical para mantener la capacidad cognitiva [5].

Existe disminución de la conectividad anatómica en ciertas regiones cerebrales y cerebelosas, pero ¿qué ocurre con la capacidad de conectividad funcional? Contrariamente a lo que ocurre en la enfermedad de Alzheimer, los pacientes con EM, para intentar compensar el deterioro cognitivo por falta de conectividad anatómica, presentan una mayor conectividad funcional con una menor eficiencia cognitiva [6]. La red de conexión más afectada es la default mode network, que guarda relación con la conectividad del tálamo. Parece que hay una relación negativa, y ante una mayor conectividad del tálamo con el cerebelo, el lóbulo temporal o las áreas corticales, la capacidad cognitiva es menor, y los resultados del PASAT están más deteriorados [7].

El deterioro cognitivo se relaciona además con problemas emocionales, fundamentalmente depresión. Un paciente deprimido tiene capacidad atencional disminuida, una menor memoria de trabajo y una menor capacidad ejecutiva, aunque esta relación también podría darse a la inversa. En cualquier caso, parece que la depresión empeora el deterioro cognitivo de los pacientes con EM; otra hipótesis apunta a la vía de velocidad de procesamiento disminuida, que llevaría a una disminución de la memoria y de la función ejecutiva [8]. La depresión es el factor determinante de una disminución de la capacidad de ocio en el 17% de los pacientes con EM. El cociente intelectual y la actividad de ocio premórbida son factores predictores de una menor velocidad de procesamiento, memoria, aprendizaje y función ejecutiva [9]. Además, los pacientes con EM que presentan depresión obtuvieron peores resultados en el Symbol Digit Modalities Test, sobre todo si hay distracciones [10].

Manejo del deterioro cognitivo en la esclerosis múltiple

La cuestión es qué podemos hacer para mejorar la capacidad cognitiva de los pacientes con EM en relación con la conectividad. La rehabilitación cognitiva durante cinco semanas mejora los resultados en el California Verbal Learning Test durante más de seis meses [11], con beneficios adicionales en calidad de vida y síntomas depresivos [12]. Practicar el método ‘brain training’ durante ocho semanas mejora los resultados en el PASAT y el test de Stroop [13], lo cual se relaciona con un incremento de la conectividad funcional en zonas fundamentalmente corticales. Los efectos positivos de la rehabilitación neuropsicológica a corto plazo en los déficits cognitivos percibidos por el paciente se mantienen durante al menos un año después del inicio de la intervención, aunque van disminuyendo [14]. El problema radica en la necesidad de llegar a todos los pacientes, en la necesidad de sesiones repetidas y en la telerrehabilitación supervisada. Un trabajo reciente ha demostrado que la rehabilitación cognitiva a domicilio, durante 12 semanas, mejora los resultados en diversas escalas cognitivas [15]. Otro estudio en pacientes que recibían a domicilio sesiones repetidas de estimulación transcraneal, monitorizadas por un neurofisiólogo o neurólogo, ha demostrado resultados positivos en la atención compleja y fatiga, y también en la capacidad cognitiva, la conectividad funcional y, curiosamente, la conectividad anatómica; por tanto, podría haber cierto grado de plasticidad que tiene un correlato estructural [16]. La estimulación magnética transcraneal en la corteza prefrontal dorsolateral derecha mejora los tests cognitivos y la conectividad funcional de los pacientes [17]. Como conclusión, son necesarias mejores herramientas para detectar a los pacientes en riesgo de deterioro cognitivo y su evolución, mejores técnicas para mejorar el bienestar social y la funcionalidad cognitiva, el adecuado manejo de las comorbilidades (como el ánimo y el sueño) y fomentar los hábitos saludables de dieta, ejercicio físico, interacción social y control del estrés.

Envejecimiento y esclerosis múltiple

En la actualización a 30 años de la serie CIS de Queen Square [18] se observó que el 40% de los pacientes que convirtieron a EM tenía una puntuación en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) < 3,5, y el resto, una EDSS > 4 o había fallecido por EM. Además, la mayoría de pacientes con EDSS < 3,5 continuaba con una evolución remitente recurrente, y los que tenían EDSS > 3,5 eran formas secundarias progresivas o habían fallecido. Llama la atención que después de 30 años haya pacientes agrupados en torno a una EDSS de 1,5-2, o bien de 6-7 o fallecidos, pero no con EDSS de 3-5,5, lo cual podría deberse a un sesgo metodológico o reforzar la teoría de la existencia de la EM benigna.

La edad per se es un factor de riesgo de discapacidad. Con un mismo tiempo de evolución, los pacientes menores de 30 años presentarán un menor grado de discapacidad que los mayores de 55 años; de la misma forma, el deterioro cognitivo es superior cuanto mayor es el paciente y la puntuación en la EDSS [19]. La influencia de la edad en el manejo y eficacia del tratamiento se ha analizado en los estudios de fase III de los principales tratamientos modificadores de la enfermedad. En el estudio TEMSO con teriflunomida, el riesgo de brotes y de progresión era superior, próximo al placebo, en los pacientes mayores de 38 años frente a los menores de 38 años [20]; de forma similar, en el estudio FREEDOMS, con fingolimod [21], la hazard ratio de la tasa anualizada de brotes era próxima a 1, es decir, a la del grupo placebo, en los pacientes mayores de 40 años. El estudio AFFIRM con natalizumab arroja datos similares en el riesgo de progresión de la discapacidad, superior en los pacientes mayores de 40 años [22]. El tratamiento con interferón β-1b en formas secundarias progresivas [23] y con rituximab en formas primarias progresivas [24] disminuye el riesgo de progresión de la discapacidad en pacientes más jóvenes, aunque con mayor actividad clínica y radiológica. En el estudio ORATORIO con ocrelizumab en formas primarias progresivas, el riesgo de progresión de la discapacidad se aproximó al placebo en pacientes sin actividad radiológica y en pacientes mayores de 45 años [25].

El debate se centra en si el envejecimiento justifica la retirada de los tratamientos modificadores de la enfermedad. No hay datos basados en la evidencia en pacientes mayores, sólo datos procedentes de la experiencia clínica. En esta decisión debería pesar el mayor riesgo y gravedad de leucoencefalopatía multifocal progresiva, pero también de comorbilidades inherentes a la edad. Actualmente el estudio DISCOMS (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03073603) pretende seleccionar a 300 pacientes con formas remitentes recurrentes y progresivas para evaluar los efectos de la retirada de la medicación a partir de los 55 años.

Comorbilidad

Hipertensión, diabetes, cardiopatía isquémica, fibromialgia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar, epilepsia, depresión y algunos trastornos psiquiátricos son más prevalentes en la EM que en la población general [26]. La comorbilidad en la EM podría influir en los brotes, el tratamiento, la hospitalización [27], la mortalidad [28] y la progresión de la discapacidad. De hecho, el porcentaje de pacientes que no necesita ayuda es significativamente mayor si no presentan ninguna comorbilidad vascular [29]; concretamente, los pacientes con una comorbilidad vascular necesitan ayuda unilateral para caminar en torno a unos seis años antes que los que no tienen comorbilidad vascular, un riesgo que aumenta a medida que lo hace el número de comorbilidades vasculares. Las distintas comorbilidades influyen de forma diferente si son diagnosticadas en el inicio o a lo largo de la evolución de la enfermedad; independientemente de si están presentes en el diagnóstico o más adelante en el curso de la enfermedad, la diabetes, la hipertensión, la hipercolesterolemia y la enfermedad vascular periférica se asocian con una mayor progresión de la discapacidad [29]. El riesgo cardiovascular también parece asociarse con la gravedad de la EM [30]. Aunque de forma indirecta, la presencia de comorbilidades en la EM afecta a la calidad de vida por su impacto en la ansiedad, la depresión y la fatiga [31].

Está claro que hay que actuar en la prevención y el tratamiento de estas comorbilidades, si bien es preciso definir claramente las responsabilidades y competencias entre los especialistas de cara a evitar la redundancia e ineficiencia.

Población pediátrica

Aunque la EM es una enfermedad de inicio en torno a los 20-30 años, un 5% de los pacientes comienza con la enfermedad antes de los 18 años, etapa en la que el sistema nervioso central y el sistema inmunológico son aún inmaduros [32]. La respuesta innata, en pacientes menores de 14 años, es mucho más importante y la respuesta adaptativa tiene una especial preponderancia. Los pacientes pediátricos presentan altos niveles de inflamación en el sistema nervioso central y un importante daño axonal agudo, con consecuencias clínicas no sólo en cuanto a acumulación de discapacidad, sino también en cuanto al deterioro estructural del cerebro [33]. La población pediátrica es idónea para investigar factores de riesgo, ya que el intervalo entre la exposición al hipotético factor causal de la EM y el inicio de la enfermedad es muy corto. Sin embargo, la prevalencia de la EM en este grupo de edad es muy reducida, de ahí la importancia de los estudios colaborativos.

El diagnóstico de EM se basa en los criterios de McDonald de 2010, aunque en pacientes menores de 14 años estos criterios pierden sensibilidad y especificidad. La clave del diagnóstico de EM, en la población pediátrica, es el diagnóstico diferencial de otras enfermedades desmielinizantes, mucho más frecuentes en estas edades [34]. Cuanto menores son los niños (< 11 años), más brotes multifocales presentan acompañados de disminución del nivel de conciencia, e incluso crisis epilépticas; a medida que los niños van creciendo, el curso de la enfermedad tiende a equipararse al de la edad adulta, con una mayor afectación troncoencefálica y cerebelosa por el desarrollo de la mielinización primaria que sigue una dirección rostrocaudal. Prácticamente todos los casos de EM infantil son en formas remitentes recurrentes. El deterioro cognitivo se puede detectar en fases muy tempranas, y puede ocurrir hasta en un tercio de los pacientes. Las lesiones en resonancia magnética (RM) están mucho peor delimitadas, con una mayor afectación inflamatoria y menor atrofia en las fases precoces [35,36].

El pronóstico de la EM pediátrica es muy grave. Un estudio de historia natural ya mostró que los niños se mantienen en una situación más estable durante mucho más tiempo que lo que ocurre generalmente, pero alcanzan una forma secundariamente progresiva bastante antes que los adultos. Los niños tardan en torno a 20 años en alcanzar una EDSS de 4, y unos 29 años en alcanzar una EDSS de 6 [37]. Las variables más importantes que influyen en el cambio a una evolución secundariamente progresiva son la edad y el número de brotes.

El 40% de los niños con enfermedades desmielinizantes de la infancia puede presentar anticuerpos antiglucoproteína del oligodendrocito asociada a la mielina; datos actuales muestran que estos anticuerpos se observan más frecuentemente en enfermedades desmielinizantes no EM, como la encefalitis aguda diseminada, la neuritis óptica recurrente y el fenotipo encefalitis aguda diseminada-neuritis óptica [38]. Un fenotipo especial de neuromielitis óptica en niños que cursa con anticuerpos antiacuaporina-4 negativos y antiglucoproteína del oligodendrocito asociada a la mielina positivos es más frecuente en los varones; estos pacientes presentan una menor afectación del área postrema, más lesiones en el pedúnculo cerebeloso, pero un mejor pronóstico [35].

Tratamiento de la esclerosis múltiple pediátrica

El tratamiento de la EM pediátrica ha cambiado considerablemente en los últimos años, puesto que actualmente se recomienda empezar a tratar en cuanto se disponga de un diagnóstico definitivo. En pacientes con formas más activas existe experiencia con natalizumab, que presenta una muy elevada eficacia y con el que hay que considerar que, afortunadamente, la serología para el virus JC en los pacientes menores de 18 años es bastante más baja que en los adultos.

En los últimos años se han ido desarrollando diversos ensayos clínicos en población pediátrica; el estudio PARADIGMS con fingolimod frente a interferón β-1a ha sido el primer estudio en fase III aleatorizado y controlado diseñado en población pediátrica; los resultados de este estudio han mostrado una reducción de la tasa anualizada de brotes de casi un 82%, pero curiosamente, el 85% de estos pacientes era mayor de 15 años (es decir, con características más similares a la EM en adultos). En este mismo estudio, cabe destacar que un 92% de los pacientes permaneció en él, lo que confirma la importancia de la adhesión al tratamiento en esta población de pacientes [39]. En marcha hay otro estudio de teriflunomida frente a placebo (TERIKIDS) con un reclutamiento más complicado que en los adultos, y se va a iniciar CONNECT con dimetilfumarato frente a interferón β-1a (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02201108). Se ha iniciado LEMKIDS con alemtuzumab en 60 niños incluidos hasta la fecha, y un seguimiento de RM más exhaustivo, en torno a cuatro meses (ClinicalTrials.gov identifier: NCT-03368664).

Actualización en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente

Una de las aportaciones destacadas del ECTRIMS 2017 fue el anuncio de la publicación de las nuevas guías clínicas europea y americana para el uso de los tratamientos modificadores de la enfermedad en la EM. Estas nuevas guías incluyen recomendaciones destinadas a optimizar la atención del paciente, basadas siempre en una revisión sistemática de la evidencia disponible, y de la evaluación de los posibles beneficios o riesgos de las opciones terapéuticas. El variado arsenal terapéutico disponible en la actualidad, el desarrollo de ensayos clínicos en formas de EM que presentan un único evento desmielinizante o en formas progresivas y, por ende, el incremento en la complejidad de la toma de decisiones formaban parte de las razones para plantear nuevas cuestiones (Tabla I).

Tabla I. Cuestiones que hay que responder de las nuevas guías americana [85] y europea [86,87] sobre el uso de los tratamientos modificadores en la esclerosis múltiple.

Guía americana (AAN):

En pacientes con formas remitentes recurrentes o progresivas, ¿el uso de los tratamientos modificadores de la enfermedad es superior al placebo u otros tratamientos en cuanto a la reducción de la tasa de brotes, la mejoría de los parámetros de resonancia magnética o la progresión de la discapacidad?

Seguridad de los tratamientos modificadores de la enfermedad frente a placebo

En los pacientes con síndrome clínicamente aislado, ¿el uso de los tratamientos modificadores de la enfermedad es superior al placebo para reducir la conversión a esclerosis múltiple?

Guía europea ECTRIMS-EAN:

¿Cuál es el beneficio del uso de tratamientos modificadores de la enfermedad frente a no tratar en pacientes con síndrome clínicamente aislado, formas remitentes recurrentes, secundarias progresivas o primarias progresivas?

En pacientes que abandonan un tratamiento de alta eficacia, ¿cuál es el riesgo de efecto rebote?

En pacientes estables con tratamientos modificadores de la enfermedad, ¿cuál es el beneficio de continuar con el tratamiento frente a suspenderlo?

¿Cuál es el enfoque terapéutico en pacientes embarazadas?

AAN: American Academy of Neurology; EAN: European Academy of Neurology; ECTRIMS: European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis.

El objetivo no evidence of disease activity (NEDA) parece el nuevo paradigma, pero no resulta sencillo conseguirlo en la práctica clínica. De hecho, únicamente el 9% de los pacientes tratados con fármacos de primera línea cumple la NEDA al cabo de 10 años [40], y el 8% mantienen la NEDA tras siete años [41]. Sin embargo, es un marcador de buen pronóstico, ya que un 80% de los pacientes con NEDA a los dos años se mantienen sin progresión a largo plazo [41]. Al concepto NEDA-3, que incluye no tener brotes, nuevas lesiones ni progresión de la discapacidad, se incorpora la medida de volumen cerebral, y surge el concepto NEDA-4. En la evolución de esta puntuación de estado libre de enfermedad, ciertos autores sugieren incorporar los neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo como biomarcador.

El tratamiento de la EM es complejo, más aún en pacientes con alta actividad y deseo de embarazo, y resulta obligada la toma de decisiones compartidas. Determinados fármacos pueden tardar hasta seis meses en mostrar su efecto terapéutico, de ahí las recientes sugerencias de realizar una RM ‘basal’ (rebaseline) a los seis meses después de iniciar el tratamiento. De esta forma, si el paciente presenta nuevas lesiones en T₂ al mes 6, la RM al mes 12 permitirá identificar nuevas lesiones que se han desarrollado durante el tratamiento [42,43]. En el Río Score, la aparición de nuevas lesiones, además de brotes, es un importante factor predictivo de discapacidad. No obstante, no está claro que los pacientes que presentan evidencia de actividad vayan a tener un mal pronóstico a largo plazo; esto se debe probablemente al hecho de que pequeños cambios en la RM no se asocian a un mal pronóstico a largo plazo, contrariamente a lo que sucede con un número sustancial de nuevas lesiones [44]. Estos datos concuerdan con los del grupo MAGNIMS en un número muy superior de pacientes tratados con interferón y acetato de glatiramero [45], y que muestran que cambios muy pequeños en la RM no se asocian con mal pronóstico. Se introduce, por tanto, el concepto minimal evidence of disease activity (MEDA), más realista, que implica que se puede tolerar un cierto grado de nuevas lesiones durante el tratamiento, sobre todo en el inicio.

El efecto del inicio precoz de los tratamientos modificadores de alta eficacia (alemtuzumab, natalizumab o fingolimod) en formas remitentes recurrentes queda demostrado en un estudio presentado con datos del registro MSBase en más de 55.000 pacientes de 117 centros y 33 países [46]. Los resultados confirman la superioridad de estos fármacos respecto a los fármacos de primera línea en pacientes más jóvenes, con menor evolución de la enfermedad, menor discapacidad y fenotipos más inflamatorios. La prevención de la acumulación de discapacidad era más pronunciada en los pacientes más jóvenes, y la recuperación de la discapacidad más evidente cuanto antes se iniciaba el tratamiento, sobre todo dentro de los cuatro años del diagnóstico. Los últimos datos con el clásico acetato de glatiramero, pero también el potencial del ozanimod como una nueva alternativa terapéutica en esta población de pacientes, se presentan en la tabla II.

Tabla II. Actualización del tratamiento de las formas en brotes.
	Estudio	Principales resultados
Acetato de glatiramero	Estudio CONFIDENCE [64] Estudio de fase IV multinacional y multicéntrico de satisfacción con AG 40 mg frente a AG 20 mg	AG 40 mg incrementa la puntuación del cuestionario MSQ de satisfacción con el tratamiento frente a AG 20 mg (p = 0,037) Los pacientes tratados con AG 40 mg consideran más conveniente este tratamiento que los tratados con AG 20 mg mediante la escala TSQM-9 (p < 0,01) AG 40 mg mejora el impacto de la fatiga en su vida diaria mediante MFIS (p = 0,043)
	Estudio COPTIVITY [65] Análisis preliminar de un estudio real, abierto, de dos años, para evaluar la eficacia, la seguridad y la calidad de vida con AG 40 mg	Tasa anualizada de brotes: ↓ desde 0,96 a 0,25 Expanded Disability Status Scale: estable Symbol Digit Modalities Test: ↑ puntuación procesamiento de la información, desde 49,7 a 53,2 Seguridad: baja tasa de efectos adversos (10%), con predominio de síndrome radiológicamente aislado
	Embarazo y AG [66] Primer estudio global en evaluar resultados de exposición durante todo el embarazo frente a datos de referencia de la población general de EUROCAT Análisis de datos de más de 8.000 pacientes de la base de datos global de farmacovigilancia de Teva	Sin diferencias en cuanto a la edad gestacional, muertes intrauterinas o nacimientos de niños fallecidos en etapas tardías Los 216 niños de embarazos expuestos durante los tres trimestres tuvieron distribuciones similares de peso y edad gestacional para la población general Siete casos de anomalías congénitas, similar a la tasa de referencia de EUROCAT Tasa de anomalías congénitas de 1,29, sin diferencias significativas con EUROCAT
	AMPS: programa de apoyo activo a pacientes con esclerosis múltiple en tratamiento con AG [67]	Altos niveles de adhesión en pacientes que participaron en el programa, con tasas de abandono del 10%
Laquinimod	Estudio CONCERTO [68] Estudio aleatorizado, doble ciego, con laquinimod diario 0,6 y 1,2 mg frente a placebo, durante 24 meses, seguido de una fase de tratamiento activo	Se discontinuó el brazo laquinimod 1,6 mg por efectos cardiovasculares No se cumplió el objetivo principal de discapacidad a tres meses evaluada por la Expanded Disability Status Scale (¿escala adecuada para valorar la discapacidad?) Tasa anualizada de brotes: ↓ 30% con laquinimod 0,6 mg Lesiones captantes de gadolinio: ↓ 30% con laquinimod 0,6 mg Porcentaje de cambio en volumen cerebral: ↓ 27,8% frente a placebo Se mantiene su perfil de seguridad
Ozanimod	Estudio RADIANCE [69] Fase III, multicéntrico, doble ciego, doble simulación, de grupos paralelos con ozanimod oral diario 0,5 o 1 mg frente a interferón ß-1a intramuscular semanal	Tasa anualizada de brotes: ↓ 36% con ozanimod 1 mg frente a interferón ß-1a a dos años Reducción significativa en pérdida de volumen cerebral medido en la sustancia gris o el tálamo Sin datos positivos en discapacidad probablemente debido a la escasa progresión con interferón Buen perfil de seguridad cardíaca, sin bloqueo auriculoventricular de segundo grado, e infrecuentes efectos cardiotóxicos
Ozanimod	Estudio SUNBEAM [70] Fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado a ozanimod oral diario 0,5 o 1 mg frente a interferón ß-1a intramuscular semanal	Tasa anualizada de brotes: ↓ 48% con ozanimod 1 mg frente a interferón ß-1a Lesiones captantes de gadolinio: ↓ 63% con ozanimod 1 mg frente a interferón ß-1a Lesiones en T₂: ↓ 48% con ozanimod 1 mg frente a interferón ß-1a Efectos positivos en el volumen cerebral y la progresión de la discapacidad Tasa de efectos adversos similar: cefalea, nasofaringitis, alteración de las transaminasas Seguridad cardíaca: sin bradicardia sintomática ni bloqueos auriculoventriculares de segundo grado; sin incremento en el riesgo de infecciones ni de infecciones herpéticas
AG: acetato de glatiramero; AMPS: Assessment of Motor and Process Skills; MSQ: Medication Satisfaction Questionnaire; EUROCAT: European Surveillance of Congenital Anomalies; MFIS: Modified Fatigue Impact Scale; TSQM-9: abbreviated Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication.

Terapia de inducción: por qué, cómo y cuándo

El escalado terapéutico pretende calibrar la respuesta más eficaz con el menor riesgo; la ventaja fundamental es que es más seguro, con la posible desventaja de una pérdida de tiempo de tratamiento necesario para evitar la fase posterior a la inflamatoria. La terapia de inducción pretende controlar la fase inflamatoria lo antes posible; las primeras fases de la enfermedad se pueden modular, pero en el momento en que se ha alcanzado una EDSS de 3, los fármacos inmunomoduladores e inmunosupresores pueden no ser tan útiles. La terapia de inducción sería más eficaz, pero entraña un mayor riesgo.

La terapia de inducción se podría valorar en la mayoría de los pacientes con formas activas muy próximas al inicio. Otra teoría apunta al inicio en un grupo seleccionado de pacientes con factores predictores de mal pronóstico [47], con una ventana de oportunidad terapéutica altamente variable. Estos pacientes serían los que tienen formas remitentes recurrentes, menores de 40 años, muy activos, con al menos dos brotes en los últimos 12 meses, con brotes graves que causan una discapacidad importante (EDSS ≥ 4), un empeoramiento rápido de la discapacidad por brotes (aumento de al menos 2 puntos en los últimos 12 meses) y actividad en la RM (dos o más nuevas lesiones captantes de gadolinio en los últimos 12 meses) [48]. Es decir, en pacientes jóvenes y activos clínica y radiológicamente, habría que plantearse una terapia de inducción.

La realidad es que es difícil mantener una remisión prologada de la enfermedad. El alemtuzumab muestra un claro impacto en ralentizar la progresión de la discapacidad en pacientes con formas remitentes recurrentes muy activas y agresivas, y malos respondedores a otros tratamientos modificadores de la enfermedad [49,50]; además, muestra datos consistentes en la variable NEDA anualizada con un elevado porcentaje de pacientes sin actividad clínica ni radiológica. Es decir, mantiene el efecto a largo plazo, aunque con la probabilidad de la aparición de efectos adversos mantenidos. La mitoxantrona también sería útil en formas muy activas, tanto en pacientes previamente tratados como en pacientes naïve, aunque con los problemas de seguridad cardiotóxicos que limitan el tiempo de su utilización y de riesgo de leucemia. El uso del natalizumab como terapia de inducción es debatible; podría ser ventajoso en formas recurrentes muy activas, a pesar del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva y de la reactivación de la enfermedad tras su retirada. El ocrelizumab y la cladribina se proponen igualmente como tratamientos para la inducción, pero se requieren futuros estudios. Quizás la solución pase por la disponibilidad de marcadores realmente valorables, y la RM es la única variable que, por el momento, podría parecerse a un marcador de respuesta, dada la variabilidad en la EM.

Por tanto, en las formas de EM típica se usarían inicialmente las terapias convencionales, mientras que en las formas muy activas cabría pensar en estos fármacos más eficaces como terapia inicial. El momento de cambio dependería del nivel de actividad y se podría mantener el mismo tratamiento en los casos de poca actividad, o cambiar a otro fármaco de la misma línea, aunque sin olvidar el tiempo que podríamos perder ante el paso a la alta actividad.

Seguridad en el tratamiento de la esclerosis múltiple

El equilibrio beneficio-riesgo se inclina a favor de tratar a los pacientes, una afirmación que ha tardado años en llegar, porque se pensaba que no tratar era una opción clara. Sin embargo, contra los riesgos más graves, como neoplasias, riesgos hematológicos, infecciones y hepatopatía, tenemos en general una mejor calidad de vida y un menor coste social de la enfermedad. La tabla III resume los principales hallazgos de seguridad con los fármacos de moderada eficacia, frente a otros más eficaces, pero más incisivos contra el sistema inmunitario, y con los que se asumen más riesgos, tanto en prescripción en escalado como en inducción. Son, en su mayoría, efectos adversos muy raros o poco frecuentes, pero que deben considerarse.

Tabla III. Hallazgos de seguridad en el manejo terapéutico de la esclerosis múltiple.
		Incidencia/riesgo	Medidas preventivas/tratamiento
Natalizumab	LMP	En pacientes anti-VJC (–): < 0,07/1.000 En pacientes anti-VJC (+): Probabilidad acumulada durante seis años del 2,7% si hay inmunosupresión previa El 1,7% sin inmunosupresión previa, variando el riesgo anual estimado en función del valor del índice [71] Se minimiza el peso del uso previo de inmunosupresores [72]	Claves diagnósticas: deterioro clínico progresivo de cualquier área, incluida la cognitiva Son raros los cuadros de cefalea, fiebre o meningismo Confirmar el diagnóstico radiológico: presencia de lesiones subcorticales progresivas hipointensas en T₁ Diagnóstico definitivo o en el cerebro, o replicación del virus en el LCR No hay tratamiento vírico para la LMP (se utiliza mefloquina y mirtazapina), aparte de eliminar el natalizumab y realizar plasmaféresis para reconstitución inmunológica con el consecuente riesgo de IRIS Tratar IRIS con corticoides que ↓ CD8 Se precisa un equilibrio plasmaféresis/corticoides Diagnosticar por resonancia magnética al paciente incluso antes de poner otro fármaco dada la aparición de lesiones de LMP cinco meses antes de su diagnóstico clínico descritas en el 71% de los pacientes [73]
Dimetilfumarato	LMP Linfopenia sostenida Cetonuria Alteraciones hepáticas Reacciones cutáneas	4 casos en EM/270.000 pacientes < 100 veces el riesgo que con natalizumab Linfopenia mantenida asociada al riesgo
Teriflunomida	IRA/ITU Hipertensión arterial Elevación de ALT Neuropatía periférica EP intersticial	Muy bajo riesgo < 1/1.000 < 1/1.000	No se recomiendan tantas determinaciones de laboratorio porque las enzimas hepáticas se elevan en los dos primeros meses En situaciones de deseo de embarazo, embarazo o cambio de tratamiento, eliminación acelerada de teriflunomida con resina/carbón activado
Cladribina	Leucopenia Herpes Infecciones graves Hepatitis/tuberculosis	< 1/100 < 1/1.000
Rituximab	LMP	400 casos / > 4 millones de pacientes 0 casos en EM Riesgo estimado: 1/30.000
Fingolimod	LMP	13 casos (exclusivos por fingolimod)/213.000 pacientes Riesgo: 0,061/1.000 Factores de riesgo: edad, exposición prolongada, inmunosupresión previa prolongada, otros factores individuales aún desconocidos	Factores de riesgo: edad, exposición prolongada, inmunosupresión previa prolongada, otros factores individuales aún desconocidos
Ocrelizumab	LMP	0 casos/20.000 pacientes 1 caso en EM tras natalizumab	No se justifica con esta incidencia monitorizar el VJC
Alemtuzumab	LMP Listeria Herpes Citomegalovirus Nocardia Infecciones graves Trast. disinmunitarios	0 casos/16.000 pacientes Riesgo hipotético por linfopenia 32 casos/16.000 pacientes (0,26%) 16,5% 0,13% Un caso aislado 2,8% en estudios clínicos	Listeria: Iniciar tres meses antes del tratamiento dieta libre de carnes poco hechas o productos lácteos no pasteurizados Implantar dieta en el segundo ciclo, en caso de que se requiera iniciar el tratamiento lo antes posible Tratamiento durante una semana en el día 7 con Septrin^® o amoxicilina Manejo de otros fármacos, como metilprednisolona o cetiricina, para evitar las reacciones de infusión Plan de prevención en función de la práctica diaria Herpes: Septrin^® tres veces por semana y aciclovir 200 mg dos veces al día Disinmunidad: factor de crecimiento queratinocítico
Daclizumab (estudio EXTEND, análisis intermedio a seis años)	Efectos adversos graves Infecciones graves Afecciones dermatológicas graves Alteraciones hepáticas: ALT o AST > 10 × VNL ALT o AST > 5 × VNL	20% 5% 3% 4% 8%	Dictamen reciente del PRAC: indicar daclizumab tras dos tratamientos modificadores de la enfermedad fallidos y no uso posible de otros
Interferones	Evento cardiovascular cerebral Neutropenia/trombocitopenia Producción de anticuerpos neutralizantes Distiroidismo Microangiopatía trombótica	Odds ratio: 1,89 < 1/1.000
Acetato de glatiramero	Atrofia local Abscesos/celulitis focal Reacciones de hipersensibilidad Cambio de consideración frente a riesgo en embarazo	< 1/1.000
ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; EM: esclerosis múltiple; EP: enfermedad pulmonar; IRA/ITU: infección respiratoria/infección del tracto urinario; IRIS: síndrome de reconstitución inmune; LCR: líquido cefalorraquídeo; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; PRAC: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; VJC: virus JC; VNL: valor normal de laboratorio.

Esclerosis múltiple y reproducción

Dialogar con las pacientes sobre reproducción y planificación familiar es imprescindible, y el clínico debe ser proactivo y resolver claramente cualquier duda de las pacientes. Es preciso preguntar sobre el método anticonceptivo utilizado, especialmente si están en tratamiento con ciertos fármacos. Una revisión reciente sobre anticoncepción y EM [51] desaconseja el uso de anticonceptivos combinados en pacientes con movilidad reducida por el elevado riesgo de trombosis venosa; el resto de anticonceptivos no estaría contraindicado, al no haber evidencia de interacción con los fármacos utilizados.

Hasta el momento no está demostrado que la EM reduzca la fertilidad. No obstante, Houtchens presentó datos con más de 90.000 pacientes que muestran un diagnóstico de infertilidad superior en las mujeres con EM que en las que no padecen la enfermedad, aunque estas últimas utilizan en mayor medida tratamientos de fertilidad [52]. Las mujeres con EM utilizan con menor frecuencia los agonistas de la gonadotropina al incrementar el riesgo de brotes. Tampoco existen datos de un efecto negativo de la EM en el embarazo, ni de un mayor número de abortos, aunque sí puede observarse en algunos estudios un ligero aumento de casos con bajo peso al nacer.

Medicación, embarazo y lactancia

El número de embarazos expuestos a un determinado fármaco necesarios para duplicar el riesgo de un determinado efecto adverso es muy elevado. Se trata de efectos adversos muy infrecuentes en población general y, por ende, demostrar un aumento del riesgo derivado de la EM es complicado. La tabla IV presenta un resumen de lo abordado en esta edición de ECTRIMS 2017 respecto a la seguridad de los fármacos actuales y algunas recomendaciones para el manejo antes y durante el embarazo.

Tabla IV. Resumen de seguridad y algunas recomendaciones por ficha técnica relacionadas con el embarazo o la lactancia de los principales tratamientos para la esclerosis múltiple.
	Datos actuales de exposición durante embarazo	Recomendaciones
Acetato de glatiramero	Base datos farmacovigilancia global > 8.000 casos de embarazo expuestos [66] Sin aumento del riesgo de malformaciones, de la edad gestacional ni del peso al nacer (n = 216)	Interrumpir ante prueba de embarazo positiva En enfermedad activa, mantener durante todo el embarazo
Teriflunomida	Base de datos global de farmacovigilancia (n = 83 embarazos; n = 22 embarazos en parejas de pacientes varones) [74]: datos no concluyentes Estudios clínicos y datos postautorización (n = 129 con resultado del embarazo conocido) [75]: Sin resultados anómalos Tasa de aborto espontáneo inferior a la esperada para la edad media de las pacientes expuestas Las escasas malformaciones en los nacidos a término no siguen un patrón de malformación definido En fetos producto de interrupción voluntaria de embarazo no se observan malformaciones Registro actual en marcha en 17 países (objetivo, n = 196) [76]	Reducir los niveles a < 0,02 mg/L con un lavado rápido o esperar de ocho meses a dos años
Dimetilfumarato	Sin efectos demostrados en el número de efectos adversos durante el embarazo (n = 400) Registro actual Tecgistry [77] (objetivo, n = 300) seguidos durante todo el embarazo, y la salud de los bebés hasta 12 meses
Fingolimod	Datos no concluyentes (n = 512 en la base de datos de seguridad) [78] Las escasas malformaciones no siguen un patrón específico	Se aconseja retirar el fármaco dos meses antes del embarazo y seguir un control estricto de ecografía
Natalizumab	Sin patrón específico de malformaciones y tasa de aborto espontáneo similar a la población general (n = 363) [79] Anormalidades hematológicas leves y transitorias en 10 niños (n = 13 en el tercer trimestre) [80]	Tras el cambio en ficha técnica, existe la opción de mantenerlo hasta la concepción o hasta la semana 28
Alemtuzumab	Pocos datos durante embarazo y en los cuatro meses posteriores La mayoría de los 248 embarazos del registro actual ocurren a partir de los cuatro meses de la última dosis [81]	Se recomienda esperar cuatro meses después de la segunda dosis
Daclizumab	Pocos datos (38 embarazos en 36 mujeres expuestas a daclizumab, en tratamiento ≤ 6 meses desde la última dosis) [82]	Retirar el fármaco tres meses antes de retirar la anticoncepción
Ocrelizumab	Sin mayor riesgo respecto a la población general [83] Casos de linfopenia y depleción transitoria de linfocitos B en recién nacidos (n = 25)	Contracepción al menos durante seis meses tras la última infusión
Cladribina	Posibles problemas (n = 44) [84] Período máximo de riesgo de teratogenicidad: seis meses tras la última dosis	Desaconsejar embarazo durante seis meses después de la última dosis tanto en hombres como en mujeres Doble anticoncepción en las primeras cuatro semanas tras la última dosis

Evolución de la evidencia en el contexto del embarazo y la lactancia

El paradigma del embarazo en la EM ha cambiado desde las épocas en las que se desaconsejaba a las pacientes tener hijos y la lactancia, o en las que no se disponía de tratamientos posibles durante la gestación, hasta el momento actual en el que se han superado muchas de estas situaciones. Los brotes previos y durante el embarazo se asocian con un mayor riesgo de brotes en el posparto, si bien predicen los brotes en tan sólo un 12,7% de los casos [53,54]. Uno de los mayores estudios que analizó los indicadores de ocurrencia de al menos un brote en el posparto, realizado con datos del MSBase con 893 pacientes, mostró que sólo un 14% presentaba brotes en el posparto [55]. La tendencia es a una disminución de los brotes, debido, posiblemente, al diagnóstico de formas más leves y a un mayor número de pacientes tratadas si comparamos con los resultados del estudio PRIMS en 1998 [53]. Curiosamente, no hay cambios importantes si atendemos al hecho de iniciar tratamiento en el período posparto inmediato, algo lógico, dado el tiempo necesario que suelen tener los fármacos hasta lograr su efecto. Los metaanálisis evidencian que la lactancia materna no aumenta el riesgo de brotes en el posparto, sino que protege de ellos; además, la lactancia exclusiva durante al menos dos meses reduce el riesgo de brotes en los primeros seis meses del posparto [56]. Como novedad, un trabajo concluye que las madres que dan lactancia durante más tiempo presentan un menor riesgo de desarrollar EM [57].

Contribución de los estudios de cohortes, ensayos clínicos y registros

Los ensayos clínicos proporcionan conocimientos limitados de seguridad y eficacia a largo plazo. Determinados efectos adversos muy raros requieren un gran número de pacientes, y la evaluación longitudinal de la eficacia se limita por la falta de un grupo de referencia no tratado. Además, la censura informativa en cuanto a las principales fuentes de sesgo, como la tasa de abandono, puede llevar a conclusiones no precisas [58].

Por su parte, los estudios de cohortes han proporcionado información importante sobre la historia natural de la progresión de la discapacidad. Los datos de estos estudios de cohortes son una referencia imprescindible para el neurólogo en el manejo individual de los pacientes y en la toma de decisiones compartidas con ellos. El problema es cómo correlacionar los datos de los ensayos clínicos a corto plazo con estos datos de vida real a largo plazo, dadas las diferencias entre ambos tipos de estudios y las limitaciones de los estudios observacionales [59].

El indudable valor de los registros de salud poblacionales para evaluar la eficacia y la seguridad de los tratamientos a largo plazo quedó patente en esta edición del ECTRIMS. Se presentó un estudio de control de caso anidado, con datos de las bases de datos de la Columbia Británica, Canadá y Francia, que, además, se compararon con otros registros; los resultados concluyeron que el interferón β estaba asociado a un menor riesgo de mortalidad por todas las causas entre los pacientes con EM tratados a lo largo de 18 años, unos hallazgos que fueron consistentes en dos regiones geográficamente distintas [60]. La cohorte retrospectiva de pacientes con EM (n = 7.731) basada en el registro sueco SMSreg (n = 18.567) concluye que, actualmente, la EM de inicio recurrente es una enfermedad más lenta, y que el riesgo de los hitos de discapacidad ha disminuido significativamente en la última década [61]. Indudablemente, los registros abren enormes posibilidades para el estudio de cualquier aspecto. Actualmente, en nuestro país, se está planificando un registro nacional desde la Sociedad Española de Neurología.

Observaciones finales

Para concluir, cabe preguntarse si, a pesar de todos estos avances, el neurólogo está cumpliendo con las expectativas de los pacientes. Un trabajo reciente muestra que, a medida que avanza la enfermedad, los pacientes se encuentran menos satisfechos [62], y que el neurólogo y el paciente difieren en sus percepciones sobre los desafíos y objetivos del tratamiento. El neurólogo es más optimista en cuanto al impacto del tratamiento en el día a día del paciente, en cuanto a reducción del número y gravedad de los brotes, en cuanto a seguridad, etc. En 1997, un trabajo ya advertía de que las preocupaciones de los médicos podían no coincidir con las de sus pacientes, y sugería considerar la opinión del paciente a la hora de diseñar un estudio [63]. Al igual que hace 20 años, actualmente los clínicos parecen seguir más preocupados por las manifestaciones físicas de la enfermedad, a diferencia de los pacientes, quienes continúan más interesados en el componente anímico y vital. Esta visión refuerza el hecho de que también hay que seguir trabajando en los aspectos que verdaderamente importan al paciente (Figura).

Figura. Caso clínico de una paciente con alta actividad y deseo de embarazo [88-90]. AG: acetato de glatiramero; Gd, gadolinio; LCR: líquido cefalorraquídeo; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; NO: neuritis óptica; NTZ: natalizumab; RM: resonancia magnética.

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Review of the novelties from the 2017 ECTRIMS Congress, presented at the 10th Post-ECTRIMS Meeting (II)

Summary. The Post-ECTRIMS Meeting is an emblematic event in the field of multiple sclerosis in Spain. Its chief aim is bring together the country’s leading specialist neurologists to analyse the main advances made in multiple sclerosis and to review the most important topics addressed at the ECTRIMS Congress. The tenth Post-ECTRIMS Meeting was held in November 2017. Over the years this event has firmly established itself as an important meeting point where experts from all over the country get together to foster communication, establish synergies and promote and enhance research ultimately aimed at improving the prognosis and quality of life of patients with multiple sclerosis. This second part addresses the different strategies for the management of patients in advanced stages of the disease and the safety of therapy in multiple sclerosis. Likewise, attention is also drawn to the areas that require further scientific and clinical evidence. In this edition, particular importance is given to multiple sclerosis in the paediatric population and ageing in the disease. At the same time emphasis is placed on the need to conduct collaborative studies and to foster greater awareness among specialists regarding the detection and management of the comorbidities in multiple sclerosis.

Key words. ECTRIMS. Multiple sclerosis. Post-ECTRIMS.

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