Tabla I. Cuestiones que hay que responder de las nuevas guías americana [85] y europea [86,87] sobre el uso de los tratamientos modificadores en la esclerosis múltiple. |
Guía americana (AAN): |
En pacientes con formas remitentes recurrentes o progresivas, ¿el uso de los tratamientos modificadores de la enfermedad es superior al placebo u otros tratamientos en cuanto a la reducción de la tasa de brotes, la mejoría de los parámetros de resonancia magnética o la progresión de la discapacidad? |
Seguridad de los tratamientos modificadores de la enfermedad frente a placebo |
En los pacientes con síndrome clínicamente aislado, ¿el uso de los tratamientos modificadores de la enfermedad es superior al placebo para reducir la conversión a esclerosis múltiple? |
Guía europea ECTRIMS-EAN: |
¿Cuál es el beneficio del uso de tratamientos modificadores de la enfermedad frente a no tratar en pacientes con síndrome clínicamente aislado, formas remitentes recurrentes, secundarias progresivas o primarias progresivas? |
En pacientes que abandonan un tratamiento de alta eficacia, ¿cuál es el riesgo de efecto rebote? |
En pacientes estables con tratamientos modificadores de la enfermedad, ¿cuál es el beneficio de continuar con el tratamiento frente a suspenderlo? |
¿Cuál es el enfoque terapéutico en pacientes embarazadas? |
AAN: American Academy of Neurology; EAN: European Academy of Neurology; ECTRIMS: European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. |
Tabla II. Actualización del tratamiento de las formas en brotes. |
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Estudio |
Principales resultados |
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Acetato de glatiramero |
Estudio CONFIDENCE [64] Estudio de fase IV multinacional y multicéntrico de satisfacción con AG 40 mg frente a AG 20 mg |
AG 40 mg incrementa la puntuación del cuestionario MSQ de satisfacción con el tratamiento frente a AG 20 mg (p = 0,037) Los pacientes tratados con AG 40 mg consideran más conveniente este tratamiento que los tratados con AG 20 mg mediante la escala TSQM-9 (p < 0,01) AG 40 mg mejora el impacto de la fatiga en su vida diaria mediante MFIS (p = 0,043) |
Estudio COPTIVITY [65] Análisis preliminar de un estudio real, abierto, de dos años, para evaluar la eficacia, la seguridad y la calidad de vida con AG 40 mg |
Tasa anualizada de brotes: ↓ desde 0,96 a 0,25 Expanded Disability Status Scale: estable Symbol Digit Modalities Test: ↑ puntuación procesamiento de la información, desde 49,7 a 53,2 Seguridad: baja tasa de efectos adversos (10%), con predominio de síndrome radiológicamente aislado |
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Embarazo y AG [66] Primer estudio global en evaluar resultados de exposición durante todo el embarazo frente a datos de referencia de la población general de EUROCAT Análisis de datos de más de 8.000 pacientes de la base de datos global de farmacovigilancia de Teva |
Sin diferencias en cuanto a la edad gestacional, muertes intrauterinas o nacimientos de niños fallecidos en etapas tardías Los 216 niños de embarazos expuestos durante los tres trimestres tuvieron distribuciones similares de peso y edad gestacional para la población general Siete casos de anomalías congénitas, similar a la tasa de referencia de EUROCAT Tasa de anomalías congénitas de 1,29, sin diferencias significativas con EUROCAT |
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AMPS: programa de apoyo activo a pacientes con esclerosis múltiple en tratamiento con AG [67] |
Altos niveles de adhesión en pacientes que participaron en el programa, con tasas de abandono del 10% |
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Laquinimod |
Estudio CONCERTO [68] Estudio aleatorizado, doble ciego, con laquinimod diario 0,6 y 1,2 mg frente a placebo, durante 24 meses, seguido de una fase de tratamiento activo |
Se discontinuó el brazo laquinimod 1,6 mg por efectos cardiovasculares No se cumplió el objetivo principal de discapacidad a tres meses evaluada por la Expanded Disability Status Scale (¿escala adecuada para valorar la discapacidad?) Tasa anualizada de brotes: ↓ 30% con laquinimod 0,6 mg Lesiones captantes de gadolinio: ↓ 30% con laquinimod 0,6 mg Porcentaje de cambio en volumen cerebral: ↓ 27,8% frente a placebo Se mantiene su perfil de seguridad |
Ozanimod |
Estudio RADIANCE [69] Fase III, multicéntrico, doble ciego, doble simulación, de grupos paralelos con ozanimod oral diario 0,5 o 1 mg frente a interferón ß-1a intramuscular semanal |
Tasa anualizada de brotes: ↓ 36% con ozanimod 1 mg frente a interferón ß-1a a dos años Reducción significativa en pérdida de volumen cerebral medido en la sustancia gris o el tálamo Sin datos positivos en discapacidad probablemente debido a la escasa progresión con interferón Buen perfil de seguridad cardíaca, sin bloqueo auriculoventricular de segundo grado, e infrecuentes efectos cardiotóxicos |
Estudio SUNBEAM [70] Fase III, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado a ozanimod oral diario 0,5 o 1 mg frente a interferón ß-1a intramuscular semanal |
Tasa anualizada de brotes: ↓ 48% con ozanimod 1 mg frente a interferón ß-1a Lesiones captantes de gadolinio: ↓ 63% con ozanimod 1 mg frente a interferón ß-1a Lesiones en T2: ↓ 48% con ozanimod 1 mg frente a interferón ß-1a Efectos positivos en el volumen cerebral y la progresión de la discapacidad Tasa de efectos adversos similar: cefalea, nasofaringitis, alteración de las transaminasas Seguridad cardíaca: sin bradicardia sintomática ni bloqueos auriculoventriculares de segundo grado; sin incremento en el riesgo de infecciones ni de infecciones herpéticas |
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AG: acetato de glatiramero; AMPS: Assessment of Motor and Process Skills; MSQ: Medication Satisfaction Questionnaire; EUROCAT: European Surveillance of Congenital Anomalies; MFIS: Modified Fatigue Impact Scale; TSQM-9: abbreviated Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication. |
Tabla III. Hallazgos de seguridad en el manejo terapéutico de la esclerosis múltiple. |
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Incidencia/riesgo |
Medidas preventivas/tratamiento |
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Natalizumab |
LMP |
En pacientes anti-VJC (–): < 0,07/1.000 En pacientes anti-VJC (+): Probabilidad acumulada durante seis años del 2,7% si hay inmunosupresión previa El 1,7% sin inmunosupresión previa, variando el riesgo anual estimado en función del valor del índice [71] Se minimiza el peso del uso previo de inmunosupresores [72] |
Claves diagnósticas: deterioro clínico progresivo de cualquier área, incluida la cognitiva Son raros los cuadros de cefalea, fiebre o meningismo Confirmar el diagnóstico radiológico: presencia de lesiones subcorticales progresivas hipointensas en T1 Diagnóstico definitivo o en el cerebro, o replicación del virus en el LCR No hay tratamiento vírico para la LMP (se utiliza mefloquina y mirtazapina), aparte de eliminar el natalizumab y realizar plasmaféresis para reconstitución inmunológica con el consecuente riesgo de IRIS Tratar IRIS con corticoides que ↓ CD8 Se precisa un equilibrio plasmaféresis/corticoides Diagnosticar por resonancia magnética al paciente incluso antes de poner otro fármaco dada la aparición de lesiones de LMP cinco meses antes de su diagnóstico clínico descritas en el 71% de los pacientes [73] |
Dimetilfumarato |
LMP Linfopenia sostenida Cetonuria Alteraciones hepáticas Reacciones cutáneas |
4 casos en EM/270.000 pacientes < 100 veces el riesgo que con natalizumab Linfopenia mantenida asociada al riesgo |
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Teriflunomida |
IRA/ITU Hipertensión arterial Elevación de ALT Neuropatía periférica EP intersticial |
Muy bajo riesgo < 1/1.000 < 1/1.000 |
No se recomiendan tantas determinaciones de laboratorio porque las enzimas hepáticas se elevan en los dos primeros meses En situaciones de deseo de embarazo, embarazo o cambio de tratamiento, eliminación acelerada de teriflunomida con resina/carbón activado |
Cladribina |
Leucopenia Herpes Infecciones graves Hepatitis/tuberculosis |
< 1/100 < 1/1.000 |
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Rituximab |
LMP |
400 casos / > 4 millones de pacientes 0 casos en EM Riesgo estimado: 1/30.000 |
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Fingolimod |
LMP |
13 casos (exclusivos por fingolimod)/213.000 pacientes Riesgo: 0,061/1.000 Factores de riesgo: edad, exposición prolongada, inmunosupresión previa prolongada, otros factores individuales aún desconocidos |
Factores de riesgo: edad, exposición prolongada, inmunosupresión previa prolongada, otros factores individuales aún desconocidos |
Ocrelizumab |
LMP |
0 casos/20.000 pacientes 1 caso en EM tras natalizumab |
No se justifica con esta incidencia monitorizar el VJC |
Alemtuzumab |
LMP Listeria Herpes Citomegalovirus Nocardia Infecciones graves Trast. disinmunitarios |
0 casos/16.000 pacientes Riesgo hipotético por linfopenia 32 casos/16.000 pacientes (0,26%) 16,5% 0,13% Un caso aislado 2,8% en estudios clínicos |
Listeria: Iniciar tres meses antes del tratamiento dieta libre de carnes poco hechas o productos lácteos no pasteurizados Implantar dieta en el segundo ciclo, en caso de que se requiera iniciar el tratamiento lo antes posible Tratamiento durante una semana en el día 7 con Septrin ® o amoxicilina Manejo de otros fármacos, como metilprednisolona o cetiricina, para evitar las reacciones de infusión Plan de prevención en función de la práctica diaria Herpes: Septrin ® tres veces por semana y aciclovir 200 mg dos veces al día Disinmunidad: factor de crecimiento queratinocítico |
Daclizumab (estudio EXTEND, análisis intermedio a seis años) |
Efectos adversos graves Infecciones graves Afecciones dermatológicas graves Alteraciones hepáticas: ALT o AST > 10 × VNL ALT o AST > 5 × VNL |
20% 5% 3% 4% 8% |
Dictamen reciente del PRAC: indicar daclizumab tras dos tratamientos modificadores de la enfermedad fallidos y no uso posible de otros |
Interferones |
Evento cardiovascular cerebral Neutropenia/trombocitopenia Producción de anticuerpos neutralizantes Distiroidismo Microangiopatía trombótica |
Odds ratio: 1,89 < 1/1.000 |
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Acetato de glatiramero |
Atrofia local Abscesos/celulitis focal Reacciones de hipersensibilidad Cambio de consideración frente a riesgo en embarazo |
< 1/1.000 |
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ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; EM: esclerosis múltiple; EP: enfermedad pulmonar; IRA/ITU: infección respiratoria/infección del tracto urinario; IRIS: síndrome de reconstitución inmune; LCR: líquido cefalorraquídeo; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; PRAC: Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; VJC: virus JC; VNL: valor normal de laboratorio. |
Tabla IV. Resumen de seguridad y algunas recomendaciones por ficha técnica relacionadas con el embarazo o la lactancia de los principales tratamientos para la esclerosis múltiple. |
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Datos actuales de exposición durante embarazo |
Recomendaciones |
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Acetato de glatiramero |
Base datos farmacovigilancia global > 8.000 casos de embarazo expuestos [66] Sin aumento del riesgo de malformaciones, de la edad gestacional ni del peso al nacer (n = 216) |
Interrumpir ante prueba de embarazo positiva En enfermedad activa, mantener durante todo el embarazo |
Teriflunomida |
Base de datos global de farmacovigilancia (n = 83 embarazos; n = 22 embarazos en parejas de pacientes varones) [74]: datos no concluyentes Estudios clínicos y datos postautorización (n = 129 con resultado del embarazo conocido) [75]: Sin resultados anómalos Tasa de aborto espontáneo inferior a la esperada para la edad media de las pacientes expuestas Las escasas malformaciones en los nacidos a término no siguen un patrón de malformación definido En fetos producto de interrupción voluntaria de embarazo no se observan malformaciones Registro actual en marcha en 17 países (objetivo, n = 196) [76] |
Reducir los niveles a < 0,02 mg/L con un lavado rápido o esperar de ocho meses a dos años |
Dimetilfumarato |
Sin efectos demostrados en el número de efectos adversos durante el embarazo (n = 400) Registro actual Tecgistry [77] (objetivo, n = 300) seguidos durante todo el embarazo, y la salud de los bebés hasta 12 meses |
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Fingolimod |
Datos no concluyentes (n = 512 en la base de datos de seguridad) [78] Las escasas malformaciones no siguen un patrón específico |
Se aconseja retirar el fármaco dos meses antes del embarazo y seguir un control estricto de ecografía |
Natalizumab |
Sin patrón específico de malformaciones y tasa de aborto espontáneo similar a la población general (n = 363) [79] Anormalidades hematológicas leves y transitorias en 10 niños (n = 13 en el tercer trimestre) [80] |
Tras el cambio en ficha técnica, existe la opción de mantenerlo hasta la concepción o hasta la semana 28 |
Alemtuzumab |
Pocos datos durante embarazo y en los cuatro meses posteriores La mayoría de los 248 embarazos del registro actual ocurren a partir de los cuatro meses de la última dosis [81] |
Se recomienda esperar cuatro meses después de la segunda dosis |
Daclizumab |
Pocos datos (38 embarazos en 36 mujeres expuestas a daclizumab, en tratamiento ≤ 6 meses desde la última dosis) [82] |
Retirar el fármaco tres meses antes de retirar la anticoncepción |
Ocrelizumab |
Sin mayor riesgo respecto a la población general [83] Casos de linfopenia y depleción transitoria de linfocitos B en recién nacidos (n = 25) |
Contracepción al menos durante seis meses tras la última infusión |
Cladribina |
Posibles problemas (n = 44) [84] Período máximo de riesgo de teratogenicidad: seis meses tras la última dosis |
Desaconsejar embarazo durante seis meses después de la última dosis tanto en hombres como en mujeres Doble anticoncepción en las primeras cuatro semanas tras la última dosis |
Figura. Caso clínico de una paciente con alta actividad y deseo de embarazo [88-90]. AG: acetato de glatiramero; Gd, gadolinio; LCR: líquido cefalorraquídeo; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; NO: neuritis óptica; NTZ: natalizumab; RM: resonancia magnética.
Review of the novelties from the 2017 ECTRIMS Congress, presented at the 10th Post-ECTRIMS Meeting (II) Summary. The Post-ECTRIMS Meeting is an emblematic event in the field of multiple sclerosis in Spain. Its chief aim is bring together the country’s leading specialist neurologists to analyse the main advances made in multiple sclerosis and to review the most important topics addressed at the ECTRIMS Congress. The tenth Post-ECTRIMS Meeting was held in November 2017. Over the years this event has firmly established itself as an important meeting point where experts from all over the country get together to foster communication, establish synergies and promote and enhance research ultimately aimed at improving the prognosis and quality of life of patients with multiple sclerosis. This second part addresses the different strategies for the management of patients in advanced stages of the disease and the safety of therapy in multiple sclerosis. Likewise, attention is also drawn to the areas that require further scientific and clinical evidence. In this edition, particular importance is given to multiple sclerosis in the paediatric population and ageing in the disease. At the same time emphasis is placed on the need to conduct collaborative studies and to foster greater awareness among specialists regarding the detection and management of the comorbidities in multiple sclerosis. Key words. ECTRIMS. Multiple sclerosis. Post-ECTRIMS. |