Revisión

Principales complicaciones neurológicas de los cánceres nefrourológicos

M. León-Ruiz, D.A. Pérez-Martínez, J. Benito-León [REV NEUROL 2018;67:441-452] PMID: 30484277 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6711.2018221

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Volumen 67 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 39.968 | Nº de descargas del PDF 321 | Fecha de publicación del artículo 01/12/2018

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Introducción Cáncer de próstata Complicaciones neurológicas relacionadas con el tratamiento quirúrgico Metástasis cerebrales Metástasis craneales Metástasis leptomeníngeas Compresión medular epidural Síndromes neurológicos paraneoplásicos Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia Cáncer de riñón Metástasis cerebrales Metástasis leptomeníngeas Compresión medular epidural Metástasis espinales intramedulares Síndromes neurológicos paraneoplásicos Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia Cáncer de vejiga Metástasis cerebrales Metástasis leptomeníngeas Compresión medular epidural Síndromes neurológicos paraneoplásicos Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia Otras complicaciones Cáncer de testículo Metástasis cerebrales Metástasis leptomeníngeas Compresión medular epidural Síndromes neurológicos paraneoplásicos Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia Conclusiones

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RESUMEN

Introducción Los cánceres nefrourológicos constituyen un conjunto heterogéneo y cada vez más frecuente de tumores malignos que poseen el potencial de derivar directamente, e indirectamente por el tratamiento aplicado, en una serie de complicaciones neurológicas que impactan negativamente sobre la calidad de vida de los pacientes.

Objetivo Exponer los datos más relevantes sobre las principales complicaciones neurológicas de los cánceres nefrourológicos.

Desarrollo Búsqueda de artículos en PubMed, últimos libros y principales guías de práctica clínica y sociedades científicas publicados referentes al diagnóstico y tratamiento de dichas complicaciones.

Conclusiones Las complicaciones neurológicas de los cánceres nefrourológicos generan una carga importante de morbimortalidad en los pacientes oncológicos. Paradójicamente, gracias al aumento de su supervivencia, también se incrementa la probabilidad de producirse metástasis en el sistema nervioso o efectos adversos por el tratamiento, en especial la quimioterapia. Actualmente, el diagnóstico y el tratamiento de las complicaciones neurológicas asociadas a los cánceres nefrourológicos suponen un área muy importante de interés creciente para el desarrollo de trabajos de investigación que permitan mejorar el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes y de sus familiares o cuidadores. Para ello, es preciso conocer mejor la etiopatogenia y la fisiopatología que llevan a la aparición de este tipo de complicaciones, particularmente los síndromes paraneoplásicos, y, por otro lado, la realización de ensayos clínicos controlados, aleatorizados, bien diseñados, que amplíen el arsenal terapéutico con nuevos fármacos quimioterápicos con mayor efectividad antineoplásica y mejor seguridad relativa a los efectos secundarios neurotóxicos. Palabras claveCáncer Complicaciones neurológicas Próstata Riñón Testículo Vejiga urinaria CategoriasCáncer y tumores

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Los tumores supusieron la segunda causa de mortalidad en España en el año 2016, sólo superada por las enfermedades cardiovasculares. En conjunto, los cánceres del sistema genitourinario o nefrourológicos comprenden el 30% de todas las enfermedades neoplásicas [1]. La morbimortalidad de origen neurológico (Tabla) no es rara en esta subpoblación de pacientes oncológicos. El cáncer renal, siendo el carcinoma de células renales el subtipo más frecuente, es el cáncer nefrourológico que más se asocia a síndromes neurológicos paraneoplásicos, seguido por el cáncer de próstata, el cáncer de vejiga y el cáncer de testículo [2,3]. La hipótesis etiopatogénica que propugna la modulación del sistema inmune, con producción de autoanticuerpos e inmunosupresión, es la más aceptada (Fig. 1) [3]. A continuación, abordaremos de forma sintetizada las complicaciones neurológicas más frecuentes que surgen a partir de los cánceres nefrourológicos.

Tabla. Principales síndromes neurológicos paraneoplásicos comunicados en pacientes con cánceres nefrourológicos.
	Características clínicas	Cánceres nefro- urológicos asociados	Anticuerpos	Refs.
Neuropatía periférica	Síndrome neurológico paraneoplásico más común. Se suele caracterizar por polineuropatía sensomotora distal que produce hipoestesia, déficit motor y arreflexia (p. ej., polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica).	CCP de próstata, CCR o CV	Anticuerpos anti-Hu en el suero (en los casos de mononeuropatía múltiple asociada a CP o CCR pueden no hallarse anticuerpos)	[34-37]
Encefalitis límbica^a	Compuesta de una constelación semiológica, de instauración rápidamente progresiva, consistente en síntomas neuropsiquiátricos con alteración conductual, confusión, hipersomnia, déficits mnésicos relativos a la memoria reciente, y frecuentemente crisis epilépticas –generalmente focales con alteración del nivel de consciencia (psicomotoras o discognitivas), focales motoras en forma de clonías faciales, focales motoras con generalización secundaria, generalizadas tonicoclónicas, etc.–, clínica atribuible a disfunción hipotalámica (diabetes insípida, pérdida de la libido, hipotiroidismo.etc.)	CT, CCP de próstata, CCR (el CT puede estar confinado al testículo y hallarse en un estadio microscópico a través de una biopsia testicular)	Anticuerpos anti-Ma2 (afecta de manera característica al sistema límbico, al diencéfalo o al tronco encefálico superior) relacionados con el CT. Algunos pacientes (generalmente con CCP de próstata) tienen anticuerpos anti-Hu en el suero o el LCR	[38-41]
Degeneración cerebelosa paraneoplásica	Grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por el inicio subagudo, en pacientes oncológicos, de un síndrome cerebeloso compuesto por ataxia progresiva bilateral braquiocrural, disartria, vértigo, diplopía, nistagmo, oftalmoplejía, demencia con o sin signos de afectación troncoencefálica, piramidalismo sublesional (p.ej., signo de Babinski), disartria y afectación braquial prominentes	CV, CP o CT	Anticuerpos anti-Yo (autoanticuerpo circulante que se une a los antígenos proteicos citoplásmicos de las células de Purkinje) y anticuerpos anti-Hu se encuentran en el suero o el LCR	[42,43]
Síndrome opsoclono-mioclono-ataxia	Opsoclono (movimientos oculares sacádicos, caóticos, espontáneos, involuntarios y en todos los planos de la mirada) asociado con mioclonías multifocales y ataxia troncal	CCR, adenocarcinoma o carcinoma urotelial (de células transicionales) de vejiga	Anticuerpos anti-Ri (pueden estar presentes en el suero y en el LCR)	[44-47]
Síndrome de Eaton-Lambert	Trastorno autoinmune de la transmisión neuromuscular y autonómica, que cursa con debilidad que generalmente afecta a la región proximal de las extremidades, con preservación de la musculatura ocular y bulbar. Resultado de la liberación alterada de acetilcolina de los terminales nerviosos presinápticos	CCP de próstata o CV. La asociación de este síndrome con el CP puede ser un marcador de diferenciación neuroendocrina e independencia hormonal	Anticuerpos IgG anti-VGCC tipo P/Q	[48,49]
Síndrome de la persona rígida	Raro trastorno neurológico caracterizado por rigidez muscular progresiva y espasmos superpuestos, predominantemente localizado en los músculos del tronco y a nivel proximal de las extremidades. Menos del 5% de los casos tienen una etiología paraneoplásica	CCR	Anticuerpos anti-GAD o anticuerpos antianfifisina (especialmente en las formas paraneoplásicas)	[50]
Miositis	La polimiositis y la dermatomiositis son miopatías inflamatorias idiopáticas caracterizadas por la presencia de astenia, dolor, hipertrofia progresiva de los músculos proximales y, en el caso de la dermatomiositis, manifestaciones dermatológicas patognomónicas, como el eritema en heliotropo o las pápulas de Gottron	Mayoría de cánceres nefrourológicos (especialmente el CP)	–	[51-54]
CCP: carcinoma de células pequeñas; CCR; carcinoma de células renales; CP: cáncer de próstata; CT: cáncer de testículo; CV: cáncer de vejiga; GAD: ácido glutámico descarboxilasa; IgG: inmunoglobulina G; LCR: líquido cefalorraquídeo; VGCC: canales de calcio dependientes de voltaje. a Para el diagnóstico de una encefalitis límbica autoinmune definida se deben satisfacer los siguientes cuatro criterios [33]: a) Inicio subagudo (rápidamente progresivo < 3 meses de duración) y déficits en la memoria de trabajo, crisis epilépticas o trastornos psiquiátricos que sugieran una afectación del sistema límbico; b) alteraciones bilaterales en secuencias T2-FLAIR de resonancia magnética craneal altamente restringidas a la región mesial de los lóbulos temporales b; c) al menos uno de los siguientes: pleocitosis en el LCR (> 5 leucocitos/µL), electroencefalograma con alteraciones epileptiformes o lentificación en los lóbulos temporales; y d) exclusión razonable de otras causas (lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, enfermedad de Kikuchi-Fujimoto, enfermedad de Behçet y síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X). Si uno de los tres primeros criterios no se cumple, el diagnóstico de encefalitis límbica definida sólo puede realizarse con la detección de anticuerpos contra proteínas de superficie celular, proteínas sinápticas o proteínas onconeuronales. ^bLa tomografía por emisión de positrones con ¹⁸-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG-PET) puede emplearse como prueba diagnóstica para cumplir este criterio; los resultados de estudios de los últimos cinco años sugieren que las imágenes de la ¹⁸F-FDG-PET podrían ser más sensibles que la resonancia magnética para mostrar un aumento en la captación de contraste en la región mesial de los lóbulos temporales de apariencia normal (adaptada de [3]).

Figura 1. Etiopatogenia propuesta para el desarrollo de los síndromes neurológicos paraneoplásicos. Un tumor que no involucra al sistema nervioso expresa un antígeno proteico neuronal que el sistema inmunitario reconoce como no propio. Las células tumorales apoptóticas son fagocitadas por las células dendríticas que migran a los ganglios linfáticos, donde desencadenan la activación específica del antígeno de los linfocitos T CD4+ y CD8+, al igual que de los linfocitos B. Los linfocitos B experimentan una maduración, una expansión clonal y una diferenciación subsecuente en células plasmáticas, con producción de anticuerpos contra el antígeno tumoral. Los anticuerpos y los linfocitos CD8+ citotóxicos ralentizan el crecimiento del tumor, pero también reaccionan contra partes del sistema nervioso fuera de la barrera hematoencefálica. En la imagen se ilustra cómo los anticuerpos reaccionan contra los canales de calcio dependientes del voltaje a nivel presináptico de la unión neuromuscular, causando el síndrome de Eaton-Lambert. Por último, en algunos casos, las células plasmáticas y los linfocitos T citotóxicos cruzan la barrera hematoencefálica y atacan a las neuronas que expresan el antígeno que comparten con el tumor (adaptada de [3]).

Para ello se ha realizado una búsqueda bibliográfica exhaustiva de los términos ‘neurological complications’, ‘genitourinary cancers’ y ‘male’, excluyendo el término ‘female’ (para diferenciarlos de las complicaciones neurológicas derivadas de los cánceres ginecológicos), junto con los últimos libros y guías de práctica clínica y sociedades científicas publicadas más relevantes, referentes a la aparición de estas complicaciones en los cánceres nefrourológicos, la cual ha arrojado como resultado un total de 212 trabajos. Las referencias bibliográficas incluidas en dichos trabajos también se revisaron. De las 212 publicaciones, 107 fueron eliminadas por diferentes motivos (repetición de artículos englobados en otros posteriores, preferencia por la inclusión de artículos donde se incluya la revisión de la bibliografía anteriormente publicada o casos únicos y series de casos lo suficientemente relevantes publicados, así como artículos de revistas de alto factor de impacto, con un adecuado nivel de evidencia científica, dándole prioridad en la medida de lo posible a los metaanálisis, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas, etc.). Un total de 105 se incluyeron en esta revisión (Fig. 2).

Figura 2. Diagrama CONSORT de los trabajos analizados.

Cáncer de próstata

El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente diagnosticado en España después del colorrectal, si contabilizamos ambos sexos, y el primero en los varones [1]. Con respecto a la estadificación clásica según el sistema TNM, la puntuación de Gleason es más informativa en cuanto al pronóstico del paciente [4].

Complicaciones neurológicas relacionadas con el tratamiento quirúrgico

Por la disposición anatómica de la próstata, las complicaciones neurológicas del tratamiento quirúrgico del cáncer de próstata no son infrecuentes [5,6]. La disfunción eréctil se produce como consecuencia de una lesión del paquete neurovascular durante la resección quirúrgica o la radioterapia local [7]. La prostatectomía radical también puede causar una lesión del nervio obturador [2,8].

Metástasis cerebrales

Se trata de la complicación neurológica más frecuente en los pacientes oncológicos [9]. En el caso del cáncer de próstata, la afectación intracraneal es rara y representa un marcador pronóstico de enfermedad avanzada. Las metástasis solitarias son más frecuentes, la localización suele ser supratentorial y la estirpe histológica involucrada suele ser la de células pequeñas [10]. Se opta por la resección quirúrgica de las lesiones solitarias o sintomáticas apropiadas, junto con radioterapia, así como por la radioterapia holocraneal en la enfermedad neoplásica difusa. La mediana de supervivencia global se estima en 3-9 meses [2]. El esquema general que se emplea, aplicable a otros tumores, es el que se detalla en la figura 3 [11].

Figura 3. Esquema general de tratamiento de las metástasis cerebrales. No existe una evidencia científica de alta calidad suficiente para respaldar muchas decisiones clínicas; por lo tanto, algunas decisiones se basan en la experiencia clínica. Se debe tener en cuenta el número y el tamaño de las metástasis. Las metástasis únicas, y algunas veces 2-3 metástasis, son susceptibles de tratamiento focal –por ejemplo, cirugía o radiocirugía estereotáctica (RCE)–, mientras que las metástasis múltiples generalmente se tratan con radioterapia holocraneal (RHC). La RCE no está indicada para metástasis mayores de 3 cm. Una metástasis única y grande puede requerir cirugía para mejorar los síntomas, incluso cuando el paciente tiene otras metástasis más pequeñas (adaptada de [11]).

En el supuesto de que aparezcan síntomas o signos en evolución, derivados de una hipertensión intracraneal, se instaurará una pauta de corticoesteroides (dexametasona por su menor capacidad de retención salina y de inhibición de la migración leucocitaria que otros corticoides y, por tanto, con menor riesgo de sobreinfección) [12], durante el menor tiempo posible, a razón de 12-24 mg/24 h –inicialmente, puede administrarse un bolo de 10 mg por vía intravenosa como dosis de carga y posteriormente la dosis de 12 mg (si hay síntomas o signos de hipertensión intracraneal leve-moderada), 24 mg (si hay síntomas o signos de hipertensión intracraneal grave), distribuidas a intervalos de 4, 6 u 8 horas; dicha dosis se incrementa si no se obtiene mejoría transcurridas las primeras 48 horas, con una reducción paulatina de 4 mg/48 h en caso de mejoría, o bien su suspensión si no se ha producido una respuesta clínica con la dosis de 24 mg en 48 horas–, más manitol las primeras 48 horas (1 mg/kg/6-8 h, manteniendo una osmolaridad plasmática de 310-320 mOsm/kg), además de medidas posturales, con elevación del cabecero de la cama más de 30°, restricción de ingesta hídrica a < 1-1,5 L/día y diuréticos (furosemida 1 ampolla/6-8 h por vía intravenosa) [9,12,13].

Un estudio reciente en modelos de ratón ha demostrado que la deleción de dos genes supresores de tumores –PTEN (phosphatase and tensin homolog) y PML (promyelocytic leukemia protein)– conduce hacia la activación de la vía de la proteincinasa activada por mitógenos –MAPK (mitogen-activated protein kinase)–, con un incremento de la producción de lípidos en las células del cáncer de próstata, lo que causa unas células tumorales más agresivas, con mayor tendencia a la metástasis. Los autores de este estudio observaron un efecto similar cuando los ratones fueron alimentados con una dieta rica en grasas, que se revirtió con la administración de fatostatina, una molécula que bloquea la adipogénesis [14,15].

Metástasis craneales

Se han informado metástasis en la calota en el 2-8% de los pacientes, que pueden ejercer un efecto de masa sobre los senos venosos y conducir a una hipertensión intracraneal o a infartos venosos. Las metástasis de la base del cráneo pueden causar neuropatías craneales. La radioterapia es el tratamiento de elección, aunque a menudo es un marcador de enfermedad avanzada con pronóstico de supervivencia global menor de un un año. Las metástasis durales (Fig. 4) [2] también se han descrito en el 13-21% de estos pacientes. El tratamiento incluye la radioterapia, aunque puede ser necesario el uso de cirugía para la descompresión de lesiones de gran tamaño [2].

Figura 4. Resonancia magnética craneal de un varón de 79 años con antecedente de cáncer de próstata que presentó un cuadro clínico de diplopía: a) Imagen coronal ponderada en secuencia T₁ poscontraste donde se objetiva una lesión dural en el lóbulo temporal anterior derecho (flecha verde); b) Imagen coronal ponderada en secuencia T₁ poscontraste donde se visualizan varias lesiones durales en el lóbulo frontal derecho (flecha verde) (adaptada de [2]).

Metástasis leptomeníngeas

La metástasis o carcinomatosis leptomeníngea por cáncer de próstata es muy rara, y se asocia con una enfermedad hormonorrefractaria y con un mal pronóstico [16,17]. El abordaje terapéutico, en caso de que el paciente sea tratable, es la combinación de quimioterapia intratecal y sistémica, relegando a la radioterapia como tratamiento paliativo para las lesiones grandes focales sintomáticas, con la radioterapia espinal como pilar fundamental [2].

Compresión medular epidural

La compresión medular epidural maligna (CMEM) constituye la segunda complicación neurológica más frecuente en los pacientes oncológicos [9]. El cáncer de próstata representa el 16% de casos de CMEM [2]. El cáncer de próstata rara vez comienza como CMEM, la cual representa un marcador de enfermedad metastásica avanzada. Aunque la columna vertebral dorsal es el sitio más común de CMEM en el cáncer en general, la región lumbosacra se ve afectada con mayor frecuencia en el cáncer de próstata [18].

La intención del tratamiento es paliativa y se centra en el control del dolor y la preservación de la función neurológica [19]. Se debe considerar la descompresión quirúrgica y la estabilización espinal en pacientes seleccionados con inestabilidad espinal que se consideren buenos candidatos para la cirugía [20], con una mediana de supervivencia global de 10 meses en los pacientes con cáncer de próstata y CMEM [2].

El cáncer de próstata es altamente radiosensible y la radioterapia constituye una piedra angular en el tratamiento de la CMEM. La cirugía suele ir seguida de la radioterapia para mejorar las tasas de control local. Se recomienda la aplicación de radioterapia mediante tandas prolongadas de 30-40 Gy en 10-20 fracciones, con evidencia de mejores tasas de control local que los cursos más cortos [21,22]. Los pacientes con CMEM de cáncer de próstata que no han recibido tratamiento hormonal también pueden beneficiarse de la terapia de deprivación androgénica en combinación con radioterapia o cirugía [2]. Sin embargo, estos pacientes seguirán presentando riesgo de compresión en la misma localización o una topografía diferente en los siguientes dos años [23].

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

Varios síndromes neurológicos paraneoplásicos se han identificado en pacientes con cáncer de próstata [3,24-54] (Fig. 1) [3,24] (Tabla) [3,24,25]. Los anticuerpos anti-Hu se asocian con polineuropatía sensorimotora subaguda distal. También se ha evidenciado la existencia de encefalitis límbica, con unas tasas de respuesta terapéutica global bajas [39,40]. Los anticuerpos anti-Hu se han documentado en la degeneración cerebelosa paraneoplásica. El síndrome de Eaton-Lambert rara vez se observa en estos casos [2,55]. La dermatomiositis también se ha descrito en el cáncer de próstata [2].

Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia

Los pacientes con cáncer de próstata tratados con terapia de deprivación androgénica con frecuencia experimentarán fatiga, insomnio o trastornos cognitivos. Los tratados con taxanos, como docetaxel, cabazitaxel o paclitaxel, presentan un riesgo de desarrollar fundamentalmente una neuropatía periférica sensitiva dependiente de la dosis [56,57]. El cabazitaxel parece menos neurotóxico respecto a otros taxanos, con una tasa global de neuropatía periférica observada en el 14-17% de pacientes [2,58,59].

Cáncer de riñón

El cáncer renal es la octava neoplasia más frecuente diagnosticada en España en ambos sexos, la sexta en los varones y la decimotercera en las mujeres [1]. El carcinoma de células renales representa un 80-85% de todos los tumores malignos renales y es el que desarrollaremos. Sólo el 10% de los casos tiene la clásica tríada de hematuria, dolor abdominal y una masa palpable en el flanco abdominal, y estos pacientes presentan con mayor frecuencia un carcinoma de células renales avanzado [60].

Metástasis cerebrales

La incidencia de metástasis cerebrales se estima en un 10% (Fig. 5) [2]. Las metástasis cerebrales del carcinoma de células renales también tienen un mayor riesgo de desarrollar hemorragia [18], y suelen ser solitarias [61]. La mediana de supervivencia global es de 10 meses [62-64] y se considera la resección quirúrgica en el caso de metástasis únicas. La mayoría de los pacientes fallece a consecuencia de la afectación neoplásica sistémica. A pesar de su radiorresistencia, las dosis más altas de radioterapia combinadas con la radiocirugía estereotáctica han demostrado eficacia, y proporcionan tasas de control local del 83-95%. No obstante, se sigue preconizando el uso de la radiocirugía estereotáctica hipofraccionada dada la radiorresistencia, y la aplicación de la radioterapia holocraneal posterior es discutible en esta situación [2].

Figura 5. Resonancia magnética craneal de un varón de 62 años con antecedente de carcinoma de células renales que desarrolló un cuadro clínico de vértigo: a) Imagen axial ponderada en secuencia T₁ poscontraste que pone de manifiesto la presencia de una masa con realce homogéneo, tras la administración de gadolinio por vía intravenosa, en el hemisferio cerebral derecho (flecha verde); b) Imagen axial ponderada en secuencia FLAIR que demuestra la existencia de un edema vasógeno circundante significativo (flechas verdes) (adaptada de [2]).

Los datos preclínicos sugieren una sinergia, sin una toxicidad significativa, cuando se combinan los inhibidores de las cinasas con la radioterapia [65-67]. Aunque el sunitinib y el pazopanib son actualmente las opciones de inmunoterapia más utilizadas en pacientes con carcinoma de células renales metastásico con un pronóstico bueno o intermedio [68], dos ensayos clínicos aleatorizados recientes que incluyeron pacientes con carcinoma de células renales de pronóstico intermedio o precario han evidenciado la superioridad del inhibidor del protooncogén c-MET, cabozantinib [69], y la terapia combinada inhibitoria de puntos del control inmunitario (nivolumab e ipilimumab) [70] sobre el sunitinib, en términos de supervivencia global y tasa de respuesta objetiva. Es probable que estos agentes inmunoterápicos se incorporen en el futuro como alternativas terapéuticas iniciales para los pacientes con carcinoma de células renales de riesgo intermedio o alto. Además, un estudio reciente ha demostrado que el tratamiento con sunitinib solo no fue inferior en términos de supervivencia global con respecto a la nefrectomía seguida de sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales metastásico de riesgo intermedio o alto, según el modelo pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center [71].

Los datos prospectivos también han demostrado una disminución en la incidencia de metástasis cerebrales en pacientes tratados con sorafenib frente al placebo [72].

Metástasis leptomeníngeas

La carcinomatosis leptomeníngea es extremadamente rara en el carcinoma de células renales, con la existencia solamente de casos clínicos aislados en la bibliografía que comportan un desenlace fatal, y el tratamiento generalmente incluye la radioterapia [2].

Compresión medular epidural

El carcinoma de células renales generalmente produce metástasis ósea con afectación de la columna vertebral en el 40% de casos, con riesgo de producción de un CMEM. La mediana de supervivencia global en pacientes con carcinoma de células renales y metástasis espinales es de 8-13 meses [73]. La intención del tratamiento es paliativa. La naturaleza radiorresistente del carcinoma de células renales y la mala respuesta a la terapia sistémica han originado que la cirugía sea el tratamiento de elección [2].

Metástasis espinales intramedulares

Las metástasis espinales intramedulares son raras y representan el 4-9% de todas las metástasis del sistema nervioso central [74]. Se cree que el carcinoma de células renales comprende cerca del 4% de todos los casos de metástasis intramedulares [75]. Llegados a este escenario clínico, los pacientes habitualmente se encuentran en una fase de enfermedad metastásica avanzada. La cirugía se reserva para los casos con enfermedad sistémica controlada. De lo contrario, el tratamiento con radioterapia se usa para paliar y estabilizar la enfermedad [2,76,77].

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

Diferentes síndromes neurológicos paraneoplásicos se han descrito en pacientes con carcinoma de células renales [3,24-54] (Fig. 1) [3,24] (Tabla) [3,24,25]. Existen informes de un caso de síndrome frontal y ataxia cerebelosa [78], dos casos de encefalitis límbica en pacientes con carcinoma de células renales [41,79] y un caso de síndrome de la persona rígida asociados a anticuerpos anti-GAD [50]. Siempre hay que tener presente que la ausencia de los anticuerpos o de los hallazgos inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo no excluye la existencia de un posible síndrome neurológico paraneoplásico; se han comunicado en este contexto, además de un caso de encefalitis límbica [79], otro de encefalomielitis paraneoplásica [80], uno de polirradiculoneuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain-Barré) [81], dos de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica [36,82], uno de polineuropatía sensiomotora mixta (de predominio desmielinizante) crónica, con una plexopatía lumbosacra crónica sobreañadida [38], y tres con el síndrome opsoclono-mioclono-ataxia [44,83,84]; los anticuerpos anti-Ri son los que se han relacionado con mayor frecuencia con el síndrome opsoclono-mioclono-ataxia en estos pacientes [3]. La dermatomiositis también se ha visto asociada con el carcinoma de células renales [2].

Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia

Los inhibidores de las cinasas del receptor del factor de crecimiento epitelial vascular, como el sorafenib y el sunitinib, se han asociado con un mayor riesgo de hemorragia cerebral y de crisis epilépticas [65,72]. En ensayos clínicos prospectivos con sunitinib en metástasis cerebrales por carcinoma de células renales, la toxicidad generada en el sistema nervioso central fue baja, con un solo caso de hemorragia cerebral y cuatro casos de crisis epilépticas [65]. Esto se ha visto especialmente en pacientes con carcinoma de células renales y metástasis cerebrales [85]. También hay varios informes de casos del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible en pacientes con carcinoma de células renales tratados con sunitinib [86,87]. En el caso del bevacizumab, se han comunicado casos de hemorragia cerebral y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, y un riesgo incrementado de isquemia encefálica [2,88].

Cáncer de vejiga

El cáncer de vejiga es el cuarto tumor más frecuente diagnosticado en España en ambos sexos y en el varón, y el undécimo en las mujeres [1]. En general, las complicaciones neurológicas son infrecuentes en el cáncer de vejiga [2].

Metástasis cerebrales

Las metástasis cerebrales son un hallazgo raro en el cáncer de vejiga, con una prevalencia del 0-7%. Los regímenes quimioterápicos habitualmente empleados –metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino (MVAC), y la terapia de combinación de un platino y gemcitabina– tienen una capacidad de penetración limitada a través de la barrera hematoencefálica, lo que aumenta el riesgo de recidiva tardía en el sistema nervioso central, con una incidencia estimada del 16%. Las metástasis múltiples son más comunes y son un marcador de enfermedad avanzada. La mediana de supervivencia global es de 2-7 meses. El tratamiento consiste en la resección quirúrgica y se carece de datos procedentes de estudios prospectivos que comparen la combinación de cirugía y radioterapia [2,89,90].

Metástasis leptomeníngeas

La carcinomatosis leptomeníngea se observa en informes de casos de cáncer de vejiga (Fig. 6) [2] y también existen informes de casos con inicio clínico en forma de carcinomatosis leptomeníngea [91,92].

Figura 6. Resonancia magnética de un varón de 80 años con antecedente de cáncer de vejiga. Recientemente había recibido tratamiento quimioterápico con carboplatino y gemcitabina con una respuesta radiológica sistémica completa, pero desarrolló un cuadro clínico aditivo compuesto por lumbalgia seguida de hipoacusia y ataxia de la marcha: a) Resonancia magnética craneal: imagen coronal ponderada en secuencia T₁ poscontraste, la cual revela un realce parcheado bilateral del VIII nervio craneal (flechas verdes); b) Resonancia magnética lumbosacra: imagen sagital ponderada en secuencia T₁ poscontraste en donde se evidencia un realce distal de la médula espinal, que involucra el cono medular, el filo terminal y la cauda equina (flecha verde) (adaptada de [2]).

Compresión medular epidural

La CMEM por cáncer de vejiga es rara, con una prevalencia menor al 2% en la bibliografía. La diseminación hematógena ósea es el mecanismo etiopatogénico más frecuente. El tratamiento generalmente incluye la radioterapia [2].

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

Varios síndromes neurológicos paraneoplásicos se han vinculado con el cáncer de vejiga [3,24-54] (Fig. 1) [3,24] (Tabla) [3,24,25]. Los anticuerpos anti-Ri [45,46] se han asociado con el síndrome opsoclono-mioclono-ataxia. La dermatomiositis [52,93] y la polimiositis [93] se han relacionado también con el cáncer de vejiga. En los casos con cáncer de vejiga y sospecha de síndrome de Eaton-Lambert rara vez se han detectado los anticuerpos anti-VGCC tipo P/Q [49]. Los anticuerpos anti-Yo se han relacionado con la degeneración cerebelosa paraneoplásica en estos pacientes [42].

Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia

La complicación más común descrita en los pacientes con cáncer de vejiga en tratamiento con quimioterapia es la polineuropatía asociada al régimen MVAC [3]. El efecto secundario más grave del tratamiento con metotrexato sistémico es el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. La administración de vinblastina ha demostrado producir neuropatía periférica. También se ha informado que el cisplatino genera acúfenos e hipoacusia en el 9% y 6% de los pacientes, respectivamente, así como enfermedad cerebrovascular [3]. Varios estudios sobre la eficacia de este y otros regímenes de quimioterapia han informado de una incidencia variable de neuropatía periférica [2]. También se han comunicado casos de neuropatía autonómica y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible asociado al uso de gemcitabina [2].

Otras complicaciones

En los pacientes con cáncer de vejiga, las metástasis retroperitoneales pueden invadir localmente el plexo lumbosacro, ocasionando una plexopatía lumbosacra. El tratamiento incluye la radioterapia [2].

Cáncer de testículo

Aunque el cáncer de testículo es el tumor sólido más prevalente diagnosticado en varones de 15-35 años [94,95], representa el 22.º cáncer más frecuente diagnosticado considerando ambos sexos y el 19.º en los varones [1]. Es uno de los tumores sólidos con mejor pronóstico, con tasas de supervivencia global a los cinco años superiores al 95%. Más del 95% son tumores de células germinales, que en general se clasifican como seminomas o como tumores de células germinales no seminomatosos. Los seminomas son más propensos a presentar una enfermedad localizada, con una menor tendencia a la metástasis y una elevada radiosensibilidad. Los tumores de células germinales no seminomatosos presentan peor pronóstico, con mayor tendencia a presentar metástasis (el coriocarcinoma es el más agresivo, con mayor propensión a metastatizar intracranealmente y a producir sangrado) [25], y son más radiorresistentes [2,96]. El cáncer de testículo en estadio inicial se puede curar con orquiectomía. Los pacientes de mayor riesgo pueden requerir quimioterapia adyuvante con el esquema bleomicina, etopósido y cisplatino, o etopósido y cisplatino [2,97].

Metástasis cerebrales

Las metástasis cerebrales se desarrollan en el 0,4-4% de los hombres con tumores de células germinales metastásicos e implican un mal pronóstico. Las metástasis cerebrales son frecuentes en los tumores de células germinales no seminomatosos. Los pacientes que presentan un cáncer de testículo sincrónico, con una enfermedad neoplásica sensible al platino, tienen unas tasas de supervivencia global a los cinco años del 45%. Sin embargo, los pacientes que presentan una recidiva encefálica, durante o después del tratamiento con quimioterapia, tienen un pronóstico mucho más ominoso, con tasas de supervivencia global a los cinco años del 12% [2].

Las metástasis cerebrales de los tumores de células germinales son sensibles a la quimioterapia. El tratamiento de primera línea se compone de cisplatino y etopósido. La cirugía o la radioterapia local pueden ser apropiadas en ciertos escenarios clínicos. La radioterapia holocraneal está reservada para pacientes con una enfermedad neoplásica refractaria, dado el riesgo de neurotoxicidad diferida [2].

Metástasis leptomeníngeas

Existen informes de casos de carcinomatosis leptomeníngea por cáncer de testículo en pacientes con tumores seminomatosos [98] y no seminomatosos [99-101], lo que representa un marcador de enfermedad avanzada. El tratamiento, como se ha mencionado en el cáncer de próstata, se fundamenta inicialmente en la combinación de quimioterapia intratecal y sistémica, y se emplea la radioterapia como tratamiento paliativo para las lesiones voluminosas focales sintomáticas [100].

Compresión medular epidural

La CMEM secundaria a tumores de células germinales metastásicos es rara y representa menos del 1% de las metástasis espinales. El tratamiento puede incluir la intervención quirúrgica en el caso de una columna vertebral inestable o un deterioro rápido de la función neurológica. La radioterapia puede emplearse para seminomas radiosensibles, o bien la quimioterapia basada en el platino [2].

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

El síndrome neurológico paraneoplásico más habitualmente asociado al cáncer de testículo es la encefalitis límbica [3,24-54] (Fig. 1) [3,24] (Tabla) [3,24,25] (Fig. 7) [39,102]. La encefalitis asociada a anticuerpos anti-Ma2 (anti-Ta) puede afectar al diencéfalo o al tronco encefálico y se halla con frecuencia en pacientes con cáncer de testículo [39,103]. Los síntomas pueden incluir oftalmoplejía u otras alteraciones de la motilidad ocular, y trastornos del sueño. La encefalitis asociada a anticuerpos anti-Ma2 es más sensible a la cirugía ablativa del cáncer de testículo y a la inmunoterapia, y se asocia con un mejor resultado terapéutico que otras causas de encefalitis límbica. La dermatomiositis se ha asociado también con el cáncer de testículo [2,54].

Figura 7. Resonancia magnética craneal de un adolescente de 16 años con antecedente de crisis tonicoclónicas generalizadas, con un cuadro clínico compuesto por déficits de la memoria a corto plazo, reacciones de pánico y crisis epilépticas de inicio focal con alteración del nivel de consciencia farmacorrefractarias: a) Imagen axial ponderada en secuencia FLAIR que muestra una hiperintensidad bilateral en el lóbulo temporal con atrofia temporal mesial (flechas verdes). Finalmente se encontraron en el suero y el líquido cefalorraquídeo anticuerpos anti-Ma2; b) Imagen axial ponderada en secuencia FLAIR que muestra la desaparición de dicha hiperintensidad bilateral (flechas verdes) tras la resección tumoral (adaptada de [102]).

Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia

El tratamiento del cáncer de testículo es altamente dependiente de la quimioterapia basada en el platino. Esto expone a los pacientes a un elevado riesgo de desarrollar neuropatía periférica u ototoxicidad [56]. La incidencia de parestesias persistentes se estima que aparece en el 29% de cánceres de testículo y, además, la neuropatía causada puede perdurar durante años. La ototoxicidad es más prevalente en la quimioterapia con platino y aparece en cerca del 20% de supervivientes a largo plazo, quienes aquejan acúfenos e hipoacusia [2,57,104,105].

Conclusiones

Los cánceres nefrourológicos son un grupo frecuente y heterogéneo de tumores malignos que afectan a personas de todas las edades, con un pronóstico variable. Las complicaciones neurológicas de estos tumores malignos son una causa importante de morbimortalidad y pueden ser el resultado de la enfermedad metastásica o del tratamiento aplicado. A medida que mejoran los resultados terapéuticos, en cuanto a supervivencia obtenida, en los pacientes que presentan estos tumores, es probable que se incrementen los déficits neurológicos debidos a una recidiva tardía o a los efectos secundarios crónicos relacionados con el tratamiento, en especial la quimioterapia. Finalmente, el diagnóstico y el manejo terapéutico de las complicaciones neurológicas de los cánceres nefrourológicos constituyen en la actualidad un foco importante de investigación, de cara a llevar a cabo en el futuro más estudios que permitan reducir la morbimortalidad y mejorar el pronóstico y, sobre todo, la calidad de vida de los pacientes que las sufren, al igual que de sus familiares y cuidadores.

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Major neurological complications of genitourinary cancers

Introduction. Genitourinary cancers constitute a heterogeneous and increasingly frequent group of malignant tumors that have the potential to derive directly, or indirectly from the treatment applied, in a series of neurological complications that negatively impact on the quality of life of the patients who suffer them.

Aims. To report the most relevant data on the main neurological complications of genitourinary cancers.

Development. We conducted a PubMed search for articles, latest books, leading clinical practice guidelines, and scientific societies, regarding the appearance of such complications.

Conclusions. Neurological complications of genitourinary cancers generate a significant burden of morbidity and mortality in cancer patients. In a paradoxical manner, owing to the raised survival of these patients, the likelihood of metastatization at the nervous system level and/or adverse effects related to the treatment received, especially due to chemotherapy, is also increased. Currently, diagnosis and management of neurological complications associated with genitourinary cancers represent a very important area of growing interest for the development of research projects that allow to improve the prognosis and quality of life genitourinary cancers subjects and their relatives and/or caregivers. For this purpose, it is necessary to know more about the etiopathogenesis and pathophysiology that lead to the occurrence of these type of complications in genitourinary cancers individuals, in particular paraneoplastic syndromes. Moreover, on the other hand, to carry out further well-designed randomized controlled clinical trials that expand the therapeutic arsenal with new chemotherapeutic drugs that possess a better antineoplastic effectiveness and improve the safety related to the neurotoxic side effects.

Key words. Cancer. Kidney. Neurological complications. Prostate. Testicle. Urinary bladder.

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Principales complicaciones neurológicas de los cánceres nefrourológicos

Introducción

Cáncer de próstata

Complicaciones neurológicas relacionadas con el tratamiento quirúrgico

Metástasis cerebrales

Metástasis craneales

Metástasis leptomeníngeas

Compresión medular epidural

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia

Cáncer de riñón

Metástasis cerebrales

Metástasis leptomeníngeas

Compresión medular epidural

Metástasis espinales intramedulares

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia

Cáncer de vejiga

Metástasis cerebrales

Metástasis leptomeníngeas

Compresión medular epidural

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia

Otras complicaciones

Cáncer de testículo

Metástasis cerebrales

Metástasis leptomeníngeas

Compresión medular epidural

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

Complicaciones neurológicas relacionadas con la quimioterapia

Conclusiones

Bibliografía