Revisión

Plasticidad sináptica como sustrato de la resiliencia

C.J. Montes-Rodríguez, E. Urteaga-Urías [REV NEUROL 2018;67:453-460] PMID: 30484278 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6711.2018258

OPEN ACCESS

Volumen 67 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 40.758 | Nº de descargas del PDF 1.203 | Fecha de publicación del artículo 01/12/2018

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Introducción Estrés, plasticidad sináptica y alteraciones conductuales Resiliencia, oscilaciones neuronales y plasticidad neuronal El contexto adverso parece determinante para la resiliencia o vulnerabilidad Corteza prefrontal e hipocampo como centros de la resiliencia Conclusiones

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RESUMEN

Introducción Las experiencias adversas facilitan el desarrollo de enfermedades mentales como la depresión, la ansiedad o la esquizofrenia. Sin embargo, algunos individuos muestran capacidades para superar la adversidad logrando un desarrollo físico y psicológico adecuado; este proceso se conoce como resiliencia.

Objetivo Discutir cuál es el sustrato neuronal de la resiliencia.

Desarrollo Se plantea que la resiliencia, neuronalmente, necesita sistemas que representen y evalúen el contexto (la situación adversa) para dar una salida conductual adecuada, y que reorganicen la memoria de la situación adversa para poder contar otro relato a partir de los mismos elementos de la experiencia, es decir, un sistema que permita reorganizar los ensambles neuronales de dicha memoria. En este sentido, no es casualidad que los sustratos neuronales involucrados en la resiliencia incluyan al sistema de la motivación-acción-recompensa (núcleo accumbens-área tegmental ventral), de las emociones (amígdala-hipocampo), del estrés (eje hipotálamo-hipófiso-adrenal) y de la representación, evaluación y discriminación del contexto (corteza prefrontal-hipocampo). Se hace énfasis en mostrar cómo las experiencias adversas específicas modulan tanto la actividad del sistema neuronal de la resiliencia como la salida conductual de cada individuo.

Conclusiones Se propone que la plasticidad sináptica en estructuras que representan y evalúan el contexto son el sustrato neuronal de la resiliencia. Específicamente, las interacciones corticohipocámpicas permitirían la reestructuración de las experiencias adversas a través de la reorganización de los ensambles neuronales. Palabras claveCorteza prefrontal Ensambles neuronales Hipocampo Plasticidad sináptica Resiliencia Vulnerabilidad

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Las experiencias engarzadas a lo largo del tiempo de vida forman las memorias de cada individuo e impactan de modo importante en su personalidad. A pesar de que las memorias no son estáticas, dado que al evocarse son susceptibles de reorganizarse, algunas memorias asociadas a experiencias adversas, con altos niveles de estrés y que ponen en riesgo la integridad física o psicológica del individuo (por ejemplo, memoria del miedo), son muy fuertes y difíciles de modificar [1]. Dichas experiencias adversas pueden llevar a un individuo a desarrollar enfermedades psiquiátricas, como la ansiedad, la depresión, el trastorno de estrés postraumático o la esquizofrenia [2].

Durante mucho tiempo, el estudio de las experiencias adversas desde las neurociencias se ha abordado desde el campo del estrés; esto es, se han explorado los efectos de diversos estresores sobre la salida conductual o sobre alteraciones neuronales. Sin embargo, recientemente la psicología ha enseñado que algunos individuos expuestos a situaciones adversas extremas, como la guerra, el abuso sexual o el maltrato infantil, desarrollan mecanismos que les permiten sobrevivir y mantener su salud mental en control. A estos mecanismos se les conoce como mecanismos resilientes, por lo que ‘resiliencia’ se refiere a la capacidad de superar la adversidad, permitiendo al individuo un desarrollo físico y psicológico adecuado. En palabras de Cyrulnik, ‘resiliencia es un proceso que consiste en iniciar un nuevo desarrollo tras períodos de agonía psíquica’ [3,4]. La aproximación a este fenómeno se ha hecho principalmente desde un enfoque fenomenológico, la búsqueda de marcadores biológicos es reciente.

Estudiar los mecanismos neuronales de la resiliencia parece ser crucial para entender por qué un sujeto es capaz de desarrollar estrategias contra la adversidad y adaptarse (sujeto resiliente), mientras que otros sujetos no pueden hacerlo, desarrollando conductas mal adaptativas, como la adicción, la depresión o la ansiedad (sujeto vulnerable). Esto permitiría el desarrollo de estrategias terapéuticas, farmacológicas y psicológicas.

El objetivo de este trabajo es discutir cuál es el sistema neurobiológico de la resiliencia, específicamente proponemos que el sustrato neuronal de la resiliencia es la plasticidad sináptica en estructuras relacionadas con la representación y evaluación del contexto, necesaria para la reorganización de los ensambles neuronales, es decir, la corteza prefrontal (CPF) y el hipocampo.

En primer lugar, se revisará brevemente lo que nos ha enseñado el estudio del estrés sobre la relación entre plasticidad neuronal y salud mental. En segundo lugar, se exponen los sistemas neuronales que hasta ahora pensamos que están asociados a la resiliencia, así como la influencia de las situaciones adversas a lo largo del desarrollo sobre la salida conductual de la resiliencia o la vulnerabilidad. Finalmente, se discute que la plasticidad sináptica en la CPF y el hipocampo es el posible sustrato neuronal de la resiliencia.

Estrés, plasticidad sináptica y alteraciones conductuales

El estrés se define como una condición que perturba seriamente el equilibrio fisiológico y psicológico de un individuo, desencadenando un conjunto de reacciones fisiológicas y conductuales que le permiten al organismo enfrentar la situación aversiva o amenazante [5]. Ejemplos de estresores son la privación del cuidado materno, la presencia o ataques de un predador, una lesión farmacológica o un desequilibrio metabólico [6]. La respuesta ante el estrés incluye la coordinación de sistemas autonómicos, neuroendocrinos, metabólicos e inmunológicos; esta coordinación es posible gracias al sistema hipotálamo-hipófiso-adrenal. Se inicia con la producción de la hormona liberadora de corticotropina en el hipotálamo paraventricular, la cual estimula la liberación de la hormona adrenocorticotropa en la glándula pituitaria, que a su vez estimula la producción de glucocorticoides y catecolaminas por parte de las glándulas suprarrenales [7].

En el sistema nervioso central, los efectos del estrés son mediados por los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides [8]. Se ha documentado ampliamente que el estrés induce cambios plásticos y estructurales en el cerebro, principalmente en estructuras donde los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides son abundantes, como el hipocampo [7,8]. Se han diferenciado los efectos del estrés crónico y el estrés agudo. En el primero, se ha descrito que reduce la arborización dendrítica y la densidad de las espinas dendríticas glutamatérgicas de las neuronas piramidales en la CPF y el hipocampo y, al mismo tiempo, aumenta las arborizaciones dendríticas en la amígdala y reduce la transmisión y la plasticidad sináptica, con lo que la memoria queda dañada [8-11]. Por otro lado, se ha descrito que el estrés agudo induce una facilitación de la transmisión glutamatérgica mediada por los receptores de glucocorticoides en el hipocampo y la CPF; esta facilitación glutamatérgica provoca una potenciación sináptica y facilitación de la memoria [8,10], lo que sugiere que niveles moderados de estrés facilitan procesos cognitivos como la memoria, pero niveles excesivos de estrés, o un estrés crónico, tienen efectos dañinos sobre el organismo al promover cambios en la estructura y la función neuronal que producen alteraciones cognitivas y emocionales. Los efectos diferenciados del estrés crónico y agudo se representan con una función de Ç , ‘U invertida’ [8,10]: cuando el estrés se presenta en un rango de bajo a moderado, resulta benéfico y saludable, mientras que cuando hay ausencia de estrés o cuando el estrés es intenso y prolongado, resulta dañino para el organismo. Esta función establece una relación no lineal del coste-beneficio del estrés y sus efectos en la conducta, la fisiología, la cognición y la salud en general del organismo [12].

Es posible que la facilitación sináptica en el hipocampo y la CPF por el estrés agudo, provocada por la transmisión glutamatérgica y mediada por los glucocorticoides, explique los cambios estructurales y conductuales observados en el estrés crónico, puesto que una facilitación de la transmisión glutamatérgica prolongada puede llevar a excitotoxicidad y a la facilitación de mecanismos compensatorios en el sistema para reducirla (por ejemplo, la reducción de los receptores mGlu2 después de estrés crónico [8]).

Dado que la relación entre el estrés y sus efectos en el sistema nervioso central es dependiente de muchos factores (como duración, intensidad, tipo de situación estresante y momento del desarrollo en el que es expuesto el organismo), no puede establecerse una relación lineal entre estrés y el desarrollo de vulnerabilidad o resiliencia. El hecho de que no todos los sujetos sometidos a situaciones adversas desarrollen vulnerabilidad sugiere que existen mecanismos neuronales que permiten contender contra el estrés inducido por contextos adversos. Sin embargo, el estudio de los mecanismos de plasticidad neuronal contra el estrés o la resiliencia es un campo muy poco explorado.

Resiliencia, oscilaciones neuronales y plasticidad neuronal

Desde las neurociencias, la resiliencia es la habilidad de un individuo para adaptarse exitosamente a un estrés agudo, un trauma o formas crónicas de adversidad [13]. Para que la resiliencia ocurra es necesario que el sujeto reestructure la experiencia adversa, de manera que pueda reconfigurarse a partir de los elementos de su experiencia, contando otro relato con la misma historia, es decir, reorganizando la memoria. Esto sugiere que procesos como aprendizaje, representación y discriminación del contexto, consolidación de las memorias y reorganización de ensambles neuronales son indispensables para la resiliencia. Así, un individuo se considera que es resiliente cuando ha experimentado situaciones de adversidad y continúa en el tiempo demostrando respuestas fisiológicas y psicológicas adaptativas frente al estrés. En este sentido, la resiliencia no es más que la capacidad del individuo para adaptarse a una situación adversa, sobrevivir a ella y resignificar/reinterpretar la experiencia dolorosa.

La resiliencia requiere un sistema neuronal altamente plástico y multifuncional que integre momento a momento la información interoceptiva, exteroceptiva, emocional, motivacional y cognitiva. Esta integración es necesaria para que el sujeto evalúe el contexto (los estímulos externos, su ubicación espacial y temporal, la localización del propio sujeto, los estímulos internos, las posibles amenazas, etc.), y seleccione la estrategia que en ese momento sea más idónea. Las interacciones de la CPF, el hipocampo, el área tegmental ventral (ATV), el núcleo accumbens (NAc) y la amígdala se han asociado con dicha representación, evaluación y modificación del contexto. Se ha descrito que la reactivación y reorganización de las memorias declarativas está mediada por las interacciones corticohipocámpicas [14,15], y también que la reorganización de las memorias emocionales es mediada por las interacciones amígdala-hipocampo y amígdala-CPF-hipocampo [16-18], mientras que la sincronización de la CPF-ATV-hipocampo en una oscilación de 4 Hz modulada por theta y gamma se observa durante una tarea de memoria de trabajo [19] y, además, la expectativa ante un reforzador ocurre por la sincronización de las cortezas rinal y entorrinal con la amígdala y el estriado ventral [18].

De acuerdo con lo anterior, recientemente se ha implicado en los sustratos neuronales de la resiliencia a los circuitos clásicos del miedo (amígdala), de la recompensa (ATV-NAc) y del estrés (eje hipotálamo-hipófiso-adrenal), y a la CPF y el hipocampo. Estos últimos son las estructuras más sensibles al estrés agudo y crónico (véase más arriba), por lo que tiene sentido que sean cruciales en los procesos de resiliencia [13,20-22]. Estos datos juntos sugieren que los sustratos neuroanatómicos de la resiliencia coinciden con los sistemas y mecanismos que permiten la representación y la evaluación del contexto para una salida conductual adaptativa, la selección e incorporación de nuevas memorias y la reorganización de los ensambles neuronales. Estos procesos cognitivos, necesarios para la resiliencia, requieren un intercambio de información entre múltiples grupos neuronales y un mecanismo de integración entre diferentes ensambles neuronales. Se ha propuesto la sincronización de las oscilaciones cerebrales como el mecanismo que permite esa compleja integración [15,23-25].

Las oscilaciones o ritmos cerebrales se refieren a fluctuaciones periódicas en la excitabilidad de grupos neuronales [24]. Las oscilaciones, al ser producto de los cambios coherentes en el potencial de membrana de neuronas que crean una corriente extracelular, pueden registrarse con electrodos de diferentes materiales (desde oro hasta acero inoxidable) en el interior del cerebro o en su superficie. En mamíferos se han descrito oscilaciones cerebrales que van de 0,05 a 600 Hz. Entre ellas se conocen: 0,05-2 Hz, oscilaciones lentas; 1,5-4 Hz, ritmo delta; 4-10 Hz, ritmo theta; 10-30 Hz, ritmo beta; 30-80 Hz, ritmo gamma; 80-200 Hz, ritmo rápido, y 200-600 Hz, ritmo ultrarrápido. En el electroencefalograma de humanos se observa el ritmo alfa de 8 a 13,5 Hz, que aparece al cerrar los ojos [23,24].

En general, las oscilaciones están limitadas tanto por la velocidad de conducción como por el largo de los axones. Las oscilaciones rápidas se han asociado con un volumen pequeño del sistema nervioso central (local), mientras que las oscilaciones lentas permiten reclutar a muchas neuronas en un volumen celular extenso (global). Las interacciones local-global son posibles gracias a la sincronización de las oscilaciones neuronales [24]. Se sabe también que las oscilaciones cerebrales se basan en la inhibición: trenes de potenciales postsinápticos inhibidores proveen a las células principales de períodos alternados de excitabilidad reducida o facilitada, los cuales son temporalmente coordinados. Silenciar las células principales por medio de las señales inhibidoras permite la segregación de células excitadoras en grupos neuronales funcionalmente conectados o ensambles neuronales [23]. Como se había mencionado, las oscilaciones neuronales permitirían entonces el intercambio de información entre los ensambles neuronales [14,15,23-25].

Por ejemplo, durante una tarea de memoria de trabajo se puede registrar la presencia de oscilaciones gamma producidas en regiones corticales y oscilaciones theta que provienen del hipocampo y la corteza entorrinal, y se observa que el ritmo theta se impone sobre las oscilaciones gamma distribuidas en diferentes regiones corticales. De esta manera, la información generada en diversas y lejanas áreas corticales puede llegar al hipocampo en la fase de theta, que corresponde al estado más plástico del circuito hipocámpico, lo que permite que el sujeto evalúe el contexto y las posibilidades de decisión que tiene [19,24,25]. La preservación de los ritmos cerebrales en mamíferos, a pesar de grandes diferencias en el tamaño del cerebro, sugiere que el tiempo es el principio organizador en la computación neuronal. De hecho, se piensa que las oscilaciones neuronales son de alguna manera el mecanismo básico gracias al cual un organismo interactúa con el ambiente en sus dimensiones espaciotemporales [23-25].

Por otro lado, sabemos que la plasticidad sináptica es la capacidad que tienen las neuronas para conectarse y desconectarse a partir de las experiencias individuales, es decir, la plasticidad sináptica permite modificar los ensambles neuronales asociados a las memorias de cada individuo [26-31], por lo que la plasticidad sináptica puede ser el mecanismo fundamental para responder adaptativamente a cambios adversos en el ambiente. En este sentido, es probable que los sujetos resilientes puedan reorganizar las memorias traumáticas gracias a la plasticidad sináptica en la CPF, el hipocampo, la amígdala, el ATV y el NAc. Estos cambios les permitirían adaptarse a las condiciones adversas, mientras que los sujetos vulnerables probablemente presentan una plasticidad sináptica disminuida en las mismas estructuras.

Sin embargo, como se discutirá en los siguientes apartados, dicha plasticidad debería ser modulada por el tipo de experiencia adversa y el momento del desarrollo en que ocurre. También, es probable que no todas las estructuras participen de la misma manera en la resiliencia; de hecho, en el último apartado proponemos que la CPF y el hipocampo forman una red central para el desarrollo de la resiliencia, que se coordina con el sistema del estrés y la homeostasis (hipotálamo y tallo cerebral), de las emociones (amígdala) y de la motivación-acción-recompensa (NAc-ATV) para poder dar varias salidas conductuales en el contexto cambiante (Figura).

Figura. Sistemas neuronales involucrados en la resiliencia y la vulnerabilidad. Los procesos de resiliencia están enmarcados por el tipo y la intensidad de la experiencia adversa (contexto). Al menos tres grandes sistemas interactúan para que un sujeto desarrolle conductas resilientes o vulnerables: a) el hipotálamo y el tallo cerebral regulan los procesos homeostáticos y sensan el ambiente, mientras que las interacciones amígdala-hipocampo están representando y actualizando el contexto, es decir, el tipo y la intensidad de la experiencia adversa. El estado inicial del sujeto (homeostasis y contexto) es desequilibrado por la experiencia adversa, ante lo que el individuo tiene que desplegar conductas para resolver la situación; b) el núcleo accumbens-área tegmental ventral y la interacción amígdala-hipocampo permiten desplegar y seleccionar las conductas orientadas a una meta, las conductas que sean útiles al sujeto son reforzadas y se continúan, mientras que las conductas inadecuadas se extinguen; y c) las conductas que funcionan al individuo son las que se incorporarán a largo plazo y de esta manera se desarrollan nuevas estrategias a partir de la experiencia; neuronalmente se refleja en la reorganización de los ensambles neuronales asociados a la experiencia. La plasticidad sináptica en la corteza prefrontal y el hipocampo es clave para la reorganización de dichos ensambles. Un sujeto resiliente será el que tome las decisiones más ‘adecuadas’ gracias a procesos de plasticidad sináptica facilitados. Nótese que todo el tiempo hay una representación y evaluación del contexto, además de una selección de decisiones; es decir, los sistemas representados en a y b están en interacción continua con la corteza prefrontal y el hipocampo (c). Véase el texto para detalles.

El contexto adverso parece determinante para la resiliencia o vulnerabilidad

La situación adversa parece moldear la salida de los sistemas neuronales asociados a la resiliencia, es decir, el efecto de los estresores sobre la actividad de los sistemas involucrados en la resiliencia, así como la salida conductual, varían de acuerdo con las características particulares de la experiencia adversa, lo que sugiere que el contexto adverso induce procesos de plasticidad neuronal.

Los experimentos de Chaudhury et al [32] y Tye et al [33] dejan esto de manifiesto. Ambos activan por medios optogenéticos a las neuronas dopaminérgicas del ATV de ratones expuestos a un modelo de derrota social (encuentros de derrota social durante 2-5 min, durante 10 días) [32], o a un estrés crónico moderado impredecible (estresores moderados dos veces al día durante 8-12 semanas) [33]. Chaudhury et al informan de que la estimulación fásica induce ratones ‘susceptibles’, con características de depresión (anhedonia, conductas de sumisión y ansiedad); mientras que la inhibición de las neuronas dopam,nérgicas del NAc-ATV promueve ratones ‘resilientes’ [32]. Por el contrario, Tye et al describen que la estimulación fásica del ATV restableció las conductas de los ratones vulnerables, aliviando los síntomas de anhedonia y la disminución de conductas de escape, mientras que la inhibición optogenética de neuronas dopaminérgicas del ATV disminuye la conducta de escape y reduce la preferencia a sacarosa, lo que sugiere que dicha inhibición promueve conductas depresivas [33].

También se han observado datos contradictorios ante la estimulación optogenética de la CPF; por ejemplo, la estimulación optogenética de la corteza prefrontal medial (CPFm) promueve vulnerabilidad en ratones evaluados como resilientes tras un protocolo de desamparo aprendido [34], mientras que la estimulación de la CPFm en ratones sometidos al modelo de derrota social promueve resiliencia e incrementa marcadores de plasticidad sináptica, como c-Fos y Zif268 [35].

Los experimentos de Tye et al, Chaudhury et al, Wang et al y Covington et al [32-35] muestran que el contexto adverso moldea el desarrollo de personalidades resilientes, así como la plasticidad sináptica asociada a las respuestas frente al estrés; esto sugiere que el tipo de estrés promueve cambios plásticos neuronales específicos. Ello puede explicar por qué se observan diferentes salidas conductuales de resiliencia o vulnerabilidad ante el mismo tipo de estimulación optogenética, ya que si bien puede haber diferencias en el método de la estimulación optogenética, la actividad inducida por la estimulación en los experimentos de Chaudhury et al [32] y Tye et al [33] es del mismo tipo, esto es, actividad fásica en las neuronas dopaminérgicas del ATV, lo que sugiere que las salidas conductuales diferentes pueden ser explicadas por cambios plásticos inducidos por el tipo de estrés. Así, cada sujeto resiliente o vulnerable presenta adaptaciones específicas a la situación adversa a la cual fueron expuestos, las cuales deberían reflejarse en la plasticidad sináptica inducida por las experiencias particulares. En este sentido, se propone que la resiliencia se refiere a adaptaciones neuronales a largo plazo que responden al tipo de contexto adverso, el cual integra el tipo de estresor, la duración de la experiencia adversa y el momento del desarrollo en que ocurren, que serán únicos para cada sujeto y cada historia de vida.

Corteza prefrontal e hipocampo como centros de la resiliencia

Como ya se discutió, el contexto adverso modula al mismo tiempo la actividad del sistema neuronal de la resiliencia y la salida conductual; esta modulación puede ocurrir a través de las estructuras que regulan la actividad del sistema de la resiliencia, como la CPF y el hipocampo (Figura, c).

Diversos trabajos en humanos y en modelos animales sugieren que la CPF y el hipocampo son centros fundamentales para la resiliencia. El papel de la CPF en la resiliencia en humanos queda de manifiesto en el estudio de tratamientos contra la depresión y el estrés postraumático; por ejemplo, la estimulación intracraneal de la CPFm mejora los síntomas de depresión [36]. También se han descrito cambios estructurales y funcionales en la CFP y el hipocampo de adultos que sufrieron maltrato infantil y de veteranos de guerra con estrés postraumático [37-40]: los sujetos resilientes presentan una actividad facilitada en la CPF y un mayor volumen en el hipocampo [37-40]. Finalmente, se ha observado que el volumen de la CPF y el hipocampo se encuentra reducido en pacientes depresivos y ansiosos [13].

En modelos animales, lesiones en la CPF anulan la resiliencia inducida por ambientes enriquecidos en un modelo de derrota social [41]; los animales resilientes muestran una mayor expresión de FosB/dFosB en el cerebro anterior comparados con animales vulnerables [41]. Además, en la CPFm se ha mostrado que la expresión de c-Fos, FosB y dFosB en neuronas glutamatérgicas aumenta en ratones resilientes ante modelos de derrota social [13]. Esto sugiere que la plasticidad sináptica dependiente de la actividad está aumentada en la CPF de animales resilientes. Sin embargo, Wang et al [34] muestran que la depresión sináptica de la CPFm promueve resiliencia al estrés en un modelo de desamparo aprendido, mientras que la potenciación sináptica induce desamparo; esto reafirma que la actividad neuronal asociada a la resiliencia está modulada por el tipo de experiencia adversa. Finalmente, la regulación arriba-abajo de la CPF sobre la amígdala en el control de la ansiedad y el miedo se ha descrito ampliamente [42].

Aunque la participación del hipocampo no se ha estudiado tanto, la neurogénesis parece ser determinante en el desarrollo de conductas resilientes [43]. Recientemente, se ha mostrado que la inmunorreactividad de Arc y Egr1 en el hipocampo inducida por estrés por inmovilización en la edad posnatal se modifica cuando el sujeto ha sufrido un estrés previo (prenatal) [44], lo que muestra que las experiencias adversas en el desarrollo prenatal modifican la respuesta de genes de expresión temprana ante un estresor en la edad posnatal. Esto sugiere que la plasticidad sináptica inducida por experiencias adversas se modifica de acuerdo con la historia de vida de cada sujeto, confirmando además que la plasticidad sináptica en el hipocampo es fundamental para la reorganización y consolidación de las memorias en el desarrollo [14]. Finalmente, como ya se discutió, el estrés tiene efectos inmediatos sobre el hipocampo [8], aumentando la transmisión glutamatérgica que causa facilitación sináptica, mientras que a largo plazo promueve el encogimiento de las espinas dendríticas en la capa CA3, la pérdida de espinas en la capa CA1, la disminución de la neurogénesis en el giro dentado y posibles eventos de excitotoxicidad mediados por los receptores glutamatérgicos extrasinápticos [10].

Conclusiones

La idea de que el estrés promueve cambios plásticos en el hipocampo y la CPF no es nueva [8]: lo que aporta el estudio de la resiliencia es la búsqueda de los mecanismos neuronales que permiten a un sujeto contender con los eventos adversos. De acuerdo con los trabajos antes discutidos, es altamente probable que los sistemas neuronales contra el estrés sean modulados por el tipo de experiencia aversiva, lo que de alguna manera significa que la plasticidad sináptica asociada a la experiencia adversa modula la salida conductual de resiliencia y vulnerabilidad.

Los estudios revisados sugieren que la plasticidad sináptica de la CPF y el hipocampo tiene efectos determinantes en el desarrollo de la resiliencia. Además, es ampliamente aceptado que las interacciones corticohipocámpicas son indispensables para el aprendizaje de nueva información, la consolidación de memorias, la reactivación de ensambles neuronales y la reorganización de las redes neuronales [14,15]. Dichos procesos son necesarios para la integración de nueva información en memorias previamente incorporadas, los cuales parecen indispensables en la resiliencia, ya que permiten la modificación de las redes neuronales ante condiciones cambiantes. De hecho, la relación de la plasticidad sináptica en la CPF-hipocampo con la resiliencia se ha mostrado en la reducción de la potenciación a largo plazo inducida en el hipocampo (CA1/subículo) y registrada en la CPF; dicha reducción se ha asociado a un daño en la memoria de trabajo y en la flexibilidad conductual en un modelo de estrés crónico [11], lo que indica que el estrés crónico daña la plasticidad sináptica en la CPF y el hipocampo, al mismo tiempo que se deteriora la capacidad para generar nuevas estrategias.

Por consiguiente, pensamos que las interacciones corticohipocámpicas son el sustrato neuronal de la resiliencia, ya que ambas estructuras representan y evalúan el contexto, y participan en la flexibilidad conductual. La regulación de la CPF y el hipocampo en la resiliencia es posible gracias a la red que forman con centros que regulan las emociones (amígdala), la reorganización de memorias emocionales (amígdala-hipocampo), la saliencia de los estímulos (NAc-ATV-hipocampo) y la recompensa (NAc-ATV) (Figura). Esta afirmación es apoyada por un trabajo reciente en el que se muestra que animales resilientes, que fueron expuestos a un modelo de derrota social crónico, presentan una coherencia en el rango beta entre la amígdala y el ATV durante una tarea de motivación, y esta coherencia dependiente de la CPF, mientras que en animales vulnerables, la coherencia se altera [45]. También, la regulación de la CPF sobre la sincronización de la amígdala-ATV queda de manifiesto cuando, en ratones vulnerables, se restablece la coherencia entre la amígdala-ATV al mismo tiempo que la conducta, al estimular la CPF por medios optogenéticos [45]. Adicionalmente, Hultman et al [46] describen una red neuronal que se inicia en la CPF y el NAc, pasa por la amígdala y el ATV, para terminar en el hipocampo ventral; la sincronización de esta red permite predecir si un sujeto es vulnerable o resiliente en un modelo de derrota social.

Finalmente, está claro que la resiliencia no está determinada por una estructura neuronal en particular, sino por la compleja interacción entre sistemas y la plasticidad sináptica asociada. La influencia de la experiencia aversiva sobre la actividad del sistema lo evidencia. La sincronización de la red neuronal de la resiliencia varía frente a diferentes modelos de estrés, lo que apoya la idea de que el contexto adverso y las experiencias a lo largo de la vida van a modular la actividad neuronal asociada a la resiliencia o vulnerabilidad. La plasticidad sináptica como sustrato de la resiliencia se justifica también en la esencia de la resiliencia: la reinterpretación de la experiencia aversiva necesariamente implica la reorganización de los ensambles neuronales.

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Synaptic plasticity as a substrate of resilience

Introduction. Adverse life experiences promote the development of mental illness such as depression, anxiety or schizophrenia. However, some individuals are capable to overcome adversity, achieving a physical and psychological normal development; this process is known as resilience.

Aim. To discuss the neuronal substrates of resilience.

Development. We propose that resilience at neuronal level needs systems for representing and evaluating the context (adverse situation) in order to display an adequate behavioural output, and for reorganizing memory associated to the adverse situation in order to tell a new story using the same elements of experience; this is, a system that allows to re-organize neuronal ensembles associated to the adverse memory. In this sense, it is not coincidence that neuronal substrates involving in resilience include the reward-guided behavior system (nucleus accumbens-ventral tegmental area), the emotional system (amygdala-hippocampus), the stress system (hypothalamus-pituitary-adrenal) and the system for context evaluation, representation and discrimination (prefrontal cortex-hippocampus). We emphasize that each adverse experience shapes both the activity of the resilience neuronal system and the behavioral output.

Conclusions. We propose that synaptic plasticity in structures for representing and evaluating context is the neuronal substrate of resilience. Specifically, cortico-hippocampal interactions would allow to re-build adverse experiences through the reorganization of neuronal ensembles.

Key words. Hippocampus. Neuronal assemblies. Prefrontal cortex. Resilience. Synaptic plasticity. Vulnerability.

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