Nota Clínica

Hypomyelinating leukodystrophy type 6. Clinical and neuroimaging key features in the detection of a new case

E. Otero-Domínguez, C. Gómez-Lado, P. Fuentes-Pita, D. Dacruz, F. Barros-Angueira, J. Eirís-Puñal [REV NEUROL 2018;67:339-342] PMID: 30350845 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6709.2018264

OPEN ACCESS

Volumen 67 | Number 09 | Nº of views of the article 22.060 | Nº of PDF downloads 244 | Article publication date 01/11/2018

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Introducción Caso clínico Discusión

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ABSTRACT

INTRODUCTION Hypomyelinating leukodystrophy-6 is a rare and early onset neurodegenerative disease which entails a clinical pattern of pyramidal-extrapyramidal and cerebellar involvement and it comes with a neuroimaging consisting of hypomielination, cerebellar hypoplasia and specific abnormalities in basal ganglia, particularly the absence or nearly absence of putamen and the possible loss of caudates volume. It is due to an alteration in tubulin and it is determined by mutations in heterocygosis in TUBB4A gene, showing complete penetrance.

CASE REPORT An 8-year-old child with history of delayed motor development, tremor, dysathria, ataxia, nystagmus, cognitive deficit and dystonia with pattern of hypomielination, vermis hypoplasia and absence of putamen. These findings, although distinctive, had been underestimated in previous evaluations and their detection determined the analyse and identification of a pathogenic variant in TUBB4A gene.

CONCLUSIONS Progressive deterioration leads the patient to total dependence or death in infancy or youth and there is no specific treatment capable of modifying its natural course. KeywordsAtaxia Dystonia Hypomyelinating leukodystrophy type 6 Hypomyelination TUBB4A CategoriesNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo Neuroimagen Trastornos del movimiento

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Introducción

La leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 o hipomielinización con atrofia de los ganglios basales y el cerebelo (OMIM 612438) es una enfermedad rara y de reciente descubrimiento. Fue en 2002 cuando van der Knaap et al describieron por primera vez un grupo de siete pacientes con características clínicas y prueba de imagen similares lo suficientemente específicas para presumir que estaban ante un mismo tipo de leucoencefalopatía [1].

El signo de presentación más prevalente de esta enfermedad es el retraso motor, que deriva posteriormente en una marcha diparética o tetraparética, con espasticidad y síntomas extrapiramidales [1-6], que aboca evolutivamente a una pérdida temprana de la marcha en los casos en los que ésta se haya adquirido. Los hallazgos en la resonancia magnética cerebral son distintivos y conforman un patrón fácilmente reconocible, incluyendo hipomielinización o ausencia de mielinización de la sustancia blanca, atrofia del vermis, hipoplasia del caudado y ausencia o hipoplasia del putamen. En cualquier caso, la combinación de síntomas extrapiramidales y la hipomielinización de la sustancia blanca es casi patognomónica de esta entidad [1,3]. La atrofia del vermis y de los ganglios de la base puede ocurrir de forma precoz o posteriormente, con la evolución de la enfermedad. Otros síntomas neurológicos frecuentes, además de las alteraciones motoras, son el nistagmo, la disartria y las dificultades del aprendizaje. Con menor frecuencia pueden presentarse trastornos visuales, auditivos y epilepsia. Las alteraciones cerebelosas causan la ataxia, la hipomielinización de los tractos piramidales ocasiona espasticidad y las alteraciones visuales, la hipoplasia del caudado y el putamen es responsable de los signos extrapiramidales, y el trastorno del habla obedece a una afectación extrapiramidal o cerebelosa [1].

Los avances en genética han permitido confirmar que se trata de una entidad con un origen común, la alteración del gen TUBB4A, que afecta a la síntesis de tubulina β-IV [2], proteína constitutiva de los microtúbulos de las neuronas y las células de la glía, principalmente oligodendrocitos [2,7,8]. La acumulación de microtúbulos en estas células daría lugar a la hipomielinización cerebral [2,8,9]. Presumiblemente, la mayor expresión de este gen en el cerebelo, el putamen y la sustancia blanca da explicación a la afectación preferente en estas áreas [2,9], frente a la indemnidad en la región talámica, el globo pálido y los nervios periféricos [1,2,9]. La sustancia gris cerebral puede verse reducida a largo plazo por atrofia secundaria [3,6].

Se han descrito diferentes mutaciones causantes, todas en el gen TUBB4A en heterocigosis y acontecidas de novo, o más raramente por mosaicismo germinal, como ha podido demostrarse en casos de hermanos afectos [2,3]. La penetrancia es completa, con fenotipo clínico variable. La mutación más prevalente, descrita por primera vez en el año 2013, es la c.745G>A (p.Asp249Asn), que parece desarrollar un fenotipo clínico más leve en comparación con otras mutaciones, aunque la evolución a largo plazo de la enfermedad no varía [2-6].

No existe tratamiento específico para la leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6. La evolución es progresiva hacia la dependencia total y el fallecimiento en la infancia o la juventud [4]. La levodopa se ha utilizado –con resultados variables– como tratamiento sintomático para las manifestaciones extrapiramidales [5].

Caso clínico

Niño con diagnóstico inespecífico de parálisis cerebral, remitido a nuestro centro a la edad de 8 años y 9 meses para reevaluación diagnóstica. Nacido a las 42 semanas tras gestación, parto y período neonatal sin incidencias. Apgar 6/10 y cribado de metabolopatías normal. No presentaba antecedentes familiares de interés. Tenía una hermana menor sana y no había consanguinidad entre los padres.

La clínica se inició a los 4 meses de edad con un nistagmo horizontal, leve hipotonía y menor utilización de la mano derecha. La deambulación comenzó a los 2 años, caracterizada por torpeza, inestabilidad, titubeo y caídas frecuentes, y temblor manual que condicionaba la caída de objetos. El trastorno motor tuvo un empeoramiento progresivo, hasta perder la marcha a los 7 años. Refería retraso en el inicio del habla, la cual era de ritmo lento, con múltiples errores articulatorios e inmadurez morfosintáctica, por lo que recibía intervención logopédica desde los 3,5 años. Mostraba problemas de aprendizaje desde la escolarización y no llegó a desarrollar competencias básicas de lectoescritura. Su capacidad cognitiva no se había valorado, pero se estimaba como muy baja, y precisaba adaptaciones metodológicas y de acomodación en el entorno escolar, así como asistencia a una unidad de estimulación, fisioterapia y terapia ocupacional desde su infancia temprana. En el momento de su valoración tomaba alimentos triturados por la aparición de episodios de atragantamiento con sólidos.

En la exploración destacaban signos de afectación de la vía piramidal, extrapiramidal y cerebelosa, y presentaba desequilibrio en bipedestación con apoyo, sin reacción postural de equilibrio, asimetría global en la movilidad, con menor afectación del hemicuerpo izquierdo y espasticidad de los músculos de las extremidades inferiores, sobre todo del lado derecho, con hiperreflexia generalizada, predominante en las extremidades inferiores, clonía, Chaddok y Babinski bilaterales. Adoptaba una posición distónica en las extremidades superiores, con apertura manual excesiva previa a la prensión. Los movimientos oculares estaban preservados, y presentaba nistagmo con sacudidas rápidas y de baja amplitud en todas las posiciones de la mirada. El perímetro del cráneo estaba en el percentil 40, con curva mantenida desde el período neonatal.

Previamente a la consulta se habían realizado dos exploraciones de resonancia magnética cerebral, a los 4 años y 7 meses y a los 8 años y 3 meses, que describieron una hiperintensidad en FLAIR y T₂ de la sustancia blanca, principalmente periventricular, en relación con retraso/ausencia de mielinización, hipoplasia del cuerpo calloso y atrofia del vermis cerebeloso. Su reevaluación en el momento de su consulta permitió confirmar los hallazgos referidos y uno clave –la ausencia del putamen bilateral, inadvertido hasta el momento–, y una ligera atrofia del caudado derecho (Figura).

Figura. Imágenes de resonancia magnética del paciente a los 8 años y 3 meses. a) Secuencia axial FLAIR: ausencia de putamen, hipomielinización y asimetría en el contorno del asta anterior ventricular, lo que sugiere la existencia de una leve atrofia del caudado derecho; b) Secuencia axial en T₂: nótese la hiperintensidad de la sustancia blanca, que se corresponde a hipomielinización, y la ausencia de putamen; c) Secuencia sagital en T₂: atrofia del vermis cerebeloso.

La combinación de hallazgos clínicos y radiológicos propició la sospecha de leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 y conllevó la secuenciación del gen TUBB4A, lo que permitió la identificación de la mutación c.745G>A (p.Asp249Asn) en heterocigosis. Los progenitores no fueron estudiados por discontinuación asistencial.

Discusión

Las alteraciones de la marcha de inicio temprano y carácter progresivo, de tipo piramidal y extrapiramidal, con componente cerebeloso, sugieren siempre un proceso neurodegenerativo, pero son inespecíficas y pueden asociarse a diferentes entidades patológicas, por lo que la aproximación diagnóstica ha de fundamentarse en hallazgos adicionales que permitan filtrar y dirigir la búsqueda. Aunque es habitual que el procedimiento diagnóstico en procesos de esta entidad conlleve un amplio cribado etiológico que incluya pruebas metabólicas, estudios electrofisiológicos y de neuroimagen, y evaluación oftalmológica o hematológica, entre otras pruebas, en ocasiones podemos encontrarnos con algún hallazgo lo suficientemente específico para que pueda realizarse una aproximación directa que permita obviar estudios adicionales. La objetivación de un patrón de hipomielinización implica que no ha habido cambios en la señal de la sustancia blanca en dos pruebas de imagen realizadas con un intervalo al menos de seis meses entre ellas en un paciente mayor de 1 año de edad [10]. Sin embargo, este hecho por sí mismo, aunque permite la exclusión de un elevado número de leucoencefalopatías, nos sitúa todavía ante un amplio espectro de posibilidades que se deben considerar dentro del diagnóstico diferencial [10]. Si al patrón de hipomielinización asociamos el hallazgo de ausencia o práctica desaparición del putamen o caudado y la atrofia del vermis, podremos concluir que estos datos sustentan inequívocamente el diagnóstico de leucoencefalopatía hipomielinizante de tipo 6 [1]. Nuestro paciente presentó la constelación de alteraciones clínicas y de neuroimagen habituales (Figura) y también la hipoplasia del cuerpo calloso [1-6] descrita como hallazgo adicional. El estudio genético fue positivo para la mutación c.745G>A (p.Asp249Asn) en heterocigosis en el gen TUBB4A. Esta mutación es la que más frecuentemente ocasiona la enfermedad [2,3]. Aunque no se pudo estudiar a los padres, dada la gravedad de la enfermedad y su letalidad a temprana edad, y teniendo una hermana sana, con gran probabilidad se trata de una mutación de novo, sin poder descartar la posibilidad de un mosaicismo germinal, como se ha señalado en algunos casos [2]. Tal como parecen indicar algunos estudios, la mutación que presenta este paciente podría conllevar una clínica menos grave que la asociada a otras variantes [2,3]. Al respecto, algunos pacientes pueden tener un desarrollo relativamente preservado en etapas precoces de su enfermedad, sin retrasos significativos en hitos motores, mientras que otros no alcanzan la deambulación ni llegan a hablar. En nuestra observación, el paciente llegó a deambular de forma autónoma, su capacidad cognitiva estaba afectada en una forma leve y era capaz de comunicarse de manera efectiva pese a la disartria. Sin embargo, los síntomas comenzaron en la época de lactante y perdió pronto la marcha autónoma. El tratamiento se basa en rehabilitación motora y tratamiento de contracturas/espasticidad, logopedia, soporte visual o auditivo si se requiere, y fármacos antiepilépticos en los pocos casos que asocian epilepsia [2,4,5].

Nuestro paciente precisó tratamiento rehabilitador motor y del habla, así como modificaciones en el tipo de alimentación por problemas de deglución. En cuanto a la evolución, el deterioro fue precoz y progresivo, al igual que en otras series de pacientes descritos, y era totalmente dependiente para las actividades de la vida diaria en la fecha de la última consulta a los 9 años.

En conclusión, se describe un caso de leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 en el que el deterioro progresivo y característico de la marcha y el habla, junto con la afectación piramidal y extrapiramidal, en combinación con los hallazgos específicos de la resonancia magnética cerebral, supusieron la clave para el diagnóstico. El análisis de secuenciación de ADN confirmó la etiología de la enfermedad con el hallazgo de su mutación típica en el gen TUBB4A.

Ante un paciente con extrapiramidalismo e hipomielinización de la sustancia blanca ha de considerarse esta posibilidad diagnóstica, y resulta relevante e imprescindible una adecuada valoración clínica y de las imágenes de resonancia magnética cerebral, claves éstas por su especificidad para una correcta identificación etiológica, que podrá corroborarse con el oportuno estudio genético.

Bibliografía

↵ 1. Van der Knaap MS, Naidu S, Pouwels PJ, Bonavita S, Van Coster R, Lagae L, et al. New syndrome characterized by hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum. AJNR Am J Neuroradiol 2002; 23: 1466-74.

↵ 2. Simons C, Wolf NI, McNeil N, Caldovic L, Devaney JM, Takanohashi A, et al. A de novo mutation in the betatubulin gene TUBB4A results in the leukoencephalopathy hypo-myelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum. Am J Hum Genet 2013; 92: 767-73.

↵ 3. Hamilton EM, Polder E, Vanderver A, Naidu S, Schiffmann R, Fisher K, et al. Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum: further delineation of the phenotype and genotype-phenotype correlation. Brain 2014; 137: 1921-30.

↵ 4. Van der Knaap MS, Linnankivi T, Paetau A, Feigenbaum A, Wakusawa K, Haginoya K, et al. Hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum. Follow-up and pathology. Neurology 2007; 69: 166-71.

↵ 5. Tonduti D, Aiello C, Renaldo F, Dorboz I, Saaman S, Rodríguez D, et al. TUBB4A-related hypomyelinating leukodystrophy: new insights from a series of 12 patients. Eur J Paediatr Neurol 2016; 20: 323-30.

↵ 6. Ferreira C, Poretti A, Cohen J, Hamosh A, Naidu S. Novel TUBB4A mutations and expansion of the neuroimaging phenotype of hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum (H-ABC). Am J Med Genet 2014; 164A: 1802-7.

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↵ 8. Curiel J, Rodríguez-Bey G, Takanohashi A, Bugiani M, Fu X, Wolf NI, et al. TUBB4A mutations result in specific neuronal and oligodendrocytic defects that closely match clinically distinct phenotypes. Hum Mol Genet 2017; 26: 4506-18.

↵ 9. Duncan ID, Bugiani M, Radcliff AB, Morán JJ, López-Anido C, Duong P, et al. A mutation in the TUBB4A gene leads to micro-tubule accumulation with hypomyelination and demyelination. Ann Neurol 2017; 81: 690-702.

↵ 10. Schiffmann R, Van der Knaap MS. An MRI-based approach to the diagnosis of white matter disorders. Neurology 2009; 72: 750-9.

Hypomyelinating leukodystrophy type 6. Clinical and neuroimaging key features in the detection of a new case

Introduction. Hypomyelinating leukodystrophy-6 is a rare and early onset neurodegenerative disease which entails a clinical pattern of pyramidal-extrapyramidal and cerebellar involvement and it comes with a neuroimaging consisting of hypomielination, cerebellar hypoplasia and specific abnormalities in basal ganglia, particularly the absence or nearly absence of putamen and the possible loss of caudate’s volume. It is due to an alteration in tubulin and it is determined by mutations in heterocygosis in TUBB4A gene, showing complete penetrance.

Case report. An 8-year-old child with history of delayed motor development, tremor, dysathria, ataxia, nystagmus, cognitive deficit and dystonia with pattern of hypomielination, vermis hypoplasia and absence of putamen. These findings, although distinctive, had been underestimated in previous evaluations and their detection determined the analyse and identification of a pathogenic variant in TUBB4A gene.

Conclusions. Progressive deterioration leads the patient to total dependence or death in infancy or youth and there is no specific treatment capable of modifying its natural course.

Key words. Ataxia. Dystonia. Hypomyelinating leukodystrophy type 6. Hypomyelination. TUBB4A.