Nota Clínica

Encefalitis antirreceptor de NMDA. Diagnóstico y tratamiento precoz en pacientes con sintomatología psicótica aguda-subaguda

N. Guanyabens-Buscà, V. Casado-Ruiz, E. Giné-Serven, E. Palomeras, D. Muriana, E. Boix-Quintana, E. Daví-Loscos, P. Fossas-Felip [REV NEUROL 2019;68:18-22] PMID: 30560985 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6801.2018386 OPEN ACCESS
Volumen 68 | Número 01 | Nº de lecturas del artículo 72.819 | Nº de descargas del PDF 867 | Fecha de publicación del artículo 01/01/2019
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción La encefalitis por anticuerpos antirreceptor de NMDA es una entidad aguda y grave, cuya rápida identificación y tratamiento puede comportar recuperaciones sin secuelas. Es más prevalente en mujeres jóvenes y a menudo está asociada a un tumor subyacente. Los síntomas iniciales son habitualmente psiquiátricos y en días o semanas adquieren el perfil neurológico característico.

Casos clínicos Tres mujeres, de 17, 23 y 35 años, que ingresaron en el Servicio de Psiquiatría con clínica psicótica aguda. La mala respuesta a los antipsicóticos, las fluctuaciones del nivel de conciencia, la disautonomía y las crisis epilépticas fueron los síntomas que despertaron la sospecha clínica. El líquido cefalorraquídeo mostró leve pleocitosis y positividad para los anticuerpos antirreceptor de NMDA en todas las pacientes. Sólo una mostró alteraciones en la resonancia magnética cerebral, y dos, el patrón electroencefalográfico extreme delta brush. En todas se diagnosticó un teratoma ovárico, que fue resecado antes del mes. Dos se recuperaron sin secuelas y la tercera, a los seis meses del alta, presenta secuelas cognitivas.

Conclusiones Los casos descritos comenzaron con clínica psicótica aguda. La evolución psiquiátrica atípica y la clínica neurológica alertaron de la posibilidad de una encefalitis. El reconocimiento de la enfermedad y la coordinación entre servicios es fundamental para un diagnóstico y tratamiento precoz. El análisis sistemático de líquido cefalorraquídeo en pacientes con un primer episodio psicótico agudo-subagudo contribuiría a adelantar el diagnóstico. En mujeres jóvenes hay que buscar siempre un teratoma ovárico u otro tumor asociado.
Palabras claveEncefalitis antirreceptor de NMDAEncefalitis autoinmuneExtreme delta brushNMDANMDARPsicosisTeratoma ovárico CategoriasNeuropsiquiatría
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Introducción


Las encefalitis autoinmunes son entidades nuevas y cada vez mejor descritas. La más frecuente es la encefalitis por anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato de la superficie de neuronas (encefalitis NMDAR), específicamente contra la subunidad GluN1. Fue descrita y caracterizada por primera vez en 2007 y hasta la fecha se han recogido más de 1.500 casos en la bibliografía [1,2]. Se han identificado otras encefalitis con anticuerpos dirigidos a receptores de la superficie neuronal con incidencias mucho menores y patrón clínico definido, pero que puede ser heterogéneo [3].

Concretamente, la encefalitis NMDAR puede manifestarse con un diverso abanico de síntomas. Los signos neurológicos más característicos aparecen días o semanas después del inicio de la clínica psiquiátrica, que suele ser la forma de presentación inicial. Hasta el momento, algunos estudios han intentado determinar las características de la sintomatología y la evolución clínica y temporal en pacientes con NMDAR [4-6]. Hasta el 70% de los casos explican clínica prodrómica inespecífica de cefalea, fiebre, vómitos o diarrea, sin haberse relacionado con una infección bacteriana o vírica específica. En las siguientes dos semanas empiezan los síntomas psiquiátricos, como cambio de personalidad, ansiedad, insomnio, confusión, déficits atencionales, labilidad emocional y déficits de memoria a corto-plazo. De forma progresiva, en días aumenta la gravedad de la clínica y aparece clínica psicótica con delirios, alucinaciones, rasgos maníacos y cambios cognitivos [5,6]. El lenguaje se ve frecuentemente alterado, con disminución de la fluencia y ecolalia hasta el mutismo. Los pacientes pueden presentar fluctuaciones del nivel de conciencia. Además, las crisis epilépticas (tanto focales como generalizadas) pueden aparecer temprano o en el transcurso de la enfermedad y ser refractarias a los tratamientos antiepilépticos. También son característicos los movimientos anormales: coreiformes, estereotipias, discinesias orolinguofaciales o rigidez. Otra característica neurológica particular es la disautonomía, que puede expresarse con arritmias cardíacas, desregulación térmica, fluctuaciones de la tensión arterial y la frecuencia cardíaca, hipersalivación e incluso hipoventilación, que puede requerir el ingreso en cuidados intensivos y conducir al co­ma o incluso a la muerte [5,7].

La resonancia magnética cerebral es normal en la mayoría de los casos (70%), y la alteración más habitual es la hiperintensidad en la secuencia FLAIR en las regiones frontales y temporales mediales, así como también la captación de contraste en las leptomeninges [8]. En cambio, el electroencefalograma está alterado en casi todos los pacientes, y son frecuentes los hallazgos de actividad delta rítmica o actividad beta excesiva y la actividad extreme delta brush, que puede encontrarse hasta en un 33% de los pacientes y que es muy característica de la enfermedad, aunque se ha descrito también en otras patologías [9]. El estudio del líquido cefalorraquídeo muestra una leve pleocitosis o hiperproteinorraquia en la mayoría, y la presencia de anticuerpos contra la unidad GluN1 del receptor NMDA de la superficie neuronal tanto en el líquido cefalorraquídeo como en el suero sanguíneo confirma el diagnóstico de la enfermedad.

Los dos potenciales desencadenantes de las encefalitis autoinmunes son los tumores (que pueden contener células que expresen las proteínas neuronales diana) y las infecciones víricas (que pueden conducir a la producción errónea de anticuerpos contra las proteínas neuronales) [3,10]. Cada tipo de encefalitis autoinmune se asocia a la presencia de diferentes tumores. Específicamente, en la encefalitis NMDAR, la asociación a tumores depende de la edad y el sexo. En el 60% de las mujeres de 18-45 años se asocian a teratomas ováricos y también se han descrito en relación con teratomas extraováricos, neuroblastomas, linfomas de Hodgkin y otros [3]. Por otro lado, se ha podido comprobar que un 20% de las encefalitis por infección del virus del herpes simple pueden producir en un segundo plazo anticuerpos anti-NMDAR y, consecuentemente, la clínica característica [10].

Los pacientes con encefalitis autoinmunes presentan en su mayoría buena respuesta a la inmunoterapia y extirpación del tumor en caso de que éste esté presente. Se ha demostrado que iniciar el tra­tamiento precozmente mejora el pronóstico, tanto por el tiempo de evolución como por la gravedad de los síntomas y por las posibles secuelas crónicas. El tratamiento de primera línea aceptado por la comunidad consiste en la combinación de corticoides e inmunoglobulinas endovenosas o plasmaféresis; en caso de falta de respuesta, la ciclofosfamida y el rituximab son de elección. El tiempo para la recuperación, la gravedad de las secuelas y el riesgo de recurrencia dependen del tipo de encefalitis autoinmunes y de la precocidad y el tipo de tratamiento administrado. En la fase aguda existe riesgo de muerte principalmente por complicaciones asociadas con la disautonomía, las crisis epilépticas o en relación con el ingreso en cuidados intensivos [3,7].

Casos clínicos


Caso 1


Mujer de 17 años, sin antecedentes relevantes. Comenzó con sensación de bienestar e hipomanía, seguido de insomnio, alucinaciones auditivas, delirio de inferioridad y perjuicio. Ingresó en Psiquiatría y con el tratamiento inicial con antipsicóticos (olanzapina y quetiapina) presentó síntomas extrapiramidales precoces. Progresó con agitación intensa y empobrecimiento del lenguaje hasta el mutismo. Se constató también febrícula ocasional. Aparecieron posteriormente algunos movimientos estereotipados con las manos. La analítica y las serologías habituales no mostraron alteraciones destacables y encontraron en el líquido cefalorraquídeo 11 células con cultivos y reacción en cadena de la polimerasa de herpesvirus negativos. En la resonancia magnética cerebral se observó hiperseñal de ambos hipocampos y temporobasal izquierda (Fig. 1), con un electroencefalograma que mostró lentificación frontotemporal derecha. Ante la sospecha clínica de encefalitis se inició tratamiento inmunosupresor, primero con corticoides en dosis de 1 mg/kg/día seguido de inmunoglobulinas endovenosas en dosis de 0,4 g/kg/día, repitiendo de nuevo al mes la tanda de inmunoglobulinas. Una semana después del inicio del tratamiento se confirmó la positividad de los anticuerpos NMDAR en el líquido cefalorraquídeo y la sangre. En el estudio con tomografía computarizada y resonancia magnética pélvicas se observó un teratoma ovárico, que fue resecado a las tres semanas de inicio de la clínica. Tuvo una buena evolución cognitiva y psiquiátrica hasta el alta a los 70 días del ingreso. La paciente pudo seguir con los estudios universitarios y a los tres años de seguimiento desarrollaba una actividad normal sin secuelas.

 

Figura 1. Resonancia magnética cerebral, corte coronal, potenciada en FLAIR, que muestra hiperseñal de ambos hipocampos (caso 1).






 

Caso 2


Mujer de 23 años, sin antecedentes previos. Inició clínica de insomnio global, delirio autorreferencial y discurso progresivamente incoherente y desorganizado, con alucinaciones auditivas en el transcurso de dos semanas. Tras ingresar en Psiquiatría e iniciar antipsicóticos (olanzapina y aripiprazol) no existió respuesta y empeoró la conducta con agitación e irritabilidad. Presentaba algunas estereotipias con ambas manos. Tras cambiar a risperidona presentó cuadro extrapiramidal grave con rigidez, sialorrea y tendencia al mutismo. Se realizó entonces resonancia magnética cerebral que fue normal, punción lumbar con cinco células, y analítica con serologías habituales, normal. El electroencefalograma mostró tendencia a la somnolencia y el hallazgo del extreme delta brush. Antes de conocer el diagnóstico, se indicó terapia electroconvulsiva, de la que recibió dos sesiones. Posteriormente llegó el resultado de anticuerpos NMDAR positivos, por lo que se contactó con Neurología y empezó entonces tratamiento inmunosupresor a las tres semanas de inicio de la clínica (inmunoglobulinas endovenosas 0,4 g/kg/día y corticoides 1 mg/kg/día). A su vez, se realizó estudio de extensión y se encontró un teratoma ovárico por ecografía transvaginal y resonancia magnética pélvica, que fue resecado al mes del inicio de los síntomas. Mejoró progresivamente en planta hasta el alta, a los 45 días del ingreso. Después de tres años de seguimiento, la paciente persistió sin secuelas neurológicas o cognitivas.

Caso 3


Mujer de 35 años, sin antecedentes relevantes. Inició un cuadro de ansiedad, insomnio global, elementos maníacos (sensación de plenitud, incremento de planificación) seguido de delirios de perjuicio y pensamientos intrusivos. Ingresó a la semana en Psiquiatría con mala respuesta a los antipsicóticos (olanzapina, haloperidol, ácido valproico) y rápida evolución a rigidez generalizada hasta la catatonía, disminución del lenguaje hasta mutismo y fluctuaciones del nivel de conciencia con agitación extrema combinada con estupor. En las primeras semanas presentó crisis epilépticas focales y también generalizadas, discinesias faciobraquiales y disautonomía grave (retención de orina, hipertermia grave mantenida sin foco infeccioso, taquicardia, hipertensión, hipoventilación), que requirieron intubación orotraqueal y traslado a la unidad de críticos. Previamente se había realizado una resonancia magnética cerebral que fue normal, y varios electroencefalogramas en los que se detectó una grave lentificación del trazado y también patrón extreme delta brush (Fig. 2). En la punción lumbar, pleocitosis de seis células y se confirmó la positividad de los anticuerpos NMDAR en el suero y el líquido cefalorraquídeo. Por entonces ya se había diagnosticado un teratoma ovárico, mediante ecografía transvaginal y tomografía computarizada pélvica, que fue resecado a las dos semanas de inicio de los síntomas. Se pautó tratamiento inmunosupresor (corticoides 1 mg/kg/día e inmunoglobulinas endovenosas 0,4 g/kg/día, lo que se repitió a los dos meses). Por la mala evolución clínica inicial, a pesar del tratamiento se decidió iniciar rituximab semanal durante un mes. A partir del mes y medio del ingreso, mejoró lentamente hasta el alta a los 90 días. A los seis meses del alta permanecían importantes secuelas cognitivas referentes a la memoria verbal e inmediata, dificultad para la capacidad de planificación, baja fluencia verbal y somnolencia fluctuante. Las secuelas provocaron un gran impacto, con repercusiones en el ámbito familiar y laboral graves.

 

Figura 2. Electroencefalograma con imagen característica de extreme delta brush (caso 3).






 


Discusión


Desde su definición en 2007, en el Hospital de Mataró (Consorci Sanitari del Maresme) hemos diagnosticado tres casos de encefalitis NMDAR. Las pacientes que describimos en este artículo tienen rasgos clínicos y evolutivos característicos de la enfermedad, según la bibliografía descrita, y sirven como ejemplo de pacientes que podemos encontrarnos en la práctica clínica habitual. Los tres casos comenzaron como clínica psicótica aguda e ingresaron en la unidad de agudos de Psiquiatría. Debido al tipo de clínica psiquiátrica aislada inicial, indiferenciable de otras entidades psiquiátricas (esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos u otros), son pacientes que entran al sistema sanitario a través de Psiquiatría y son tratados con antipsicóticos. Es muy habitual que el diagnóstico inicial sea erróneo o bien que se retrase mucho en el tiempo, incluso pa­ra los especialistas mejor formados [11].

Se han propuesto algunas características clínicas atípicas durante la evolución de un primer episodio psicótico como marcadores que deben alertar de una posible encefalitis autoinmune: inicio agudo o subagudo de la sintomatología psicótica, ausencia de antecedentes psiquiátricos relevantes, presencia de signos neurológicos asociados o mala respuesta a antipsicóticos habituales [12]. Aun así, en la fase psiquiátrica aislada resulta prácticamente indistinguible de las entidades puramente psiquiátricas.

Los casos descritos tuvieron una evolución rápida de la clínica psicótica en las primeras semanas. Se trataron con antipsicóticos, con mala respuesta y mala tolerancia por la presencia de efectos extrapiramidales precoces en bajas dosis. Posteriormente apareció la sintomatología más neurológica que levantó la sospecha clínica (alteración del lenguaje, rigidez, alteración del nivel de conciencia, trastornos del movimiento, crisis epiléptica y disautonomía). Cabe destacar que en dos de los casos se observa el hallazgo del extreme delta brush, que es casi exclusivo de esta entidad y que ayudó al diagnóstico antes de tener el resultado positivo de los anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo. En las tres pacientes se encontró un teratoma ovárico que, como se ha explicado, se asocia en un gran porcentaje sobre todo en mujeres jóvenes. Puede ser de muy pequeño tamaño, por lo que hay que insistir en su búsqueda a pesar de la posible normalidad de algunas pruebas de imagen.

En 2016 se publicaron los criterios diagnósticos consensuados para las encefalitis autoinmunes [13], donde se remarca la necesidad de detectar los anticuerpos específicos en el líquido cefalorraquídeo debido a la posibilidad de falsos negativos y positivos cuando sólo se estudian en el suero sanguíneo. Además, se destaca la necesidad de utilizar las técnicas específicas (ELISA y cultivos celulares) en laboratorios de garantía para asegurar el correcto diagnóstico. Ya se ha estudiado la presencia de anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal en pacientes psiquiátricos de diferentes características, así co­mo en controles sanos. Destaca el metaanálisis de Pollak et al [14], en el que se registraron hasta un 8% de resultados positivos para anticuerpos NMDAR en el suero en pacientes con esquizofrenia o trastornos del espectro psicótico, aunque sólo un 1,5% lo eran de la subclase IgG. Otros autores también lo han estudiado en primeros episodios psicóticos de forma precoz en el suero con resultados prometedores, con una mayor incidencia de positivos de los que se había sospechado inicialmente [15].

Teniendo en cuenta la incidencia probablemente infraestimada de encefalitis autoinmunes en la actualidad, la imposibilidad de diferenciarlas clínicamente de otras entidades psiquiátricas en las fases iniciales, y que se dispone de técnicas diagnósticas de laboratorio con altísima sensibilidad y especificidad, hay autores que proponen realizar la punción lumbar para el estudio del líquido cefalorraquídeo en todos los primeros brotes psicóticos agudos, para así adelantar el diagnóstico y, por lo tanto, administrar el tratamiento específico de estas entidades [16]. En nuestra opinión, este cambio en el manejo inicial en los pacientes psicóticos es una práctica necesaria y adecuada que puede mejorar el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes con encefalitis autoinmunes.

La coordinación entre profesionales y el conocimiento de la entidad son fundamentales para el tratamiento adecuado y precoz, y, por tanto, para un mejor pronóstico de las encefalitis autoinmunes.

 

Bibliografía
 


 1.  Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, Masjuán J, Rossi JE, Voloschin A, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007; 61: 25-36.

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 11.  González-Valcárcel J, Rosenfeld MR, Dalmau J. Diagnóstico diferencial en la encefalitis por anticuerpos contra el receptor NMDA. Neurología 2010; 25: 409-13.

 12.  Bost C, Pascular O, Honnorat J. Autoimmune encephalitis in psychiatric institutions: current perspectives. Neuropsychiatr Dis Treat 2016; 12: 2775-87.

 13.  Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391-404.

 14.  Pollak TA, McCormack R, Peakman M, Nicholson TR, David AS. Prevalence of anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor [corrected] antibodies in patients with schizophrenia and related psychoses: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2014; 44: 2475-87.

 15.  Scott JG, Gillis D, Ryan AE, Hargovan H, Gundarpi N, McKeon G, et al. The prevalence and treatment outcomes of antineuronal antibody-positive patients admitted with first episode of psychosis. BJPsych Open 2018; 4: 69-74.

 16.  Pollak T, Lennox B. Time for a change of practice: the real world value of testing for neuronal autoantibodies in acute first-episode psychosis. BJPsych Open 2018; 4: 262-4.

 

Anti-NMDA receptor encephalitis. Early diagnosis and treatment in patients with acute-subacute psychotic symptoms

Introduction. Encephalitis due to anti-NMDA receptor antibodies is an acute and severe condition, which, if identified and treated quickly, can entail recovery without any sequelae. It is more prevalent in young females and is often associated with an underlying tumour. The initial symptoms are usually of a psychiatric nature, and in a matter of days or weeks take on a characteristic neurological profile.

Case reports. We report the cases of three women, 17, 23 and 35 years of age, who were admitted to Psychiatry with acute psychotic clinical features. The poor response to antipsychotics, the fluctuations in the level of consciousness, dysautonomia and epileptic seizures were the symptoms that led to the clinical suspicion. The cerebrospinal fluid revealed slight pleocytosis and gave positive for anti-NMDA receptor antibodies in all cases. Only one patient displayed alterations in the magnetic resonance brain scan, and in two cases there was an extreme delta brush electroencephalographic pattern. All three women were diagnosed with an ovarian teratoma which was resectioned within a month. Two of the patients recovered without any sequelae, and the third presents cognitive sequelae six months after being discharged.

Conclusions. The cases described began with an acute psychotic clinical picture. The atypical psychiatric progression and the neurological symptoms indicated the possible presence of encephalitis. Recognition of the disease and coordination among the different services is essential for early diagnosis and treatment. The systematic analysis of cerebrospinal fluid in patients with a first acute-subacute psychotic episode would help to reach a diagnosis sooner. In young women, a search must always be carried out for an ovarian teratoma or other associated tumour.

Key words. Anti-NMDA receptor encephalitis. Autoimmune encephalitis. Extreme delta brush. NMDA. NMDAR. Ovarian teratoma. Psychosis.

 

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