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Depresión tardía clínicamente relevante y riesgo de demencia: revisión sistemática y metaanálisis de estudios prospectivos de cohortes

J. Santabárbara, A. Sevil-Pérez, B. Olaya, P. Gracia-García, R. López-Antón Revista 68(12) ● Fecha de publicación 16/06/2019 ● Original ● Lecturas 8012 ● Descargas 442 Castellano English

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Alzheimers disease Clinically relevant depression Dementia Meta-analysis Public health

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Introducción Pacientes y métodos Estrategia de búsqueda Selección de los estudios Evaluación de la calidad de los estudios Extracción de datos y análisis estadístico Resultados Selección de estudios Descripción de estudios incluidos en el metaanálisis Evaluación de riesgo de sesgo Metaanálisis de la incidencia de demencia global Metaanálisis de la incidencia de enfermedad de Alzheimer Discusión

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[REV NEUROL 2019;68:493-502] PMID: 31173329 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6812.2018398

Objetivo. Realizar un metaanálisis de estudios de cohortes prospectivos, con base poblacional, que investiguen el riesgo de demencia y enfermedad de Alzheimer (EA) según la depresión clínicamente relevante, diagnosticada con criterios del Geriatric Mental State (GMS).

Pacientes y métodos. Se realizó una búsqueda sistemática de los estudios publicados en PubMed y Web of Science hasta enero de 2018 para identificar todos los estudios longitudinales sobre la asociación entre la depresión clínicamente relevante (diagnosticada con criterios del GMS) y el riesgo de demencia y EA en los ancianos. Se calculó el riesgo relativo agrupado para examinar la depresión como un posible factor de riesgo para la demencia en estudios comunitarios, así como la fracción poblacional de demencia y EA atribuible a la depresión.

Resultados. Seis estudios cumplieron los criterios de inclusión para la revisión sistemática. Todos ellos proporcionaron suficiente información para realizar un metaanálisis. Los participantes con depresión clínicamente relevante tuvieron un riesgo un 54% más elevado de demencia (p = 0,026) y una fracción atribuible poblacional del 8,6%. Los pacientes con EA tuvieron un riesgo un 50% más alto (p = 0,038) y una fracción atribuible poblacional del 10,8%.

Conclusión. La depresión clínicamente relevante se asocia con un mayor riesgo de demencia y EA en la comunidad, con un impacto potencial mayor que otros factores de riesgo conocidos. Los estudios futuros deben explorar los mecanismos que vinculan la depresión con la demencia y la EA, así como si un tratamiento eficaz de la depresión clínicamente relevante podría prevenir la demencia y el desarrollo de la EA.

Palabras clave Demencia Depresión clínicamente relevante Enfermedad de Alzheimer Metaanálisis Salud pública Clasificado en Demencia - Neurodegeneración - Neuropsiquiatría - Técnicas exploratorias

Introducción

La Organización Mundial de la Salud califica a la demencia como una epidemia mundial y una prioridad en salud pública [1] debido al número elevado de personas cuyas vidas son alteradas por esta enfermedad y la carga que ésta supone para las familias y para la sociedad. Se calcula que la demencia afecta actualmente a unos 47 millones de personas en el mundo [2,3], y se registran 7,7 millones de nuevos casos cada año [2]. Los estudios indican una prevalencia del 5,2% en los mayores de 60 años en la población mundial [3], de un 7,2% en los mayores de 65 años en la población europea [4] y de un 9,7% en los mayores de 70 años en España [5]. La tasa de incidencia en los mayores de 64 años es, en nuestro país, por término medio, de 10-15 casos nuevos por cada 1.000 personas-año (sujeta a variabilidad, en función del lugar y la metodología empleada) [6].

Se estima que el riesgo de padecer esta enfermedad se habrá cuadruplicado para 2050, así como el número de personas que la padecen (131,5 millones) [3]. El coste global de esta enfermedad ha aumentado de 604.000 millones de dólares en 2010 a 818.000 millones en 2015, lo que representa un 1,1% del producto interior bruto mundial [1]. Se prevé que en 2030 podría ascender hasta los dos billones de dólares [3].

Considerando que la enfermedad de Alzheimer (EA) tiene una progresión lenta, pero irreversible, que su aparición no está exenta de síntomas previos y de señales de alerta, y que actualmente se carece de un tratamiento eficaz, resulta fundamental un diagnóstico anterior al establecimiento de la enfermedad para una correcta intervención biopsicosocial de forma precoz, así como identificar factores de riesgo precoces y modificables para reducir el riesgo de desarrollarla y reducir sus consecuencias [7,8].

Uno de los factores de riesgo para la aparición de demencia en las personas mayores es la depresión [9,10]. La depresión afecta a un porcentaje elevado de personas mayores, y se estima una prevalencia del 6-20% en este tipo de población [11,12], por lo que representa una de las principales causas de discapacidad en el mundo [13]. Son muchos los estudios epidemiológicos individuales que establecen una relación entre los antecedentes de depresión, el número de episodios depresivos y el desarrollo de demencia y EA [14-18]. De manera similar, Barnes y Yaffe [19] subrayaron la importancia relativa de los factores ambientales en un estudio que estimó que la mitad de los casos de esta enfermedad serían atribuibles a siete factores de riesgo potencialmente modificables, entre los que se encontraba la depresión, y otros factores, como baja reserva cognitiva, tabaco, sedentarismo, obesidad e hipertensión arterial en la edad adulta. Los mismos autores estimaron que aproximadamente un 10% de los casos de EA eran atribuibles a la depresión. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos a través de los cuales la depresión aumentaría el riesgo de padecer demencia.

Un reciente metaanálisis [20] concluye que la depresión duplica el riesgo de demencia y EA cuando se utilizan instrumentos diagnósticos para la depresión, como el Center for Epidemiological Studies-Depression [21], o criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) [22]. Sin embargo, no existe hasta la fecha un metaanálisis que analice el riesgo de demencia global y EA asociado a la depresión cuando ésta se diagnostica con el instrumento Geriatric Mental State (GMS)-Automated Geriatric Examination for Computer Assisted Taxonomy (AGECAT), empleado en estudios de muestra comunidad [18] y cuya utilidad clínica ha sido demostrada [23]. Por ello, el presente estudio se plantea los siguientes objetivos:

Realizar una revisión sistemática actualizada y un metaanálisis de estudios de cohortes prospectivos con base poblacional que investiguen el riesgo de demencia según depresión tardía y que utilicen el instrumento GMS para establecer casos clínicos de depresión.
Si se confirma dicha asociación, y suponiendo una relación causal entre la depresión y la demencia, describir la fracción atribuible poblacional (FAP) de la demencia debida a un trastorno de depresión tardía. También examinaremos el alcance y las causas de la heterogeneidad en estas estimaciones.

Pacientes y métodos

Este metaanálisis siguió las directrices PRISMA [24] para realizar y reportar metaanálisis.

Estrategia de búsqueda

Se llevó a cabo una búsqueda rápida [25] de estudios potencialmente relevantes que describen la asociación entre depresión tardía (definida mediante diagnóstico clínico) e incidencia de demencia (global o tipo Alzheimer) en las bases de datos bibliográficas electrónicas PubMed y Web of Science. La búsqueda se restringió a estudios en humanos y artículos publicados en inglés. También buscamos en las referencias de las publicaciones seleccionadas, así como en las revisiones sistemáticas previas y metaanálisis, para la detección de estudios potencialmente relevantes adicionales. La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en enero de 2018. La búsqueda en PubMed incluyó la combinación de los siguientes descriptores MeSH y texto libre (en títulos): incidence* o risk o association o cohort studies. Los resultados de estas búsquedas se combinaron con conjuntos creados con depression o depressive symptoms y Alzheimer* o Dementia. El mismo criterio de búsqueda fue seguido en Web of Science.

Selección de los estudios

Los siguientes criterios fueron usados para la extracción y el análisis de datos de los estudios:

Estudios prospectivos de cohortes con base comunitaria y con un tiempo de seguimiento mínimo de un año.
Identificación de ‘casos’ de depresión en el momento basal (basado en puntos de corte del GMS).
Los participantes eran mayores de 50 años en el momento basal.
Se realizó un cribado inicial de demencia en el momento basal para descartar casos prevalentes.
Se disponía de información sobre la incidencia de demencia global o tipo Alzheimer.
Se describían medidas de asociación –riesgo relativo (RR), odds ratio (OR) o hazard ratio (HR)– y su intervalo de confianza al 95% (IC 95%) para el riesgo de demencia o tipo Alzheimer según diagnóstico de depresión tardía.

Se excluyeron los estudios transversales, casos y controles, experimentales y clínicos, así como aquellos cuya población objetivo estaba compuesta exclusivamente por participantes con deterioro cognitivo leve. Identificamos artículos elegibles para una revisión adicional mediante la realización de un cribado inicial de títulos y resúmenes seguida de una revisión de texto completo. Para mantener los estándares de calidad en el metaanálisis no incluimos ‘literatura gris’ (tesis doctorales o presentaciones a congresos).

Como la mayoría de los estudios seleccionados en la revisión sistemática y el metaanálisis no diferenciaron claramente entre los casos de depresión con inicio temprano e inicio tardío, en términos generales definimos la ‘depresión tardía’ como la que aparece durante la vejez, independientemente de cuándo tuvo lugar el primer episodio.

Cuando dos estudios de cohortes informaron diferentes análisis, para evitar la duplicación, utilizamos sólo el análisis que tuvo en cuenta una mayor duración del seguimiento.

Evaluación de la calidad de los estudios

Utilizamos la Newcastle-Ottawa Scale [26] específica para estudios de cohortes con el objetivo de evaluar la calidad del método empleado en cada estudio seleccionado para su inclusión en el metaanálisis. Los criterios para la evaluación cualitativa comprendieron tres ítems principales: selección de muestra, comparabilidad y exposición. Cada uno de estos ítems tenía preguntas con opciones y podría recibir 1 o 2 puntos (estrellas/*) si se cumplían los criterios. Los estudios con puntuaciones totales de 1-3, 4-6 y 7-9 se definieron como de baja, media y alta calidad metodológica, respectivamente.

Extracción de datos y análisis estadístico

Se utilizó el RR como la medida común de asociación entre los estudios seleccionados y consideramos los HR y la OR equivalentes, como ya se ha demostrado para los eventos ‘raros’ (poco frecuentes), como la demencia [27,28]. Así, para cada estudio incluido en el metaanálisis, extrajimos la medida de riesgo informada para la demencia y tipo Alzheimer y el IC 95%. A continuación, para cada estudio individual transformamos logarítmicamente la medida de riesgo y calculamos el error estándar a partir del IC 95%. Finalmente, agrupamos todos los estudios para calcular un efecto de riesgo global.

Utilizamos modelos de efectos aleatorios que son más apropiados que los modelos de efectos fijos cuando los estudios incluidos en el metaanálisis son escasos (< 10) [29,30]. Evaluamos la heterogeneidad en el metaanálisis mediante la prueba Q y el índice I ² junto con su IC 95% [31]. Si el valor p estaba por debajo de 0,1 en la prueba Q o el índice I ² era superior al 75%, el análisis agrupado se consideró significativamente heterogéneo [32]. En dicho caso, se llevó a cabo un análisis de subgrupos para identificar las fuentes de heterogeneidad entre los estudios en la estimación del RR agrupado [33]. Realizamos análisis de influencia al excluir un estudio en cada paso y volver a calcular el riesgo relativo con el fin de evaluar si la magnitud del efecto global estaba sesgado por el efecto de cualquier estudio individual, esto es, si un estudio en particular contribuía excesivamente a la heterogeneidad. El sesgo de publicación se determinó mediante la inspección visual de un gráfico de embudo y los tests de Egger [34] y Begg [35] (si p < 0,05, se considera que existe sesgo de publicación).

La FAP estima la proporción del riesgo de demencia que se hubiera evitado si la exposición (por ejemplo, depresión) se hubiera prevenido. Para estimar la FAP, se realizó el siguiente cálculo [36]: [p × (RR − 1) (1 + p × (RR − 1))] × 100, donde p representa la proporción de sujetos que estuvieron expuestos a depresión y RR representa el riesgo relativo de demencia asociado a la depresión; ambas estimaciones fueron obtenidas mediante metaanálisis. El IC 95% de la FAP se calculó mediante el método de sustitución [37].

Todos los análisis se llevaron a cabo con el programa STATA v. 10.0. Todos los valores p notificados fueron de dos colas, con un nivel de significación de 0,05 excepto donde se especifique lo contrario.

Los autores A.S. y J.S. participaron en la selección del estudio, la extracción de datos, la evaluación de la calidad y los procesos de análisis estadísticos. Se celebraron reuniones periódicas entre los autores para minimizar el riesgo de errores en cada uno de los procesos de revisión. En el caso de inconsistencias entre los autores (A.S. y J.S.), se solicitó a un tercer y cuarto investigadores (R.L.A y B.O.) que proporcionaran una decisión final.

Resultados

Selección de estudios

La figura 1 muestra los resultados del proceso de búsqueda y selección de los artículos para el presente metaanálisis. La búsqueda principal arrojó 324 registros potenciales. Tras el proceso de selección se conformó un total de siete artículos para la revisión sistemática. Finalmente, un artículo fue eliminado por contener información duplicada, por lo que quedaron seis artículos para la realización del metaanálisis.

Figura 1. Diagrama de flujo de la revisión sistemática y metaanálisis.

Descripción de estudios incluidos en el metaanálisis

Se identificaron un total de seis estudios mediante la búsqueda bibliográfica [18,38-42] (Fig. 1), publicados entre 1997 y 2015, con un número total de 13.425 participantes, 520 casos incidentes de demencia y 158 de EA. Las características de los estudios incluidos en el metaanálisis y sus resultados más relevantes se encuentran en las tablas I y II. Los estudios se realizaron en el Reino Unido, los Países Bajos, España, China y Corea del Sur. El período de seguimiento varió de 1 a 4,5 años, con un tiempo mediano de seguimiento de 4 años (rango intercuartílico: 2,4-4 años).

Tabla I. Características de los estudios incluidos en el metaanálisis.
	Estudio	País	Participantes sin demencia	Seguimiento (años)	Edad basal (años)	Mujeres	Tasa de seguimiento	Casos incidentes de demencia (criterio)
Chen et al [38]	Hefei Cohort	China	1.254	1	ND	ND	443 (25,5%)	Demencia: n = 75 (GMS-AGECAT)
Chen et al [38]	MRC–ALPHA	Reino Unido	3.341	4	ND	ND	2.984 (57,1%)	Demencia: n = 176 (GMS-AGECAT)
Geerlings et al [39]	AMSTEL	Países Bajos	1.911	4	73,1 ± 5,5^a	1.190 (62,3%)	1.236 (39,3%)	EA: n = 54 (DSM-IV)
Gracia-García et al [18]	ZARADEMP	España	2.376	4,5	71,8 ± 8,9^a	2.103 (54,4%)	1.488 (37,9%)	EA: n = 70 (Hachinski Scale y examen neurológico)
Kim et al [40]	ND	Corea del Sur	518	2,4	71,8 ± 5,1 ^a	282 (54,4%)	107 (7,1%)	Demencia: n = 45 (DSM-IV) EA: n = 34 (NINCDS-ADRDA)
Lugtenburg et al [41]	AMSTEL	Países Bajos	1.911	3	73 ± 19 ^a	1.190 (62,3%)	1.237 (39,2%)	Demencia: n = 93 (GMS-AGECAT)
Schmand et al [42]	AMSTEL	Países Bajos	2.114	4	74,9 ± 5,5^a	2.220 (61,9%)	1.476 (41,1%)	Demencia: n = 131 (GMS-AGECAT)
AGECAT: Geriatric Examination for Computer Assisted Taxonomy; DSM-IV: Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición; EA: enfermedad de Alzheimer; GMS: Geriatric Mental State; ND: no descrito; NINCDS-ADRDA: National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association. ^aMedia ± desviación estándar.

Tabla II. Resultados de los estudios incluidos en el metaanálisis (n = 6).
	Análisis estadístico	Medida de asociación (IC 95%)	Covariables
Chen et al [38]	Regresión de Cox	Demencia: ‘Subcaso’ de depresión (AGECAT = 1 o 2). HR: 0,73 (0,18-3,02) Depresión clínicamente relevante (AGECAT = 3). HR: 2,16 (0,26-17,71) (Ref. no depresión. AGECAT = 0)	Edad, sexo, nivel educativo, enfermedad cardiovascular y ‘subcaso’ de demencia
Chen et al [38]	Regresión de Cox	Demencia: ‘Subcaso’ de depresión (AGECAT = 1 o 2). HR: 0,83 (0,49-1,40) Depresión clínicamente relevante (AGECAT = 3). HR: 1,50 (0,51-4,43) (Ref. no depresión. AGECAT = 0)	Edad, sexo, nivel educativo, enfermedad cardiovascular y ‘subcaso’ de demencia
Geerlings et al [39]	Regresión logística	Enfermedad de Alzheimer: Depresión clínicamente relevante (AGECAT = 3). OR: 1,67 (0,76-3,63) (Ref. no depresión. AGECAT = 0-2)	Edad, sexo, nivel educativo, problemas de memoria y antecedentes psiquiátricos
Gracia-García et al [18]	Regresión de Fine y Gray (riesgos competitivos)	Enfermedad de Alzheimer: Depresión clínicamente relevante (AGECAT = 3). HR: 1,11 (0,57-2,15) ‘Subcaso’ de depresión (AGECAT = 1 o 2). HR: 1,23 (0,50-3,02) (Ref. no depresión. AGECAT = 0)	Edad, sexo, nivel educativo, rendimiento cognitivo, discapacidad funcional, factores de riesgo vascular y enfermedades vasculares
Kim et al [40]	Regresión logística	Demencia: Depresión clínicamente relevante (AGECAT = 3). OR: 2,07 (0,99-3,91) (Ref. no depresión. AGECAT = 0-2) Enfermedad de Alzheimer (sin ajustar): Depresión clínicamente relevante (AGECAT = 3). OR: 2,41 (1,05-5,59) (Ref. no depresión. AGECAT = 0-2)	Edad, sexo, nivel educativo y discapacidad
Lugtenburg et al [41]	Regresión logística	Demencia (sin ajustar): Depresión clínicamente relevante (AGECAT = 3). OR: 2,73 (1,62-4,59) (Ref. no depresión. AGECAT = 0-2)	–
Schmand et al [42]	Regresión logística	Demencia: Depresión clínicamente relevante (AGECAT = 3). OR: 1,52 (1,06-2,21) (Ref. no depresión. AGECAT = 0-2)	Edad
AGECAT: Geriatric Examination for Computer Assisted Taxonomy; HR: hazard ratio; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; OR: odds ratio.

La forma de definir la población de pacientes con depresión fue mediante el método diagnóstico descrito en los criterios de inclusión (GMS), mientras que el diagnóstico de demencia durante el seguimiento se realizó mediante los criterios del DSM o del GMS-AGECAT para demencia global, y los del DSM-IV, principalmente, para la EA.

El riesgo de demencia y EA según depresión varió entre 0,73 (IC 95%: 0,18-3,02) y 2,73 (IC 95%: 1,62-4,59), y entre 1,11 (IC 95%: 0,57-2,15) y 2,77 (IC 95%:1,4-4,4), respectivamente (Tabla II).

Evaluación de riesgo de sesgo

Todos los estudios tuvieron un bajo riesgo de sesgo, obteniendo una puntuación entre 7 y 9 puntos en la Newcastle-Ottawa Scale para estudios de cohortes.

Metaanálisis de la incidencia de demencia global

Las estimaciones individuales de los estudios y la estimación general para la incidencia de demencia global se muestran en la figura 2. Cinco estimaciones del RR estaban por encima de la unidad (significativas en tres cohortes) y dos estaban por debajo de la unidad (ambas no significativas), lo que mostró un RR combinado de 1,54 (IC 95%: 1,05-2,24). Por lo tanto, los ‘subcasos’ o ‘casos’ de depresión tuvieron un 54% mayor riesgo de demencia global que los libres de depresión, y este incremento del riesgo fue estadísticamente significativo (p = 0,026).

Figura 2. Resultados del metaanálisis: riesgo de demencia global según categoría de depresión. 95% CI: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.

Análisis de la heterogeneidad

Hallamos heterogeneidad moderada entre los estudios (I ² = 49,4%; IC 95%: 0-79%), y ésta fue estadísticamente significativa (p = 0,065).

Análisis de subgrupos

El metaanálisis del riesgo de demencia para los ‘subcasos’ de depresión arrojó un RR de 0,82 (0,50-1,34), mientras que el RR para los ‘casos’ de depresión fue de 1,86 (IC 95%: 1,43-2,42) (datos no mostrados), eliminando la heterogeneidad en los análisis estratificados (I ² de Higgins = 0% en ambos subgrupos).

Análisis de la influencia

La exclusión de cada estudio en el análisis de influencia mostró una robustez moderada de nuestros resultados (Fig. 3). El RR combinado global no varió sustancialmente, con un rango entre 1,34 (IC 95%: 1,03-1,74) y 1,80 (IC 95%: 1,39-2,33), lo que indica ausencia de impacto de los estudios individuales en el RR combinado global.

Figura 3. Gráfico de influencia para el metaanálisis de demencia global.

Riesgo de sesgo de publicación

La inspección visual del gráfico de embudo (Fig. 4) no sugiere la presencia de sesgo de publicación. Así, tanto el test de Egger (p = 0,905) como el de Begg (p = 0,881) indicaron un sesgo de publicación ausente o mínimo en nuestro análisis.

Figura 4. Gráfico de embudo para el metaanálisis de demencia global.

Fracción atribuible poblacional

Se estimó que la proporción de población con depresión fue del 17,5%, lo que arroja una FAP de demencia global para la depresión del 8,6% (IC 95%: 0,9-17,8%).

Metaanálisis de la incidencia de enfermedad de Alzheimer

Las estimaciones individuales de los estudios y la estimación general para la incidencia de demencia tipo Alzheimer se muestran en la figura 5. Todas las estimaciones del RR estaban por encima de la unidad (significativa en una cohorte), lo que causa un RR combinado de 1,50 (IC 95%: 1,02-2,21). Por lo tanto, en comparación con el grupo de referencia (ausencia de depresión), la depresión se asoció con un 50% mayor riesgo de EA, y este incremento del riesgo fue estadísticamente significativo (p = 0,038).

Figura 5. Resultados del metaanálisis: riesgo de enfermedad de Alzheimer según categoría de depresión. 95% CI: intervalo de confianza al 95%; RR: riesgo relativo.

Análisis de la heterogeneidad

No se halló heterogeneidad entre los resultados de los estudios (I ² = 0%; IC 95%: 0-85%; p = 0,486).

Análisis de influencia

La exclusión de cada estudio en el análisis de influencia mostró una robustez moderada de nuestros resultados (Fig. 6), ya que el RR combinado global no cambió sustancialmente, con un rango entre 1,29 (IC 95%: 0,83-2,01) y 1,75 (IC 95%: 1,09-2,81). Por tanto, no se muestra un impacto relevante de ninguno de los estudios individuales en el RR combinado global.

Figura 6. Gráfico de influencia para el metaanálisis de la enfermedad de Alzheimer.

Riesgo de sesgo de publicación

La inspección visual del gráfico de embudo (Fig. 7) no sugiere la presencia de sesgo de publicación. Así, los tests de Egger y Begg indicaron un sesgo de publicación ausente o mínimo en nuestro análisis (p = 0,666 y p = 0,497, respectivamente).

Figura 7. Gráfico de embudo para el metaanálisis de la enfermedad de Alzheimer.

Fracción atribuible poblacional

Estimamos que la proporción de población con depresión fue del 24,3%, lo que arroja una FAP de EA para la depresión del 10,8% (IC 95%: 0,3-17,5%).

Discusión

El objetivo del presente metaanálisis era determinar el riesgo de demencia global y EA en personas mayores residentes en la comunidad que presentan depresión medida con el instrumento diagnóstico GMS-AGECAT. Basándonos en los resultados de seis estudios longitudinales, encontramos un incremento del 54% y 50% en el riesgo de demencia global y EA, respectivamente, entre las personas mayores con depresión comparadas con los participantes sin ella, lo que arroja que el 8,6% de los casos incidentes de demencia global y el 10,8% de los casos incidentes de EA podrían ser atribuidos a la depresión. Ritchie et al [43], en una muestra comunitaria de personas mayores de 65 años, calcularon la FAP de demencia para diferentes factores de riesgo, entre los que se encontraba la depresión, y hallaron que el 10,3% (IC 95%: 3,7-17,2%) de los casos de demencia se podían atribuir a este trastorno mental. Estas cifras son similares a las notificadas en el presente trabajo, y esta cifra es superior a otros factores de riesgo establecidos para la demencia, como la diabetes (FAP: 4,9%) y ser portador del alelo ApoE4 (FAP: 7,1%). Los autores concluyeron que una intervención que redujera la depresión y la diabetes sería eficaz para reducir el riesgo de demencia [44].

En la bibliografía existen dos revisiones sistemáticas y metaanálisis previos [20,45]. En el primero de ellos, Diniz et al [45], basándose en un total de 23 estudios poblacionales prospectivos, decribieron un riesgo global para demencia de 1,85 (IC 95%: 1,67-2,04), y de 1,65 (IC 95%: 1,42-1,92) para la EA. De manera similar, Cherbuin et al [20], basándose en la información de 11 estudios, notificaron que el riesgo de demencia era un 83% mayor en los casos clínicos, con un seguimiento medio de 8,2 años, y un 97% superior para la EA, con un seguimiento medio de 6,3 años. Los riesgos decritos en estos metaanálisis son superiores a los obtenidos en el presente estudio. Estas diferencias podrían deberse al tipo de instrumento usado y los criterios para establecer casos clínicos de depresión. Así, Diniz et al [45] utilizaron tanto escalas continuas como categóricas para la depresión, y en Cherbuin et al [20], los estudios seleccionados se basaban en la escala del Center for Epidemiological Studies-Depression o los criterios del DSM-IV para la depresión, mientras que nuestro metaanálisis se focalizó en estudios que utilizaban los criterios del GMS-AGECAT.

Nuestros hallazgos, por tanto, concuerdan con estudios previos que han demostrado la asociación entre la presencia de depresión tardía en personas mayores y deterioro cognitivo [46], y la aparición de demencia [20,45]. Sin embargo, cabe resaltar que esta asociación puede depender de la edad a la que aparece por primera vez un episodio depresivo [47]. Por un lado, la depresión con inicio temprano (la que aparece durante la juventud o en adultos jóvenes) suele ser más crónica y estar asociada a peor funcionamiento psicosocial, peor calidad de vida y factores genéticos [48,49]. Las personas mayores que han tenido una historia de depresión temprana podrían haber estado expuestas a un mayor número de episodios depresivos, lo que podría a su vez activar de manera repetida los niveles de corticoides, dando lugar a un daño permanente en la zona hipocámpica [49,50]. Por otro lado, también se ha observado daño neurológico en personas mayores con depresión de aparición tardía (p. ej., después de los 60 años) [48,51]. Estudios futuros deberían tener en cuenta si el riesgo para la demencia asociado a la depresión en personas mayores varía en función de la edad de aparición de la enfermedad.

Este estudio tiene múltiples puntos fuertes. En primer lugar, como revisión sistemática y metaanálisis de todos los estudios disponibles de depresión y riesgo de demencia global y demencia tipo Alzheimer, tiene mayor potencia para detectar un efecto que cualquiera de los estudios individuales incluidos. El presente estudio es robusto, ya que incluye una selección de estudios de cohortes prospectivos que evitó la influencia de sesgos de memoria y de selección. Asimismo, la inclusión de estudios de gran tamaño muestral reduce el riesgo de los efectos de los pequeños estudios y obtenemos un número significativo de casos incidentes. Además, cada estudio incluido tenía un período de seguimiento suficientemente largo (mínimo de un año) para observar la asociación potencial entre depresión y el riesgo de demencia. De este modo, dado que los estudios de casos y controles o transversales fueron excluidos de este análisis, la utilización exclusiva de estudios de cohortes aporta mayor evidencia en el establecimiento de la relación de causa y efecto de acuerdo con los criterios de causalidad propuestos por Hill [52]. El cálculo del riesgo relativo ajustado por las covariables relevantes arroja una estimación del riesgo precisa. Además, los RR combinados fueron consistentes en el análisis de influencia. Asimismo, el uso del modelo de efectos aleatorios en nuestros análisis tiene en cuenta la heterogeneidad entre estudios. Además, es la primera vez que se describen en la bibliografía resultados para ‘subcasos’ de depresión, aunque no se encontraron diferencias significativas (RR = 0,82; IC 95%: 0,50-1,34).

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el metaanálisis contiene un número limitado de magnitudes de efecto, y esto podría afectar a la potencia de los test empleados. No obstante, algunas investigaciones han evidenciado que los metaanálisis de pocos estudios podrían seguir proporcionando importante información [53]. En este sentido, hemos empleado el intervalo de confianza de I ² para la evaluación de la heterogeneidad en lugar de únicamente del contraste Q, recomendado en metaanálisis de pocos estudios individuales [54]. En segundo lugar, no se ha podido llevar a cabo el metaanálisis para la depresión y el riesgo de demencia vascular debido a la escasez de estudios que utilicen la herramienta diagnóstica GMS-AGECAT para este subtipo de demencia.

En conclusión, este metaanálisis de estudios de cohortes prospectivas sugiere que la depresión en las personas mayores, medida con el GSM-AGECAT, aumenta significativamente el riesgo de demencia global y tipo Alzheimer. Teniendo en cuenta la alta prevalencia de depresión en el mundo y la importante carga que supone la demencia, los resultados de nuestro metaanálisis proporcionan evidencia para la prevención de la demencia mediante la identificación de factores de riesgo modificables, como la depresión. Así, investigaciones futuras deberían explorar los mecanismos que relacionan depresión y demencia, con el objetivo de desarrollar intervenciones preventivas. También debería investigarse el tratamiento de la depresión y la consecuente potencial reducción del riesgo de la incidencia de demencia (global y tipo Alzheimer). Por último, estudios futuros deberán analizar el efecto de la depresión como factor de riesgo de demencia vascular u otros subtipos.

Bibliografía

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Clinically relevant late-life depression as risk factor of dementia: a systematic review and meta-analysis
of prospective cohort studies

Aim. To carry out a meta-analysis of population-based prospective cohort studies to investigate the risk of dementia and Alzheimer’s disease (AD) according to clinically relevant depression, assessed with Geriatric Mental State (GMS) criteria.

Patients and methods. A systematic literature search of the studies published in PubMed and Web of Science up to January 2018 was performed to identify all longitudinal studies on the association between clinically relevant depression (diagnosed with GMS criteria) and risk of dementia in the elderly. We calculated pooled relative risks to examine depression as a possible risk factor for dementia in community studies, as well as to compute population attributable fraction (PAF).

Results. Six studies met inclusion criteria for the systematic review. All of them provided enough information to perform a meta-analysis. Participants with clinically relevant depression had a 54% higher risk of dementia (p = 0.026) with a PAF attributable to clinically relevant depression of 8.6%. The numbers for AD were 50% higher risk (p = 0.038) and a PAF of 10.8%.

Conclusion. Clinically relevant depression is associated with an increased risk for dementia and AD in the community, with a potential impact higher than other known/recognized risk factors. Future studies should explore the mechanisms linking depression and dementia and AD as well as whether an effective treatment of clinically significant depression could prevent dementia and AD development.

Key words. Alzheimer’s disease. Clinically relevant depression. Dementia. Meta-analysis. Public health.

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