Revisión

«Apuntes en Neurología»: una síntesis de la evidencia en trastornos neurológicos comunes paroxísticos y en trastornos neurodegenerativos

M. Toledo-Argany, C. Carnero-Pardo, M. Carreño-Martínez, J. Escudero-Torrella, C. Gaig-Ventura, G. García-Ribas, A. Gil-Nagel, F.J. Grandas, J. Kulisevsky, J.M. Láinez-Andres, J.A. Pareja, J. Porta-Etessam, J.J. Poza-Aldea, M.C. Rodríguez-Oroz, J.M. Serratosa, V. Villanueva [REV NEUROL 2018;67 (Supl. 1):S1-S21] PMID: 30779106 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.67S01.2018417 OPEN ACCESS
Volumen 67 | Número S01 | Nº de lecturas del artículo 48.877 | Nº de descargas del PDF 1.609 | Fecha de publicación del artículo 26/11/2018
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RESUMEN Artículo en español English version
«Apuntes en Neurología» es una iniciativa en la cual líderes de primera línea nacional e internacional, con amplio reconocimiento académico, se reunieron para sintetizar los aspectos clínicos más destacables dentro de su área de interés y acercar las novedades en una lengua más próxima. Entender los factores que afectan al inicio y progresión de cualquier enfermedad neurológica a través de una revisión es importante para el desarrollo de estrategias en pro de reducir la carga de estas enfermedades, y conocer los aspectos clínicos es esencial para poder resolver los problemas de la práctica clínica diaria. Los datos aquí recogidos reflejan el peso de la evidencia y algunos de ellos anticipan un futuro prometedor en el tratamiento de estas enfermedades. Esta primera edición se centra en trastornos neurológicos comunes paroxísticos como la migraña, la epilepsia y las alteraciones del sueño, y en trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson y el deterioro cognitivo. Se trata de patologías claramente diferentes, si bien algunas de ellas, como la migraña y la epilepsia, pueden compartir sintomatología clínica. Los trastornos del sueño, por su parte, son manifestaciones importantes de enfermedades neurodegenerativas que, en ocasiones, son clínicamente evidentes mucho antes del inicio de otros síntomas neurológicos. Tras recordar la fisiopatología y el diagnóstico, la revisión actual se centra en acercar los principales avances en cinco de las principales enfermedades neurológicas. Palabras claveCefaleaDemenciaEpilepsia SueñoTrastornos del movimiento CategoriasDemenciaNeuropsiquiatríaSueñoTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Cefalea


Actualización en el tratamiento de la migraña crónica


La migraña crónica es una causa tratable de discapacidad neurológica, aunque no siempre funciona el abordaje integral de los pacientes. El fenotipo a veces no está claro y en determinados casos puede tratarse de un cuadro secundario a una hipotensión del líquido cefalorraquídeo, cada vez más frecuente en personas mayores; por tanto, es fundamental determinar desde el inicio las causas desencadenantes, explorar los puntos dolorosos y valorar la comorbilidad garantizando su tratamiento en paralelo, de cara a realizar un diagnóstico adecuado que, en definitiva, es la mejor herramienta terapéutica. La comorbilidad más frecuente de la migraña cónica es la depresión, aunque en muchos casos puede ser un síntoma. La obesidad es otro factor de riesgo de padecer episodios de cefalea y el consejo profesional de seguir una dieta debería ser de utilidad, no así de realizar ejercicio físico, al desencadenar o empeorar dichos episodios. En la migraña episódica se ha demostrado, sin embargo, que el ejercicio físico reduce la carga de migraña en determinados pacientes.

El uso de suplementos puede ser eficaz y representa una práctica en expansión; constituye una opción válida para pacientes con poca tolerancia al tratamiento farmacológico, como la población pediátrica, o con contraindicaciones médicas, como las mujeres embarazadas. También se consideran una alternativa como tratamiento adyuvante o en pacientes con crisis poco frecuentes pero duraderas. Hay sustancias con eficacia demostrada, como la riboflavina en dosis de 400 mg, el magnesio en dosis de 1.500 mg como agente adyuvante, la tizanidina de modo preventivo y la melatonina en dosis de 3 mg, con resultados de eficacia similar a la amitriptilina en dosis de 25 mg, siendo un recurso terapéutico adyuvante si además hay alteraciones del sueño.  

Uno de los amplios enfoques para tratar la migraña crónica es la prevención. Los estándares farmacológicos actuales, con evidencia demostrada en profilaxis, son el topiramato, los fármacos betabloqueantes y la toxina botulínica, si bien, más allá de los algoritmos establecidos, es importante trabajar con el paciente las expectativas sobre lo que se puede lograr con la medicación. Los tratamientos preventivos actuales de la migraña crónica se detallan en la tabla I. La mayoría de estos fármacos presentan una eficacia similar y la elección debe basarse en las contraindicaciones, efectos secundarios y situaciones especiales. Un ejemplo sería el caso de los pacientes hipertensos no candidatos a betabloqueantes, en los que otras opciones con estudios puntuales serían el lisinopril (un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina) y el candesartán (un antagonista de los receptores de angiotensina de tipo II). La toxina botulínica es un tratamiento sintomático muy eficaz que ha mejorado la vida del paciente con migraña crónica; tiene un buen perfil de seguridad y evita la polimedicación, pero requiere una periodicidad. Ajustar la dosis de forma individualizada puede llevar a eliminar por completo el dolor de cabeza y en pacientes con respuesta subóptima se puede administrar la dosis máxima de 400 U, con buenos resultados en su mayoría.

 

Tabla I. Tratamientos preventivos actuales de la migraña crónica.
 
Fármaco
Efectos secundarios
Indicación
Situaciones especiales

Betabloqueantes
Propranolol: fármaco clásicamente utilizado
  • Inconvenientes: titulación
  • Ventajas: indicado en el embarazo y la lactancia

Nevibolol: utilización actual en auge
  • Inconvenientes: contraindicado en el embarazo y la lactancia al ser liposoluble

Nadolol: retirado del mercado
Empeoran la depresión.
Disminuyen el rendimiento físico. Alteraciones del sueño. Disfunción eréctil, excepto nevibolol. Alteraciones gastrointestinales
Pacientes con temblor esencial. Ansiedad. Fibrilación auricular. Hipertensión arterial.
Enfermedad coronaria
Pacientes con hiperreactividad bronquial. Insuficiencia cardíaca. Diabéticos. Pacientes con síndrome de Raynaud. Bloqueo auriculoventricular. Estenosis aórtica. Enfermedad arterial periférica

Neuromoduladores
Topiramato
Enlentecimiento del habla y depresión o trastorno del ánimo raro
    

Valproato
    
Pacientes que tomen barbitúricos. Síntomas gastrointestinales. Aumento de peso. Alopecia. Alteraciones hormonales en la mujer. Cuidado en el embarazo. Especial cuidado en pacientes con pancreatitis o problemas hepáticos importantes.

Evitar en pacientes con trombopenias y otras alteraciones hematológicas

Zonisamida
  • Ventajas: eficacia demostrada y alternativa en pacientes no respondedores
Menos efectos secundarios
cognitivos que el topiramato
    

Lamotrigina
  • Inconvenientes: titulación lenta, no muy eficaz en migraña crónica. En casos aislados muestra efectividad en pacientes refractarios
  
Pacientes con muchas auras asociadas a migraña crónica. Fármaco coadyuvante
  

Gabapentina: fármaco de tercera/cuarta línea poco eficaz
  
Pacientes con mucha alodinia
  

Pregabalina
  
Pacientes con carga elevada de ansiedad, especialmente si además hay trastornos del sueño. Podría utilizarse como fármaco adyuvante
  

Antagonistas del calcio
Fluranicina
Aumento de peso. Depresión,
si hay antecedentes personales
o familiares. Somnolencia
Paciente joven, delgado, que quiere ganar peso, sin antecedentes de depresión
En personas mayores, especial atención con las alteraciones extrapiramidales

Antidepresivos
Mirtazapina: muy eficaz para la migraña crónica y la ansiedad
Aumento de apetito. Aumento
de peso
Paciente anciano, con demencia y agitación. Personas delgadas, con intención de muscular, con problemas de sueño o ansiedad
  

Amitriptilina
  • Inconvenientes: titulación, por alta variabilidad del metabolismo interindividual
Aumento de peso. Sequedad de boca
Personas con problemas de sueño, algo de depresión
  

Valdoxán
  • Inconvenientes: controles hepáticos al paciente
      

 

Una intervención no farmacológica mejorada y actual son los bloqueos anestésicos, fundamentalmente en el nervio occipital mayor. El bloqueo de las aferencias sensitivas incrementa el umbral del dolor y resulta eficaz durante períodos prolongados en combinación con otros tratamientos, excepto corticoides. Con el bloqueo anestésico se consiguen evitar las auras prolongadas.

La cefalea frontal por trocleítis bilateral puede mejorar con la infiltración de corticoides. Las cefaleas atribuidas a dolor miofacial mejoran con punción seca, y en casos sugestivos con respuesta leve, se recomienda valorar el bloqueo anestésico o la toxina botulínica. También se recomienda explorar la articulación temporomandibular, cuya disfunción está actualmente infradiagnosticada en las consultas de neurología; en estos casos adecuadamente seleccionados siempre deben iniciarse tratamientos médicos, psicoterapia si se considera necesario, y rehabilitación.

Tratamientos futuros


En los últimos años, el tratamiento antiinflamatorio clásico ha cambiado drásticamente. Con el desarrollo clínico de nuevas formulaciones y dispositivos se ha conseguido aumentar la velocidad de absorción y mantener la eficacia de los fármacos tradicionales, mejorando la seguridad y la conveniencia para el paciente. La tabla II expone los sistemas innovadores de liberación de triptanes y las nuevas moléculas en investigación para el tratamiento agudo de la migraña.

 

Tabla II. Sistemas innovadores de liberación de triptanes y nuevas moléculas en el tratamiento agudo.
   
Principales resultados de eficacia y seguridad

Nuevos
dispositivos
Dispositivo de liberación de sumatriptán sin aguja Sumavel DosePro [116]
Eficacia: mejoraron las puntuaciones en el cuestionario para la migraña PPMQ-R en eficacia, funcionalidad y tolerabilidad

Satisfacción con el tratamiento:
  • Incremento del porcentaje de pacientes satisfechos desde el inicio
  • Incremento del porcentaje de pacientes que tenían confianza en el tratamiento

Parche transdérmico iontoforético de sumatriptán [117]
Eficacia:
  • Alivio del dolor: 53% (frente a 29% con placebo)
  • Ausencia de dolor: 18% (frente a 9% con placebo)
  • Ausencia de náuseas: 84% (frente a 63% con placebo)
  • Pacientes sin fotofobia: 51% (frente a 36% con placebo)
  • Pacientes sin fonofobia: 55% (frente a 39% con placebo)
  • Alivio sostenido del dolor (2-24 h): 34% (frente a 21% con placebo)

Seguridad: tasa de efectos adversos del 1,6%

Sistema de liberación intranasal AVP-825 [118]
Aumenta la exposición de la mucosa nasal al sumatriptán

Eficacia: en cada punto temporal medido entre 15 y 90 minutos, AVP-825 mostró tasas significativamente superiores en alivio del dolor y ausencia de dolor frente al sumatriptán oral

Seguridad: incomodidad nasal y alteración del sabor, aunque leves en la mayoría de casos

Láminas de absorción
bucal [119]
Se está desarrollando con zolmitriptán y risotriptán

No hay datos clínicos

Estudios in vitro muestran un 98,5% de liberación del fármaco en 6 minutos

Sistema de administración transdérmica Microneedle Array (M207) [120] a
Eficacia: dos horas después de su administración, un número significativamente mayor de pacientes estaban libres de dolor y del síntoma más molesto (náuseas, fotofobia, fonofobia) en comparación con placebo

Seguridad: bien tolerado; enrojecimiento, hinchazón y hematomas que desaparecieron en 24 horas

 

Tabla II. Sistemas innovadores de liberación de triptanes y nuevas moléculas en el tratamiento agudo (cont.).
     
Principales resultados de eficacia y seguridad

Dianas terapéuticas
y nuevas moléculas
Agonistas de receptores
de serotonina 1F
Lasmiditán [121] b
Eficacia: alivio del dolor en el 40-60% frente a placebo

Seguridad:
  • Efectos adversos en el sistema nervioso central
  • Ningún problema con la absorción cardiovascular

CGRP antagonistas/anticuerpos en investigación
Olcegepant [122]
Dosis de 2,5 mg eficaz en la migraña aguda

El fármaco no progresó al no conseguirse una formulación oral

Telcegepant [123]
Dosis de 300 mg muestran una eficacia comparable a 5 mg de zolmitriptán

Menos efectos cardíacos

Su utilización preventiva se relacionó con un aumento de las transaminasas

Se suspendió el programa de desarrollo clínico

Rimegepant c
En desarrollo clínico

BMS742413,
forma intranasal d
En desarrollo clínico

Ubrogepant [124]
Eficacia: dosis de 100 mg aumentan significativamente el porcentaje de pacientes sin dolor durante dos horas frente a placebo (25,5% frente a 8,9%)

Seguridad: tasa de efectos adversos similar al placebo

Anticuerpos
monoclonales anti-CGRP
LY2951742 [125]
Tratamiento profiláctico para migraña episódica y crónica

Exquisita especificidad

Vida media larga, que permite administraciones periódicas prolongadas

Tamaño grande que no permite atravesar la barrera hematoencefálica

Un metaanálisis de cinco ensayos en fase II, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo concluye que son fármacos efectivos:
  • Aumento en el porcentaje de pacientes que reducen > 50% las crisis
  • Reducción en el número de días con migraña por mes
  • 15% de pacientes libres de crisis
  • Tasa de efectos adversos similar al placebo [126]

Datos claramente superiores a los tratamientos preventivos tradicionales que se confirman en los estudios en fase III frente a placebo:
  • 15% de pacientes podrían estar libres de crisis
  • Muy buena tolerabilidad y adhesión al tratamiento

ALD403 [127]

AMG 334 [128]

TEV-48125 [129,130]

a Estudio ZOTRIP (aleatorizado, doble ciego, de M207 comparado con placebo, en pacientes que sufren migraña con aura o sin aura); b Estudio en fase II multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos y rango de dosis; c Fase III; d Fase II.

 

Con la llegada de los anticuerpos, los expertos advierten de dos aspectos fundamentales: por un lado, la falta de resultados a largo plazo en la práctica clínica impide su uso generalizado, y por otro, es importate garantizar los recursos ante una eficacia similar con los fármacos tradicionales y primar su utilización en pacientes refractarios. La evidencia de respuesta inmediata es una de las ventajas de los anticuerpos, aunque por el momento los expertos los sitúan en tercera o cuarta línea. Hay que tener en cuenta, además, que para adecuar el tratamiento a las nuevas terapias se necesitan biomarcadores co­mo el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP es un neurotransmisor fundamental en la crisis de migraña por su papel en la vasodilatación y transmisión nerviosa, y en su cronificación. Es un marcador de respuesta a la toxina botulínica [1], cuya concentración plasmática superior a 72 pg/mL se correlaciona con una buena respuesta y clasifica correctamente en torno al 89% [1] y 95% de los pacientes respondedores, un umbral que incrementa 28 veces la probabilidad de responder [2]. En la actualidad, se considera una diana terapéutica contra la migraña crónica (Tabla II).

Ante la limitada efectividad de la medicación por los efectos secundarios, interacciones farmacológicas, comorbilidades y casos refractarios, surge la neu­roestimulación. Los avances tecnológicos en neuro­estimulación han abierto una nueva oportunidad pa­ra el éxito del tratamiento; la estimulación cerebral profunda del hipotálamo posterior y del nervio occipital en casos de cefalea en racimo muestra un 70% de respuesta en pacientes muy refractarios [3]. Sin embargo, los tres grandes estudios en migraña crónica con la estimulación occipital fueron negativos [4], por lo que se eliminó su recomendación en esta entidad.

La estimulación eléctrica del ganglio esfenopalatino también puede ser eficaz en el alivio del dolor agudo intenso de las cefaleas en racimo y las características autonómicas asociadas [5]. Muestra un 60% de respuesta, beneficios duales en alivio del dolor agudo y prevención de las crisis [6], y un perfil de seguridad aceptable en comparación con procedimientos quirúrgicos similares [6]. Los datos a largo plazo apoyan su uso en pacientes con discapacidad que fracasan a las alternativas farmacológicas, no las toleran o no son candidatos [7]. Respecto al tratamiento con un estimulador supraorbital transcutáneo, a pesar de ser eficaz y seguro en prevención de la migraña en ensayos clínicos [8], su efectividad en la práctica clínica se considera muy limitada. La estimulación transcraneal directa no funciona en la migraña, a pesar de algunos resultados positivos en control del dolor [9]. La estimulación magnética transcraneal no resulta eficaz como tratamiento profiláctico [10], aunque sí en el tratamiento agudo de la migraña con aura [11]. La estimulación vagal no invasiva es eficaz en el tratamiento agudo de la migraña crónica y de alta frecuencia [12], y como tratamiento preventivo de la migraña menstrual [13] y la cefalea en racimos añadido al tratamiento convencional [14].
 

Epilepsia


Abordaje diagnóstico y terapéutico tras la primera crisis epiléptica


El diagnóstico de epilepsia es fundamentalmente clínico. Se basa en el estudio de las crisis sintomáticas agudas reactivas a la medicación concomitante, consumo de alcohol o tóxicos, o alteraciones metabólicas, y en la exclusión de las crisis no epilépticas como el síncope, las crisis psicógenas, el ictus o la ansiedad. Asimismo, requiere la integración de la historia clínica de crisis previas (mioclonías, auras, crisis focales, ausencias, crisis nocturnas sutiles), de la colaboración del paciente y del testigo visual de las crisis, y de las pruebas complementarias –electroencefalograma (EEG) y de neuroimagen– para demostrar los hallazgos característicos de riesgo de recurrencia (anomalías epileptiformes en el EEG, lesión o daño cerebral previo y lesión estructural en la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética). El EEG es la exploración complementaria más útil en las primeras 24-48 horas después del evento, aunque la duración se ajustará a la sospecha clínica. La monitorización prolongada estaría indicada ante una mala recuperación del nivel de conciencia tras la crisis o alguna focalidad en la exploración, y el ingreso dependerá de la necesidad de pruebas para valorar el riesgo de recurrencia e iniciar tratamiento. En pacientes con una crisis y un EEG anormal, la posibilidad de recurrencia es elevada y estaría justificado tratar; es una herramienta necesaria para, de forma precoz, decidir sobre un tratamiento a largo plazo, si bien el acceso no siempre resulta fácil. Se aboga por un acercamiento a la electroencefalografía porque es el único modo de abordar el conocimiento integral de esta enfermedad.

La última definición de epilepsia exige cualquiera de las siguientes condiciones: al menos dos crisis no provocadas separadas por menos de 24 horas, una crisis no provocada y probabilidad de recurrencia de al menos el 60% tras dos crisis no provocadas, o bien el diagnóstico de un síndrome epiléptico [15]. En España, la incidencia de epilepsia se estima en 23.000 casos al año. El riesgo de recurrencia tras una crisis no provocada sin tratamiento se sitúa por encima del 40%, llegando al 60% tras dos crisis no provocadas [16,17], de ahí la recomendación generalizada de iniciar tratamiento después de una segunda crisis epiléptica. Las guías de tratamiento recomiendan un enfoque individualizado en base a la efectividad clínica para el síndrome epiléptico o tipo de crisis, el balance seguridad/riesgo de recurrencia, las características del paciente (edad, comorbilidades, medicación concomitante, etc.) y sus preferencias, y evitar fármacos antiepilépticos (FAE) que empeoran las crisis en epilepsias generalizadas.

En la actualidad, la Food and Drug Administration estadounidense permite la extrapolación de los datos de los estudios pivotales en tratamiento añadido a monoterapia, siempre y cuando los FAE demuestren no haber tenido mayores problemas de seguridad en práctica clínica durante un año. Se elimina así la restricción del acceso a una estrategia terapéutica para pacientes de nuevo diagnóstico y a los nuevos FAE que, en definitiva, tienen un menor metabolismo hepático, baja unión a proteínas, menos interacciones farmacológicas y menos efectos adversos. La tabla III expone un abordaje terapéutico de las epilepsias generalizadas y focales tras la primera crisis epiléptica, basado en la opinión del experto y algunos datos clínicos.

 

Tabla III. Revisión de las opciones terapéuticas tras la primera crisis epiléptica (basada en la opinión del experto y algunos datos clínicos).

Epilepsias generalizadas idiopáticas
Con indicación en monoterapia
Valproato
Debería ser fármaco de primera elección, aunque sólo en varones por su teratogenicidad y efectos adversos cognitivos en hijos de madres tratadas [35]

Topiramato
  

Lamotrigina
  

Sin indicación
en monoterapia
Levetiracetam
  

Zonisamida
  

Perampanel
  

Epilepsias focales
Adultos
Lamotrigina
Escalada lenta, menor eficacia, rash

Levetiracetam
Efectos adversos psiquiátricos

Acetato de eslicarbacepina a
Los últimos datos clínicos muestran su no inferioridad frente a la carbamacepina y se presenta como una opción en monoterapia para pacientes con crisis de inicio parcial recién diagnosticados [131]

Algunas interacciones y, rara vez, hiponatremia

Recomendable control metabólico antes y durante (6-12 meses) el tratamiento

Lacosamida
200 mg/día

Riesgo de prolongación del intervalo QT

Zonisamida
Escalada lenta, litiasis renal, efectos adversos cognitivos

Personas
mayores
Levetiracetam
[132]
Mayor tasa de retención a un año frente a carbamacepina, mejor tolerabilidad

Lacosamida 200 mg/día

a La extensión de la indicación para incluir el tratamiento como terapia adyuvante en pacientes adolescentes y niños mayores de 6 años, con convulsiones de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, así como la indicación en monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada, no se reembolsa en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio del medicamento podría revisarse tras la inclusión, en su caso, de la extensión de la indicación en la financiación pública.

 

Tratamiento integral del paciente con epilepsia: más allá de las crisis epilépticas


La aparición de comorbilidad en epilepsia es un problema real, a menudo más grave que las propias crisis; su identificación, prevención y adecuado tratamiento deberían ser parte fundamental en el abordaje de la epilepsia en todos los niveles de atención.

Comorbilidad somática en epilepsia

El riesgo de ictus y alteraciones gastrointestinales en pacientes con epilepsia es mayor que el de la población general [18]; una encuesta nacional de salud en Estados Unidos mostró que los pacientes mayores de 45 años con antecedentes de epilepsia, hipertensión e ingresos familiares bajos, presentaban un riesgo de sufrir un ictus cinco veces mayor que los adultos sin epilepsia [19]. Este impacto en la salud cardiovascular puede explicarse por el tratamiento antiepiléptico inductor del citocromo P450, en particular los inductores hepáticos potentes como la carbamacepina, la fenitoína y el fenobarbital, al interferir en la vía metabólica del colesterol y favorecer su aumento en sangre hasta en un 20% [20]. El tratamiento con acetato de eslicarbacepina, en comparación con los clásicos FAE inductores enzimáticos, ha demostrado disminuir el riesgo cardiovascular medido por el grosor íntima-media carotídeo y otros parámetros ecográficos [21]. Estos hallazgos fueron significativos en hombres [21], debido en parte al efecto aterogénico de las hormonas sexuales masculinas. Los inductores enzimáticos hepáticos y el ácido valproico pueden producir osteopenia y aumentar el riesgo de fracturas [22,23]. El tratamiento con acetato de eslicarbacepina, con una actividad enzimática muy baja, es una alternativa terapéutica asociada a un menor riesgo de pérdida de masa ósea respecto a la clásica carbamacepina [24].  

La presencia de cualquier condición comórbida sistémica afecta al tratamiento de la epilepsia al disminuir el umbral convulsivo y alterar el metabolismo y eliminación de los FAE, como ocurre por ejemplo en la insuficiencia renal y hepática (Tabla IV). En monoterapia, todos los FAE muestran tasas de efectividad por encima del 50%, pero la elección del tratamiento debería estar condicionada por las interacciones farmacológicas con los agentes concomitantes y por los posibles efectos adversos en poblaciones en riesgo de desarrollar cualquier comorbilidad. En pacientes mayores, con un metabolismo y aclaramiento renal disminuidos, vulnerabilidad cognitiva y polimedicación, se recomiendan dosis menores y pautas de escalada más pausadas, así como evitar fármacos que no tengan una farmacocinética lineal, como la fenitoína [25].

 

Tabla IV. Comorbilidades somáticas en pacientes con epilepsia [18].
 
Descripción de la comorbilidad
Recomendaciones
FAE a evitar

Sistema cardiovascular
Trastornos de la conducción cardíaca, interacciones farmacológicas con antiarrítmicos y descoagulantes, arteriosclerosis acelerada, dislipemia, hipertensión arterial, obesidad
Estilo de vida saludable, medir grosor íntima-media mediante ecografía [21], acetato de eslicarbacepina [21]
Inductores hepáticos potentes (especialmente hombres > 50 años)

Hueso
Pérdida de masa ósea, osteoporosis, aumento del porcentaje de fracturas en mujeres, pérdida de dentina y caries
Elegir FAE que no provoquen osteopenia, suplementar con vitamina D, tomar el sol, consumo de lácteos
Valproato, inductores hepáticos potentes

Sexualidad
Disfunción sexual física, disminución de la libido, menor tasa de emparejamiento
Preguntar activamente sobre problemas de sexualidad y pareja
Benzodiacepinas (especialmente en varones)

Sistema urinario
Litiasis renal, nefritis intersticial, crisis en hemodiálisis
Ingesta abundante de agua
FAE que produzcan litiasis renal, como topiramato y zonisamida, en pacientes predispuestos o con historia familiar

Dolor
Migraña (epilepsia occipital), dolor neuropático, dolor crónico, fibromialgia
Aprovechar FAE para tratar comorbilidades: topiramato, gabapentina, pregabalina, carbamacepina, oxcarbacepina, acetato de eslicarbacepina y lacosamida
  

Piel
Reacciones graves de hipersensibilidad, alteraciones cutáneas (rash, acné, eccemas)
  
FAE con reactividad cruzada: lamotrigina, carbamazepina y derivados

Hígado
Hepatotoxicidad, hipertransaminasemia, intoxicación por FAE en insuficiencia hepática
Ingesta abundante de agua
FAE que produzcan litiasis

FAE: fármacos antiepilépticos.

 

Comorbilidad psiquiátrica y cognitiva en epilepsia

La epilepsia también se asocia a una elevada comorbilidad psiquiátrica; hay hallazgos que indican una relación bidireccional y una variedad de mecanismos biológicos subyacentes a la enfermedad que interactúan [26]. Los antecedentes psiquiátricos son un factor de mal pronóstico tras cirugía de epilepsia y, de hecho, un mayor número de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal sometidos a lobectomía temporal permanecen libres de crisis si no tienen antecedentes personales o familiares de depresión [27]. El cuestionario NDDI-E (Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy) [28], breve, sencillo y validado en castellano [29], ha demostrado su utilidad para el cribado y la detección precoz de depresión en epilepsia.

Es necesario un tratamiento adecuado, que llega incluso a mejorar la frecuencia de las crisis en pacientes con epilepsia grave. Los FAE producen cambios globales en los niveles de excitación central y con frecuencia conducen a déficits cognitivos y conductuales, además de los inherentes al síndrome epiléptico. Estos déficits varían y deben considerarse de forma independiente en cada paciente. Hay establecidos factores de riesgo de depresión y mayor afectación cognitiva (Tabla V).

 

Tabla V. Factores de riesgo de depresión y afectación cognitiva.

Depresión
Factores de riesgo
Propia epilepsia: localización, lateralidad, edad de inicio, etiología, frecuencia...

Psicológicos: estigma, discriminación, aceptación y estrés

Medicación y salud individual: efectos secundarios de los FAE, politerapia

Sociodemográficos: edad, sexo, estado civil, educación, empleo...

Tener en cuenta
Diagnóstico de problemas psiquiátricos en epilepsia: muy relevantes en calidad de vida

Tratar estos problemas cuando sea necesario

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como primera línea de tratamiento

Evitar FAE con efectos adversos psiquiátricos

Considerar no sólo el efecto psiquiátrico del nuevo FAE, sino el efecto del FAE que se va a retirar (vigilar síntomas al retirar FAE estabilizadores)

Tratamiento [133]
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Venlafaxina

Antipsicóticos en general (excepto clozapina)

Olanzapina

Quetiapina

Afectación cognitiva
Factores de riesgo [134,135]
Sustrato de la epilepsia, crisis frecuentes, actividad epileptiforme intercrítica

Polifarmacia y altos niveles en sangre de un FAE

Poblaciones vulnerables: ancianos, niños y fetos (en particular, con ácido valproico, que altera el desarrollo cognitivo)

Tener en cuenta
Estado cognitivo basal del paciente

Posible alteración previa: encefalopatía, lesión estructural, alteraciones electroencefalográficas intercríticas frecuentes

Poblaciones vulnerables: niños, adolescentes y ancianos

Evitar FAE que provocan alteración cognitiva global o específica

Tratamiento [136]
Gradación selectiva de FAE según efectos adversos cognitivos:

Fenobarbital (afectación de memoria y función visuomotora) > fenitoína (enlentecimiento de la velocidad de procesamiento) > topiramato (efectos sobre la fluencia verbal) > benzodiacepinas (velocidad de procesamiento mental)

Ácido valproico

Carbamacepina

Fenitoína

FAE de última generación (algunos incluso mejoran los efectos adversos cognitivos inducidos por otros fármacos)

FAE: fármacos antiepilépticos.

 

Epilepsia y muerte súbita

La muerte súbita e inesperada (SUDEP) es la causa de muerte relacionada con epilepsia más importante y representa un 2-15% de todos los fallecimientos por epilepsia [30]. El principal factor de riesgo son las crisis recurrentes, particularmente las crisis tonicoclónicas generalizadas y nocturnas con el paciente no supervisado; el inicio a edades tempranas, una larga duración de la enfermedad y múltiples FAE también colocan a un paciente en riesgo. Dado que el riesgo aumenta en la epilepsia farmacorresistente, es fundamental reevaluar el diagnóstico cuando fracasa el segundo FAE y se producen crisis tonicoclónicas generalizadas frecuentes, y valorar el balance riesgo/beneficio de una posible intervención quirúrgica. En la prevención de la SUDEP es importante asegurar una correcta adhesión al tratamiento e informar a pacientes y familiares sobre la necesidad de controlar las crisis. Entre las estrategias para minimizar el riesgo se incluyen la supervisión nocturna con instalación de dispositivos y evitar dormir con obstáculos que puedan obstruir la vía aérea y en la posición en decúbito prono [31].

Para favorecer la adhesión a los FAE se recomienda elegir, si es posible, fármacos que se administren cada 12-24 horas, especialmente en monoterapia, fomentar la relación médico-paciente, e instruir al paciente para que sea agente activo, junto con el profesional sanitario, de su propio cuidado.

Importancia de los estudios en práctica clínica en epilepsia


Pese a que los ensayos clínicos controlados aleatorizados son reconocidos como los estudios de referencia, la validez externa y la aplicación de sus resultados pueden verse limitadas por un diseño estricto en poblaciones muy limitadas y seleccionadas con un perfil clínico no representativo de la práctica clínica [32,33]. En epilepsia, por ejemplo, algunos estudios excluyeron a pacientes con antecedentes de una patología clínicamente significativa o no controlada [34], patología neurológica progresiva [35], antecedentes de esquizofrenia o intentos de suicidio, o trastornos médicos relevantes no controlados [36]. Las poblaciones con epilepsias generalizadas idiopáticas [37] y encefalopatías epilépticas de aparición temprana [38] también quedan excluidas. Afortunadamente, los estudios en práctica clínica abordan estas poblaciones especiales. El estudio observacional Euro-Esli con acetato de eslicarbacepina en más de 2.000 pacientes de 12 países permitió incluir a mayores de 65 años, con comorbilidad psiquiátrica y discapacidad intelectual, y se demostró una eficacia y seguridad similares a la población seleccionada de los ensayos clínicos aleatorizados [39,40].

Las variables que las agencias reguladoras tienen en cuenta para aprobar un fármaco pueden diferir de las consideradas por el profesional para decidir si un fármaco funciona; los ensayos clínicos aleatorizados proporcionan información prometedora, pero parcial, de la efectividad de un tratamiento en la práctica clínica real, y resulta necesaria la investigación observacional como complemento a los datos obtenidos en un entorno controlado. También debe tenerse en cuenta la visión más real que ofrece este tipo de estudios sobre la seguridad de un fármaco, que quedó evidente, por ejemplo, con felbamato [41], vigabatrina [42], levetiracetam [43] o retigabina [44]. Estos estudios evidenciaron muchos de los problemas ocultos en el tratamiento de la epilepsia y que no se abordaron durante años, como el mayor riesgo de fracturas [45] o la disminución de los niveles de andrógenos y el volumen testicular derivado de la utilización de inductores enzimáticos potentes [46]. El estudio Euro-Esli confirmó los datos de seguridad del acetato de eslicarbacepina tras un seguimiento medio de 65 meses [47]. La posología y el ajuste posológico del perampanel y el acetato de eslicarbacepina utilizados para demostrar la eficacia y seguridad en los ensayos clínicos aleatorizados tampoco reflejan la práctica clínica habitual [47-50].

El resultado que habría que trasladar a la consulta no es la tasa de respuesta del 30-40% a los diferentes FAE que se observa en los ensayos clínicos aleatorizados, sino los datos reales positivos de la combinación de lacosamida con no bloqueantes de sodio en el control de las crisis [51], del uso de perampanel en pacientes con crisis secundariamente generalizadas [50], del empleo de tiagabina en pacientes con encefalopatía por KCNQ2 [52] y del uso de acetato de eslicarbacepina en pacientes menos refractarios que los incluidos en los ensayos clínicos [53] o tras un primer fracaso de la monoterapia [54].

Los expertos reconocen la importancia de llegar a la medicina de precisión mediante el desarrollo de terapias dirigidas y la mejora de resultados clínicos. Sólo el acceso a grandes conjuntos de datos reales derivados de la práctica clínica permitirá individualizar el tratamiento y utilizar cada FAE en el paciente idóneo en las circunstancias idóneas; mientras, hay que ser conscientes de la información limitada cuando los fármacos salen al mercado y abogar por un uso racional, especialmente en poblaciones vulnerables.

 

Sueño


Ensoñación humana y parasomnias no REM


Una crítica al modelo de ensueño propuesto por Hobson y McCarley de una activación cortical aleatoria y específica desde la protuberancia, que crea ensueños sin sentido, se basa en que la experiencia subjetiva está formada por imágenes complejas y conectadas que muestran una progresión temporal, que ocurre en sueño REM y no REM, y que las aferencias internas que recibe la corteza son integradas e interpretadas, tal y como ocurre en vigilia. De hecho, una de las similitudes del sueño REM con la vigilia es la activación troncoencefálica, la formación reticular ascendente en vigilia o las células REM encendidas durante el sueño. En cualquier circunstancia, la corteza cerebral intenta interpretar la aferencia.

Los ensueños responden a estímulos externos que son incorporados al magma onírico y simbolizados por la corteza; es decir, durante el ensueño debe haber un estado de receptividad neuronal-cortical sobre el cual inciden aferencias internas y externas que conforman o modulan el sueño. En el ensueño REM existe una activación pontina, de la corteza principalmente visual, de los núcleos vestibulares, atonía muscular y bloqueo sensitivo, activación de la amígdala y la corteza límbica, e inactivación frontal. El bloqueo de la aferencia propioceptiva y la parálisis de la musculatura antigravitatoria del sueño REM privan a la corteza de la gravedad; así, se genera la ilusión de levedad y sustentación en el espacio de la fantasía onírica. La activación de los núcleos vestibulares dota de movimiento a las imágenes en el espacio ingrávido, la activación cortical es aleatoria y provoca un desajuste escénico elemental para crear la fantasía onírica, la activación de la corteza límbica imprime el calado emocional característico de los ensueños, y la inacti­vación de la corteza frontal impide el análisis crítico de la experiencia onírica, favoreciendo la convicción de realidad de los ensueños gracias a la reacción emocional onírica, que se imprime sobre todo en el sueño REM.

La experiencia onírica tiene características escénicas, generalmente centradas en el individuo, y discurre en un medio insólito, limitado y poco preciso que, sin embargo, el sujeto comprende y domina, lo cual se relaciona con la activación de todo el potencial cerebral. Los ensueños mundanos y reales tienen el objetivo de consolidar hechos prioritarios, mientras que los fantásticos e irreales intentan mantener la competencia sináptica activando sistemas poco estimulados en vigilia; son simuladores sinápticos y ensayos sinápticos masivos.

Si nos centramos en el sonambulismo, los estímulos externos (calor, ruido, etc.) o internos son precipitantes; actúan como desencadenantes del sueño ictal o se incorporan a una escena onírica y la modulan, transformándola en el típico contenido onírico del ataque de sonambulismo. Es posible que sólo se añada un repentino desenlace al sueño onírico, o bien que la totalidad del sueño se genere en el segundo inicial del alertamiento. La activación vegetativa, muy típica del terror nocturno, se inicia abruptamente al comienzo del alertamiento. No tomar alcohol, controlar la fiebre que produce mucha fragmentación del sueño e intentar regular los ciclos vigilia-sueño, especialmente en adultos por una mayor probabilidad de sonambulismo violento, son medidas útiles para evitar alertamientos. Lo que distingue al paciente sonámbulo del individuo normal es la conducta, el sustrato fisiopatológico que es el despertar parcial, la inconsciencia durante la actuación y la falta de memoria de lo que ocurrió. Un estudio de cribado psicopatológico de estos pacientes descarta la existencia de una causa psiquiátrica; en vigilia, estos pacientes no tienen rasgos psicopatológicos de ningún tipo superiores a lo esperado en población normal. La asociación del sonambulismo con un trastorno disociativo queda totalmente descartada en la actualidad.

La investigación que lleva a cabo el equipo del Dr. Pareja en el banco de sueños del Hospital Universitario Fundación Alcorcón de Madrid con las parasomnias no REM o despertares parciales (estados de inconsciencia, amnesia y conducta automática) se centra en analizar qué sueñan los pacientes sonámbulos en el momento de la conducta, con especial atención a los ensueños ictales, y qué recuerdan del sueño.

Actualización en trastornos del sueño


Los trastornos del sueño son manifestaciones importantes de las enfermedades neurodegenerativas y, en ocasiones, resultan clínicamente evidentes mu­cho antes del inicio de otras manifestaciones neurológicas. En esta revisión se abordan las causas, la clínica, los tests diagnósticos y el tratamiento de las hipersomnias, las parasomnias y el síndrome de piernas inquietas) (Tabla VI). La prevalencia de estos trastornos en la población general se desconoce; los datos epidemiológicos son escasos debido a la necesidad de estudios con gran tamaño muestral para analizar trastornos poco comunes. Estudios poblacionales antiguos reportan datos de narcolepsia de 50-70 casos por 100.000 habitantes [55] y datos más recientes, concretamente en Cataluña, de 5 casos por 100.000 habitantes [56]. Esta menor prevalencia indica un infradiagnóstico y un retraso diagnóstico en torno a 13 años [56]. Respecto a las parasomnias, un estudio regional en Lleida realizado en atención primaria estimó una prevalencia del trastorno de la conducta durante el sueño REM del 0,75% en la población mayor de 60 años [57]. En muchos pacientes, este trastorno es el primer síntoma de una enfermedad neurodegenerativa [58]. Los depósitos de α-sinucleína en tejidos periféricos de pacientes con trastorno de la conducta durante el sueño REM, como las glándulas submandibulares [59], la piel [60] y la mucosa entérica [61], apuntaron a este marcador tisular como prodrómico en la enfermedad de Parkinson, un hallazgo que brindaba la oportunidad de estudiar una enfermedad neurodegenerativa en su etapa más temprana y de evaluar la eficacia de una intervención neuroprotectora precoz. Sin embargo, dado que se desconoce el papel de la α-sinucleína en la muerte neuronal más allá de la sustancia negra, no se puede afirmar que una intervención en fases muy iniciales consiga frenar la extensión de esta proteína a otras áreas, o que sea crítica para prevenir alteración cognitiva, progresión de muerte dopaminérgica y progresión de la enfermedad, aunque su relación con una disfunción sináptica y otras alteraciones que son una expresión de la manifestación clínica así lo apunta.

 

Tabla VI. Causas, clínica, diagnóstico y tratamiento de algunas de las principales alteraciones del sueño.
   
Causa/etiología
Clínica
Test diagnóstico
Tratamiento

Hipersomnias
Narcolepsia tipo 1
Pérdida de neuronas hipotalámicas que
producen hipocretina [137]

Origen inmunogenético: asociación MHC [138]

Algunos casos tras vacunación contra virus influenza H1N1 en niños [139,140]
Somnolencia

Cataplejía

En niños:

Hipotonía focal o generalizada

Movimientos involuntarios complejos con estereotipias o distonía

Alteraciones presentes de manera continua que
se agravan con las emociones
MSLT:

Latencia muy reducida de sueño REM o ≥ 2 episodios de inicio de sueño en REM

Polisomnograma:

Latencia REM (≤ 15 min) se considera diagnóstico sin un MSLT [141]

Punción lumbar:

Niveles indetectables de hipocretina (< 110 pg/mL) en LCR [142] y haplotipo HLA-DQB1*06:02 negativo [142],
ante MSLT no conclusivo (pacientes con tratamiento antidepresivo) o clínica atípica
Fundamentalmente sintomático

Pitolisant: agonista inverso del receptor H3 de la histamina [143]

Narcolepsia tipo 2
  
Somnolencia

No cataplejía
Actigrafía

MSLT:

Promedio en la latencia de sueño ≤ 8 min o dos SOREM

Secuencia no REM1 → no REM2 → REM [144]

Valor diagnóstico fuertemente alterado por el trabajo por turnos y la privación crónica del sueño [145]

Consistencia en el retest: 47% [97]
Fundamentalmente
sintomático

Parasomnias
Trastorno de conducta durante el sueño REM
Idiopática: fundamentalmente en pacientes < 50 años

Secundaria: sinucleinopatías como la enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpos de Lewy o la atrofia multisistémica [58]
Pesadillas

Conductas anormales

Pérdida de la atonía en sueño REM

Los pacientes no deben tener quejas motoras o cognitivas relevantes
Polisomnograma [58]
Clonacepam

Melatonina

Enfermedad por anticuerpos IgLON5 [62-64]
Fuerte asociación con el alelo HLA DRB1*10:01

¿Enfermedad autoinmune o degenerativa?
Presentación crónica-insidiosa en el 85% de casos

Parasomnias no REM y REM

Apneas

Síntomas bulbares

Alteraciones de la marcha

Problemas oculomotores

Deterioro cognitivo (con menor frecuencia)

Corea
Anticuerpos anti-IgLON5 en plasma y LCR

Sustrato neuropatológico:

Pérdida neuronal y depósitos extensos de tau hiperfosforilada en el tegmento troncoencefálico y el hipotálamo
No responde a la inmunoterapia clásica con corticoides, inmunoglobulinas, quizás por un diagnóstico tardío [62]

La respuesta al tratamiento inmunosupresor puede ser favorable [65], aunque se necesitan más estudios en pacientes con diagnóstico reciente

Síndrome de piernas inquietas
Primaria: genes MEIS1, BTBD9

Secundaria: ferropenia, insuficiencia renal avanzada, fármacos antidopaminérgicos
Necesidad de mover las piernas, generalmente acompañada
de sensaciones molestas

Inquietud motora en las extremidades inferiores

Predominio nocturno

Agravamiento de los síntomas durante
el reposo y mejoría con el movimiento
No existe ninguna prueba de laboratorio ni de imagen que confirme el diagnóstico de síndrome de piernas inquietas
Agonistas dopaminérgicos

Pregabalina: ↓ tasa de fenómeno de aumento [146]

En pacientes refractarios:

Oxicodona [147]

Hierro intravenoso [148]

LCR: líquido cefalorraquídeo; MSLT: test de latencias múltiples; SOREM: comienzo de sueño en fase REM.

 

Una nueva parasomnia asociada con anticuerpos anti-IgLON5, descrita por primera vez en ocho pacientes del Hospital Clínic de Barcelona que consultaban por problemas de sueño y apneas, trastornos de la marcha con inestabilidad o caídas, y disfagia [62], sugirió un vínculo con una taupatía, aunque se desconocía el papel de estos anticuerpos y si constituían un evento primario o secundario en la fisiopatología del trastorno. El desarrollo de los anticuerpos anti-IgLON5 también podría ser la consecuencia de un proceso neurodegenerativo, tal y como concluyeron los autores [62]. Actualmente, se han descrito más de 50 casos de enfermedad por anticuerpos anti-IgLON5 [63-65].
 

Enfermedad de Parkinson


Fisiopatología y diagnóstico


La enfermedad de Parkinson (EP) se considera el resultado de una alteración de la función de los ganglios basales, que incluyen el cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen), el globo pálido externo e interno, el núcleo subtalámico y la sustancia negra. El modelo anatomofuncional clásico establece la existencia de cinco circuitos distributivos corticosubcorticales a través de los ganglios basales, que se organizan anatómica y funcionalmente en paralelo, y se clasifican en circuito motor, asociativo y límbico [66,67]. En la EP, el principal circuito afectado es el motor, que tiene una clara organización somatotópica. Estudios neurofisiológicos en sujetos con EP indicaron esta disposición somatotópica y las características electrofisiológicas del núcleo subtalámico [68].

La actividad neuronal en los principales núcleos de salida de los ganglios basales (principalmente el globo pálido interno) y su relación con la modulación del movimiento responde a una dualidad de la acción dopaminérgica, organizada somatotópicamente en cada acción motora. De forma sencilla, la dopamina modula la activación cortical motora, que se recibe en el putamen motor, por la vía directa e indirecta sobre las que tiene acciones opuestas: la activación de la vía directa inhibe la actividad del globo pálido interno, desinhibiendo la activación talamocortical, mientras que la vía indirecta tiene el efecto opuesto de activar el globo pálido interno e inhibir la vía talamocortical [66].

En la EP, la privación de dopamina produce una falta de inhibición por la vía directa e hiperactividad del globo pálido interno, y por la vía indirecta, una sobreactivación del núcleo subtalámico que sobreexcita el globo pálido interno. Por las dos vías se obtiene el mismo efecto, por lo que se pierde el balance inhibición/excitación necesario para activar o silenciar las neuronas en la regulación del movimiento fisiológico; en último término, el globo pálido interno sobreinhibe el tálamo, el cual no activa la corteza para permitir el movimiento. Los primeros hallazgos en casos aislados de pacientes parkinsonianos mostraron una restauración de la actividad talamocortical tras una palidotomía posteroventral [69] y tras la estimulación del núcleo subtalámico [70].

En las discinesias ocurre el fenómeno contrario: el exceso de dopamina reduce la acción del globo pálido interno en el sitio discinético, con la consecuente falta de inhibición del tálamo y la sobreactivación de la corteza motora que precipita los movimientos involuntarios. En modelos experimentales antiguos ya se describió que la administración del agonista dopaminérgico apomorfina reducía la frecuencia de descarga hasta silenciar el globo pálido interno [71]. Este modelo establece que, en una situación normal, la actividad del globo pálido interno y del núcleo subtalámico es menor que la relativa a una situación de parkinsonismo, y que en los casos de balismo o discinesias es menor que la normal. En línea con esto, el bloqueo del núcleo subtalámico mediante una corriente eléctrica transforma el temblor parkinsoniano en una discinesia leve. Sin embargo, este modelo no se corresponde con los datos clínicos, ya que es incongruente con que la lesión del globo pálido interno o la colocación de un electrodo en él mejore el parkinsonismo y también las discinesias. La explicación podría estar relacionada con la existencia de patrones de descarga neuronal diferentes en los distintos estados y no sólo por la frecuencia de descarga. De hecho, el estudio de potenciales de campo local en el núcleo subtalámico en el paciente parkinsoniano muestra un patrón de descarga oscilatorio en la frecuencia beta [72], que desaparece con la administración de levodopa [72], pero surge una actividad theta-alfa característica del estado discinético. También se ha demostrado que, con la estimulación del núcleo subtalámico, desaparece la actividad beta en el globo pálido interno [73] y mejoran los síntomas parkinsonianos.

Por otra parte, los pacientes con trastorno del control de impulso (TCI) también muestran un pi­co de actividad en la banda theta-alfa [74], que a diferencia del paciente discinético, en el cual esta actividad se localiza en regiones dorsales, en el TCI se encuentra en regiones más ventrales del núcleo subtalámico correspondientes a las porciones asociativas o límbicas [74]. El registro simultáneo en la corteza mediante EEG muestra actividad oscilatoria en esta frecuencia en las zonas más anteriores del lóbulo frontal relacionadas con las funciones asociativas y emocionales en los pacientes con TCI, mientras que en los pacientes con discinesias, esta misma actividad se registra en la corteza motora [74]. Otros estudios apoyan estos resultados y muestran que los pacientes con TCI pueden tener una mayor denervación en el estriado ventral y una mayor liberación de dopamina inducida por levodopa que los pacientes sin TCI, que junto a los datos neurofisiológicos, indica que en el TCI se activa la función del circuito límbico modulado por la función estriatal-ventral [75]. Un análisis en curso del equipo de la Dra. Rodríguez-Oroz adelanta que las áreas corticales del sistema límbico de pacientes con TCI están alteradas y se correlacionan con la gravedad del trastorno medido por la escala QUIP-RS [datos no publicados]. Los pacientes discinéticos también muestran una mayor liberación de dopamina tras una dosis de levodopa en el estriado dorsal, mayor denervación en el estriado dorsal [76] y mayor activación del área motora suplementaria [77], lo que indica una activación del circuito motor. Por tanto, una estimulación dopaminérgica excesiva en los territorios motor y límbico del estriado produce alteraciones funcionales en el circuito correspondiente, dando lugar a una desinhibición motora en el caso de las discinesias, o conductual en el TCI.

La EP se diagnostica clínicamente. Los nuevos criterios diagnósticos se definieron en 2015 [78] y, al igual que los anteriores, su objetivo es diagnosticar la EP con la mayor sensibilidad y especificidad, tratando de diferenciarla de parkinsonismos no atribuibles a la EP. El parkinsonismo característico de la EP se define por la presencia esencial de bradicinesia, que es una lentitud y un decremento progresivo de amplitud en el movimiento, en combinación con temblor de reposo o rigidez en rueda dentada. Otras características clínicas adicionales apoyan o arrojan dudas sobre el diagnostico de EP y, por tanto, tienen que considerarse en el diagnóstico. La evidencia actual no demuestra que las pruebas complementarias mejoren la precisión del diagnóstico, de manera que sólo en casos seleccionados se necesitaría un estudio de imagen; el estudio por neuroimagen de la sinapsis dopaminérgica (SPECT, PET), por ejemplo, no es válido para el diagnóstico diferencial con una atrofia multisistémica  o parálisis supranuclear progresiva, y la resonancia magnética sería de utilidad en casos de parkinsonismo atípico en una fase lo suficientemente avanzada como para mostrar signos radiológicos claros.

Tratamiento


Las terapias actuales están dirigidas a mejorar la neurotransmisión dopaminérgica y se utilizan en función de la evolución clínica de la enfermedad (Fig. 1). Mientras que el objetivo en estadios tempranos es aliviar los síntomas, la enfermedad avanzada requiere el tratamiento de las fluctuaciones motoras, discinesias y problemas psiquiátricos. Ca­be añadir que la decisión de iniciar cualquier tratamiento debe hacerse de forma individual, en función de la edad, comorbilidad, grado de afectación del síndrome motor y factores relacionados con la situación laboral y familiar del paciente.

 

Figura 1. Tratamiento para la enfermedad de Parkinson de acuerdo con su evolución clínica.





 

La levodopa es actualmente el tratamiento inicial sintomático más eficaz para los signos motores de la EP y, de hecho, la falta de respuesta a altas dosis de este fármaco cuestiona el diagnóstico, mientras que la eficacia de este tratamiento es un criterio de apoyo. Sin embargo, un grave problema asociado con el uso crónico de levodopa es la aparición de discinesias y fluctuaciones motoras [79]: el hallazgo de que una menor edad (< 50 años) y una dosis elevada de levodopa (≥ 600 mg/día) precipitaban la aparición de complicaciones motoras [79,80] supuso un cambio en el enfoque terapéutico hacia el uso generalizado de los agonistas dopaminérgicos en fases iniciales. El riesgo de desarrollar una fibrosis valvular cardíaca asociada a los agonistas dopaminérgicos ergóticos conllevó prácticamente su retirada y los agonistas dopaminérgicos actualmente utilizados son pramipexol, ropinirol, rotigotina y apomorfina en segunda línea para fases más avanzadas de la enfermedad. El principal factor limitante del uso de agonistas dopaminérgicos en la EP es el desarrollo de TCI [81]; por tanto, es fundamental establecer el perfil de mayor riesgo asociado a estas conductas para poder personalizar el tratamiento. La retirada del tratamiento es una opción que funciona en la mayoría de los pacientes, si bien éste queda en una situación motora desfavorable cuando el tratamiento no se tolera por problemas motores o por la aparición de un síndrome de retirada de agonistas (dopanime agonist withdrawal syndrome).

Los inhibidores de la monoamino-oxidasa B inhiben el catabolismo de la dopamina, lo cual aumenta los niveles de dopamina estriatal. Además de los clásicos rasagilina y selegilina, la recientemente autorizada safinamida es un fármaco en asociación con levodopa en el tratamiento de las fluctuaciones motoras, produciendo una mejoría en el tiempo on sin discinesias incapacitantes que se mantiene a largo plazo [82]. Además de mejorar la transmisión dopaminérgica, tiene una acción no dopaminérgica que inhibe la liberación de glutamato y los canales de sodio/calcio, reduciendo el aporte excitotóxico, y con un posible efecto antidiscinético. Presumiblemente, los síntomas no motores que también aparecen en los períodos off podrían mejorar con el uso de safinamida; la evidencia es limitada, pero el análisis de los síntomas no motores como objetivo secundario en los estudios pivotales sí mostró cierta mejoría en el dolor.

La levodopa se administra en combinación con un inhibidor periférico de la dopa-descarboxilasa para limitar su metabolismo periférico y permitir su paso a través de la barrera hematoencefálica, aunque sólo el 5-10% de levodopa oral llega al sistema nervioso central. Como estrategia terapéutica para aumentar la biodisponibilidad plasmática de levodopa se desarrollaron los agentes inhibidores del enzima catecol-O-metiltransferasa (ICOMT) co­mo tolcapona, entacapona y opicapona, que prolongan la acción de la dopamina. La comunicación de cuatro casos de hepatitis fulminante con tolcapona abrió el debate sobre la necesidad de un seguimiento estrecho de la función hepática, pero al existir otras alternativas terapéuticas, ha caído en desuso. La opicapona, de reciente introducción, es un ICOMT de tercera generación con una vida media plasmática muy corta pero con una inhibición del enzima muy prolongada. En los dos estudios pivotales, la administración adyuvante de una única dosis oral diaria de 50 mg de opicapona se asoció con una reducción significativa del tiempo medio off diario [83,84]. Es un fármaco eficaz y seguro en el tratamiento de las fluctuaciones motoras que no produce toxicidad hepática. En opinión de los expertos, la llegada de las nuevas formas de levodopa no va a modificar el enfoque del tratamiento en las fases iniciales de la enfermedad.

El paso a terapias de segunda línea conlleva la optimización de los tratamientos previos. Lo razonable es haber pasado por los fármacos nuevos antes de decidir una terapia de segunda línea con infusión subcutánea de apomorfina, infusión enteral de levodopa o cirugía funcional, que son terapias para pacientes en quienes la combinación racional y juiciosa de todos los tratamientos estándares no es suficiente para controlar las fluctuaciones motoras relativamente prolongadas o discinesias discapacitantes. Todas son eficaces para reducir los períodos off en más del 50%, aunque su efecto sobre las discinesias es variable, al igual que el perfil del paciente candidato.

En relación con la estimulación no invasiva eléctrica y magnética, no hay datos concluyentes para permitir su introducción en el algoritmo de intervención; estudios en subgrupos muy focalizados en trastornos de la marcha han mostrado mejoras en algunos de los ítems, pero no han podido reproducirse en estudios a gran escala. La modulación de la corteza cerebral resulta muy interesante, no sólo en enfermedades motoras y no motoras, pero en estos momentos es un campo en una fase de desarrollo muy precoz.
 

Demencia


Tratamiento de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia


Los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia (SPCD) son un grupo heterogéneo de síntomas y signos cuya clasificación no es a priori sencilla. La tendencia a agrupar estos síntomas en síndromes ha llevado a incluir el comportamiento agresivo, la agitación, los trastornos del sueño y las alteraciones circadianas dentro de un concepto/síndro­me de hiperactividad-agitación [85].

Casi la totalidad de los pacientes con demencia van a manifestar alguno de estos síntomas a lo largo de su curso evolutivo [86]. En la actualidad, se acepta un modelo conceptual que describe cómo las interacciones entre diversos factores del paciente y del cuidador y algunos desencadenantes ambientales determinan la aparición de SPCD (Fig. 2). Por ello, un abordaje adecuado del problema debería ser multidimensional e incorporar estos citados factores psicosociales. [87]. Según ciertos autores, la mejor práctica en el tratamiento de los SPCD consiste en un método que describe, mide, analiza, trata y evalúa dichos síntomas [88].

 

Figura 2. Modelo conceptual de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia (SPCD).





 

En el abordaje terapéutico tampoco existe una ‘solución única’. El enfoque no farmacológico es heterogéneo, incluyendo desde intervenciones psicosociales y educación a paciente y cuidador, hasta intervención cognitiva y psicológica. Sin embargo, son estrategias de evidencia limitada que no se han trasladado en gran medida a la práctica clínica. Con las pautas farmacológicas existe cierta frustración porque no hay evidencia de una aportación significativa [89] y mucha contradicción por los problemas metodológicos de los estudios, especialmente debido a la pérdida de pacientes en el seguimiento [90] y a un efecto placebo muy significativo [90].

Las revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre la utilidad de los fármacos específicos de la demencia en mejorar los SPCD muestran datos estadísticamente significativos, aunque la relevancia clínica no está del todo clara [91,92]. El efecto sinérgico de la combinación no se ha explorado adecuadamente, pero podría existir un cierto efecto preventivo de la emergencia de los SPCD con el uso de anticolinesterásicos. La evidencia con el uso de antipsicóticos apunta en la misma dirección; un informe de la Agencia Americana de Evaluación y Calidad concluyó la existencia de evidencias significativas de risperidona, olanzapina y aripiprazol, con un significado clínico más incierto. La mejoría significativa que se obtiene con la quetiapina frente a placebo en el control de los SPCD es pequeña y la importancia clínica también resulta cuestionable, aunque es sin duda el antipsicótico más seguro en estos pacientes [93]. El aumento de la mortalidad relacionado con el uso de antipsicóticos convencionales o atípicos [94-96] ha quedado de alguna manera en entredicho con el hallazgo de la presencia de síntomas psiquiátricos, incluida psicosis y agitación, como factores relacionados con un mayor riesgo de institucionalización y muerte [97].

Los registros y las bases de datos ofrecen cifras de uso de antipsicóticos para los SPCD de un 20-30%, siendo la quetiapina el fármaco más prescrito por la idea generalizada de un mejor perfil de seguridad. En opinión de los expertos, cuando se prescriben antipsicóticos para los SPCD, además de las recomendaciones de las guías, hay que usar el juicio clínico e individualizar en cada paciente, aunque la decisión final no siempre coincida con las guías [98].

El equipo del área clínica de neurociencias del Hospital General de Valencia ha elaborado sus propias recomendaciones de uso de antipsicóticos en el tratamiento de los SPCD y aboga por el uso en primera línea de quetiapina, risperidona u olanzapina en pacientes con enfermedad de Alzheimer o demencia frontotemporal. En la demencia por cuerpos de Lewy, la asociada a la EP y las demencias mixtas con componente Lewy, se valorará el uso de quetiapina, así como en la demencia vascular y la demencia mixta, por el riesgo vascular de risperidona. En cuadros muy puntuales, la guía de manejo práctico de la enfermedad de Alzheimer elaborada por el Grupo de Neurología Cognitiva de la Sociedad Valenciana de Neurología (COGVAL) recoge las recomendaciones con los tratamientos actuales (Tabla VII).

 

Tabla VII. Recomendaciones del grupo COGVAL para el tratamiento de los síntomas psicológicos y conductuales de la demencia.
 
Tratamiento inicial de elección
Segunda elección
Tercera elección

Agitación y agresividad
En casos puntuales leves: benzodiacepinas de corta duración

En casos mantenidos: razodona o ISRS

En agitación grave: neuroléptico atípico (quetiapina)
Tratamiento parenteral: ziprasidona, aripiprazol o haloperidol
Antiepilépticos u otros fármacos puntuales

Psicosis
IACH

Antagonista del receptor glutamatérgico N-metil D-aspartato (memantina)
Neuroléptico atípico (quetiapina)
ISRS a (citalopram)

Trastornos afectivos
ISRS a (escitalopram, sertralina)
IRNS a (venlafaxina)
Neuroléptico atípico (quetiapina)

IACH

Trastornos de la actividad y del ritmo circadiano
Tetracíclicos: trazonona
Zolpidén a
Loracepam a

Apatía
IACH
Metilfenidato
ISRS

Trastornos de la conducta alimentaria y de tipo sexual
ISRS
Quetiapina
Terapia hormonal

IACH: inhibidores de la acetilcolinesterasa; IRNS: inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. a Evidencia insuficiente.

 

Entre las alternativas terapéuticas futuras destacan los cannabinoides y la combinación dextrometorfano-quinidina [99], aunque en Europa no se comercializa. El citalopram ha mostrado resultados prometedores en el estudio CitAD con una dosis diaria de 30 mg no autorizada en enfermedad de Alzheimer y que limita su aplicación práctica dada la preocupación sobre la posible prolongación del intervalo QT [100]. La pimavanserina, un neuroléptico de nueva generación aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la psicosis asociada a la EP, ha demostrado una eficacia clínica relevante al reducir los síntomas psicóticos graves tras seis semanas [101]. Al margen de las medidas farmacológicas, otras iniciativas son posibles; en Francia, por ejemplo, la implementación de una atención móvil multidisciplinaria ha demostrado evitar las hospitalizaciones relacionadas con los SPCD que afectan a pacientes con enfermedad de Alzheimer [102].

Diagnóstico del deterioro cognitivo


El deterioro cognitivo es un término que intenta cubrir los aspectos inherentes al envejecimiento fisiológico y los ligados a una demencia [103,104], de ahí la complejidad de su definición, pero también de su caracterización clínica, probablemente derivada de centrar las investigaciones en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Por ello, pero también por la práctica diaria a la que se enfrenta el neurólogo general, el interés debería centrarse en el deterioro cognitivo como un síndrome, es decir, como un deterioro de las capacidades cognitivas con respecto a un nivel previo mayor de lo explicable por la edad, un término sencillo que refiere una pérdida en funciones no sólo de memoria, sino de lenguaje, praxias, funciones ejecutivas y visuoespaciales, pe­ro no conductuales. Es un término relativo y no absoluto, que no depende de la edad.

El neurólogo general debe estar atento a un síndrome que obedece a muchas causas, incluyendo las degenerativas, pero también las infecciones, los traumatismos, las causas vasculares, tóxicas, psiquiátricas o nutricionales, porque van a determinar el curso clínico, el perfil, el tratamiento y, en definitiva, el pronóstico. Las recomendaciones del documento de consenso de la Sociedad Andaluza de Neurología sobre deterioro cognitivo, en preparación, se centran en definirlo basándose en quejas subjetivas del paciente o del profesional y en la demostración objetiva de afectación en al menos un dominio cognitivo, superior a lo esperable por la edad o nivel educativo; si se considera necesario, hay que dimensionar el grado de afectación. Asimismo, se recomienda utilizar el término ‘deterioro cognitivo ligero’ para referirse al tan aceptado ‘mild cognitive impairment’ y evitar el empleo del término ‘demencia’ por su connotación peyorativa, y porque, en definitiva, se refiere a un deterioro cognitivo con repercusión funcional.

La práctica actual tiende al diagnóstico del deterioro cognitivo cuando comienza la repercusión funcional o incluso cuando comienzan los síntomas, aunque también es posible desde que empieza el proceso patológico. El interés en adelantar el diagnóstico no es contundente, si bien muchos estudios coinciden en señalar las ventajas del diagnóstico precoz para el paciente, la familia y la sociedad, incluyendo la disminución del coste [105]. La pregunta clave es si el diagnóstico debería ser preclínico mediante aplicación de tests u otros procedimientos rápidos, es decir, mediante cribado clínico-asistencial. La Asociación Internacional de Geriatría y Gerontología establece en su último posicionamiento la edad de 70 años como un umbral apropiado para el cribado [106], en base a lo cual la nueva directiva americana pretende la aplicación de un test cognitivo en todas las revisiones de salud a partir de cierta edad; no obstante, la evidencia actual no respalda un cribado asistencial sistemático de deterioro cognitivo, de ahí que los esfuerzos para promover la detección oportuna deban centrarse en eliminar las barreras para el diagnóstico relacionadas con el paciente, la familia y los cuidadores, con el profesional y con el sistema sanitario [107], y que pueden resumirse en una falta de información, falta de formación y falta de recursos, respectivamente.

Por tanto, mientras que el cribado poblacional del deterioro cognitivo no sea más convincente, el diagnóstico precoz es responsabilidad del profesional y debe basarse en tres aspectos fundamentales: mantener una actitud proactiva y de alerta, realizar una historia clínica dirigida a la detección y efectuar una evaluación cognitiva abreviada. En la historia clínica, cabe destacar la importancia del informador al ofrecer una perspectiva evolutiva del paciente y facilitar la recogida de información mediante el uso de cuestionarios disponibles, validados y simples, como el AD8 [108]; un informador no adecuado o la ausencia de informador se encontrarían entre los inconvenientes.

El test cognitivo ideal para una evaluación cognitiva abreviada debería reunir los siguientes requisitos imprescindibles: estar validado para detectar deterioro cognitivo y no demencia, como lo mayoría de los actualmente disponibles; estar adaptado al contexto cultural e idioma en cuestión; ser multidominio y no evaluar sólo memoria, y disponer de valores normativos [109,110]. Como requisitos deseables, que sea breve, accesible y sin coste, y aplicable a toda la población, incluidos los pacientes analfabetos [111,112]. Entre los validados en España, sólo dos cumplen con estas características: el €test y el Fototest [113]. El Fototest es el instrumento más estudiado para deterioro cognitivo en España [114], con una buena precisión diagnóstica [115] y datos normativos recientemente actualizados en más de 1.200 pacientes [datos no publicados].

Consideraciones finales


La migraña crónica puede ser tratable. Estamos en un buen momento del manejo de esta enfermedad con la llegada de nuevas opciones de tratamiento agudo y preventivo, y sin efecto vascular; mientras tanto, el arsenal terapéutico disponible ofrece bastantes posibilidades para que el profesional pueda trabajar con el paciente en la mejora de su calidad de vida.

La epilepsia es una enfermedad heterogénea que necesita un enfoque integral. A día de hoy, aún existen barreras para un diagnóstico oportuno y las opciones reales de tratamiento no son muchas; la identificación de biomarcadores decisivos en el diagnóstico y pronóstico y en la detección del tejido cerebral capaz de generar las crisis abriría el camino para mejores tratamientos. Dada la carga, en ocasiones no reconocida, de la comorbilidad sistémica y psiquiátrica en epilepsia, los expertos defienden un correcto cribado y prestar especial atención a la salud cardiovascular y ósea y a la vulnerabilidad cognitiva del paciente para evitar aquellos fármacos que provoquen alteraciones a estos niveles.

El paso a terapias de segunda línea en la EP requiere la optimización de las terapias previas y, según los expertos, la incorporación de las nuevas levodopas al arsenal terapéutico no va a modificar el enfoque del tratamiento actual en las fases iniciales de la enfermedad. La estimulación no invasiva eléctrica y magnética y la modulación de la corteza cerebral son áreas prometedoras, aunque en fase de desarrollo muy precoz y con evidencia limitada.

En relación al deterioro cognitivo, actualmente no está justificado el cribado asistencial, pero sí el diagnóstico precoz, el cual se facilita por una actitud de alerta, una historia apoyada en el informador y una evaluación cognitiva abreviada. En esta reunión se defiende y se aboga por una actitud cambiante hacia las personas con discapacidad cognitiva, empezando por la eliminación de la palabra ‘demencia’ como término diagnóstico. En el ámbito de los SPCD, la falta de evidencia dificulta la adaptación de los tratamientos disponibles en el entorno clínico; se necesitan acciones para conseguir la implementación real de las intervenciones no farmacológicas, una capacitación educativa a todos los niveles y una mejora en la organización asistencial.

De la patología del sueño, se concluye que el sueño ictal del sonámbulo tiene una semiología onírica muy bien perfilada, que suele resultar decisiva en el diagnóstico diferencial de la conducta automática nocturna.

 

Bibliografía


↵ 1.  Domínguez C, Vieites-Prado A, Pérez-Mato M, Sobrino T, Rodríguez-Osorio X, López A, et al. CGRP and PTX3 as predictors of efficacy of Onabotulinumtoxin type A in chronic migraine: an observational study. Headache 2018; 58: 78-87.

↵ 2.  Cernuda-Morollón E, Martínez-Camblor P, Ramón C, Larrosa D, Serrano-Pertierra E, Pascual J. CGRP and VIP levels as predictors of efficacy of Onabotulinumtoxin type A in chronic migraine. Headache 2014; 54: 987-95.

↵ 3.  Magis D, Schoenen J. Advances and challenges in neuro-stimulation for headaches. Lancet Neurol 2012; 11: 708-19.

↵ 4.  Chen YF, Bramley G, Unwin G, Hanu-Cernat D, Dretzke J, Moore D, et al. Occipital nerve stimulation for chronic migraine –a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015; 10: e0116786.

↵ 5.  Ansarinia M, Rezai A, Tepper SJ, Steiner CP, Stump J, Stanton-Hicks M, et al. Electrical stimulation of sphenopalatine ganglion for acute treatment of cluster headaches. Headache 2010; 50: 1164-74.

↵ 6.  Schoenen J, Jensen RH, Lanteri-Minet M, Láinez MJ, Gaul C, Goodman AM, et al. Stimulation of the sphenopalatine ganglion for cluster headache treatment. Pathway CH-1: a randomized, sham-controlled study. Cephalalgia 2013; 33: 816-30.

↵ 7.  Jurgens TP, Barloese M, May A, Láinez JM, Schoenen J, Gaul C, et al. Long-term effectiveness of sphenopalatine ganglion stimulation for cluster headache. Cephalalgia 2017; 37: 423-34.

↵ 8.  Schoenen J, Vandersmissen B, Jeangette S, Herroelen L, Vandenheede M, Gerard P, et al. Migraine prevention with a supraorbital transcutaneous stimulator: a randomized controlled trial. Neurology 2013; 80: 697-704.

↵ 9.  Antal A, Kriener N, Lang N, Boros K, Paulus W. Cathodal transcranial direct current stimulation of the visual cortex in the prophylactic treatment of migraine. Cephalalgia 2011; 31: 820-8.

↵ 10.  Teepker M, Hotzel J, Timmesfeld N, Reis J, Mylius V, Haag A, et al. Low-frequency rTMS of the vertex in the prophylactic treatment of migraine. Cephalalgia 2010; 30: 137-44.

↵ 11.  Lipton RB, Dodick DW, Silberstein SD, Saper JR, Aurora SK, Pearlman SH, et al. Single-pulse transcranial magnetic stimulation for acute treatment of migraine with aura: a randomised, double-blind, parallel-group, sham-controlled trial. Lancet Neurol 2010; 9: 373-80.

↵ 12.  Barbanti P, Grazzi L, Egeo G, Padovan AM, Liebler E, Bussone G. Non-invasive vagus nerve stimulation for acute treatment of high-frequency and chronic migraine: an open-label study. J Headache Pain 2015; 16: 61.

↵ 13.  Grazzi L, Egeo G, Calhoun AH, McClure CK, Liebler E, Barbanti P. Non-invasive vagus nerve stimulation as mini-prophylaxis for menstrual/menstrually related migraine: an open-label study. J Headache Pain 2016; 17: 91.

↵ 14.  Gaul C, Magis D, Liebler E, Straube A. Effects of non-invasive vagus nerve stimulation on attack frequency over time and expanded response rates in patients with chronic cluster headache: a post hoc analysis of the randomised, controlled PREVA study. J Headache Pain 2017; 18: 22.

↵ 15.  Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55: 475-82.

↵ 16.  Krumholz A, Wiebe S, Gronseth GS, Gloss DS, Sanchez AM, Kabir AA, et al. Evidence-based guideline: management of an unprovoked first seizure in adults. Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2015; 84: 1705-13.

↵ 17.  Wiebe S, Téllez-Zenteno JF, Shapiro M. An evidence-based approach to the first seizure. Epilepsia 2008; 49 (Suppl 1): 50-7.

↵ 18.  Gaitatzis A, Sisodiya SM, Sander JW. The somatic comorbidity of epilepsy: a weighty but often unrecognized burden. Epilepsia 2012; 53: 1282-93.

↵ 19.  Zack MM, Luncheon C. Adults with an epilepsy history, especially those 45 years or older, those with lower family incomes, and those with a history of hypertension, report a history of stroke five times as often as adults without such a history-2010, 2013, and 2015 U.S. National Health Interview Survey. Epilepsy Behav 2018; 83: 236-8.

↵ 20.  Nebert DW, Russell DW. Clinical importance of the cytochromes P450. Lancet 2002; 360: 1155-62.

↵ 21.  Serrano-Castro PJ, Fernández-Pérez J, López-González FJ, Toledo-Argany M, Estévez-María JC, Arjona-Padillo A, et al. Eslicarbazepine acetate and carotid intima-media thickness in epileptic patients. Epilepsy Res 2017; 138: 81-7.

↵ 22.  Fraser LA, Burneo JG, Fraser JA. Enzyme-inducing antiepileptic drugs and fractures in people with epilepsy: a systematic review. Epilepsy Res 2015; 116: 59-66.

↵ 23.  Nicholas JM, Ridsdale L, Richardson MP, Grieve AP, Gulliford MC. Fracture risk with use of liver enzyme inducing antiepileptic drugs in people with active epilepsy: cohort study using the general practice research database. Seizure 2013; 22: 37-42.

↵ 24.  Falip M, Jaraba S, Adell V, Aiguabella M, Miró J, Nolla JM, Bone health in epileptic patients treated with carbamazepine or eslicarbazepine, a prospective comparative study. 32nd International Epilepsy Congress. Barcelona, Spain, 2017.

↵ 25.  Perucca E, Berlowitz D, Birnbaum A, Cloyd JC, Garrard J, Hanlon JT, et al. Pharmacological and clinical aspects of antiepileptic drug use in the elderly. Epilepsy Res 2006; 68 (Suppl 1): S49-63.

↵ 26.  Adelow C, Andersson T, Ahlbom A, Tomson T. Hospitalization for psychiatric disorders before and after onset of unprovoked seizures/epilepsy. Neurology 2012; 78: 396-401.

↵ 27.  Kanner AM, Byrne R, Chicharro A, Wuu J, Frey M. A lifetime psychiatric history predicts a worse seizure outcome following temporal lobectomy. Neurology 2009; 72: 793-9.

↵ 28.  Gilliam FG, Barry JJ, Hermann BP, Meador KJ, Vahle V, Kanner AM. Rapid detection of major depression in epilepsy: a multicentre study. Lancet Neurol 2006; 5: 399-405.

↵ 29.  Di Capua D, García-García ME, Reig-Ferrer A, Fuentes-Ferrer M, Toledano R, Gil-Nagel A, et al. Validation of the Spanish version of the Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy (NDDI-E). Epilepsy Behav 2012; 24: 493-6.

↵ 30.  Walczak TS, Leppik IE, D’Amelio M, Rarick J, So E, Ahman P, et al. Incidence and risk factors in sudden unexpected death in epilepsy: a prospective cohort study. Neurology 2001; 56: 519-25.

↵ 31.  Devinsky O, Hesdorffer DC, Thurman DJ, Lhatoo S, Richerson G. Sudden unexpected death in epilepsy: epidemiology, mechanisms, and prevention. Lancet Neurol 2016; 15: 1075-88.

↵ 32.  Rheims S, Perucca E, Cucherat M, Ryvlin P. Factors determining response to antiepileptic drugs in randomized controlled trials. A systematic review and meta-analysis. Epilepsia 2011; 52: 219-33.

↵ 33.  Tlusta E, Handoko KB, Majoie M, Egberts TC, Vlcek J, Heerdink ER. Clinical relevance of patients with epilepsy included in clinical trials. Epilepsia 2008; 49: 1479-80.

↵ 34.  Baulac M, Brodie MJ, Patten A, Segieth J, Giorgi L. Efficacy and tolerability of zonisamide versus controlled-release carbamazepine for newly diagnosed partial epilepsy: a phase 3, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2012; 11: 579-88.

↵ 35.  Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 1016-26.

↵ 36.  Elger C, Halasz P, Maia J, Almeida L, Soares-da-Silva P. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study. Epilepsia 2009; 50: 454-63.

↵ 37.  Faught E. Clinical trials for treatment of primary generalized epilepsies. Epilepsia 2003; 44 (Suppl 7): 44-50.

↵ 38.  Pierson TM, Yuan H, Marsh ED, Fuentes-Fajardo K, Adams DR, Markello T, et al. GRIN2A mutation and early-onset epileptic encephalopathy: personalized therapy with memantine. Ann Clin Transl Neurol 2014; 1: 190-8.

↵ 39.  Assenza G. Eslicarbazepine acetate as a treatment for partial-onset seizures in patients with psychiatric comorbidities, including depression. 32nd International Epilepsy Congress. Barcelona, Spain, 2017.

↵ 40.  Bagary M, Impact of intellectual disability on the effectiveness, safety and tolerability of eslicarbazepine acetate as a treatment for partial-onset seizures. 32nd International Epilepsy Congress. Barcelona, Spain, 2017.

↵ 41.  Kaufman DW, Kelly JP, Anderson T, Harmon DC, Shapiro S. Evaluation of case reports of aplastic anemia among patients treated with felbamate. Epilepsia 1997; 38: 1265-9.

↵ 42.  Kalviainen R, Nousiainen I, Mantyjarvi M, Nikoskelainen E, Partanen J, Partanen K, et al. Vigabatrin, a gabaergic antiepileptic drug, causes concentric visual field defects. Neurology 1999; 53: 922-6.

↵ 43.  Cramer JA, De Rue K, Devinsky O, Edrich P, Trimble MR. A systematic review of the behavioral effects of levetiracetam in adults with epilepsy, cognitive disorders, or an anxiety disorder during clinical trials. Epilepsy Behav 2003; 4: 124-32.

↵ 44.  Clark S, Antell A, Kaufman K. New antiepileptic medication linked to blue discoloration of the skin and eyes. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 15-9.

↵ 45.  Carbone LD, Johnson KC, Robbins J, Larson JC, Curb JD, Watson K, et al. Antiepileptic drug use, falls, fractures, and BMD in postmenopausal women: findings from the Women’s Health Initiative (WHI). J Bone Miner Res 2010; 25: 873-81.

↵ 46.  Mikkonen K, Tapanainen P, Pakarinen AJ, Paivansalo M, Isojarvi JI, Vainionpaa LK. Serum androgen levels and testicular structure during pubertal maturation in male subjects with epilepsy. Epilepsia 2004; 45: 769-76.

↵ 47.  Villanueva V, Holtkamp M, Delanty N, Rodríguez-Uranga J, McMurray R, Santagueda P. Euro-Esli: a European audit of real-world use of eslicarbazepine acetate as a treatment for partial-onset seizures. J Neurol 2017; 264: 2232-48.

↵ 48.  French JA, Krauss GL, Wechsler RT, Wang XF, DiVentura B, Brandt C, et al. Perampanel for tonic-clonic seizures in idiopathic generalized epilepsy. A randomized trial. Neurology 2015; 85: 950-7.

↵ 49.  Sperling MR, French J, Jacobson MP, Pazdera L, Gough M, Cheng H, et al. Conversion to eslicarbazepine acetate mono-therapy: a pooled analysis of 2 phase III studies. Neurology 2016; 86: 1095-102.

↵ 50.  Villanueva V, Garcés M, López-González FJ, Rodríguez-Osorio X, Toledo M, Salas-Puig J, et al. Safety, efficacy and outcome-related factors of perampanel over 12 months in a real-world setting: the FYDATA study. Epilepsy Res 2016; 126: 201-10.

↵ 51.  Runge U, Arnold S, Brandt C, Reinhardt F, Kuhn F, Isensee K, et al. A noninterventional study evaluating the effectiveness and safety of lacosamide added to monotherapy in patients with epilepsy with partial-onset seizures in daily clinical practice: the VITOBA study. Epilepsia 2015; 56: 1921-30.

↵ 52.  Millichap JJ, Park KL, Tsuchida T, Ben-Zeev B, Carmant L, Flamini R, et al. KCNQ2 encephalopathy: features, mutational hot spots, and ezogabine treatment of 11 patients. Neurol Genet 2016; 2: e96.

↵ 53.  Holtkamp M, McMurray R, Bagul M, Sousa R, Kockelmann E. Real-world data on eslicarbazepine acetate as add-on to anti-epileptic monotherapy. Acta Neurol Scand 2016; 134: 76-82.

↵ 54.  Villanueva V, Bermejo P, Montoya J, Toledo M, Gómez-Ibáñez A, Garcés M, et al. Early-Esli study: long-term experience with eslicarbazepine acetate after first monotherapy failure. Acta Neurol Scand 2017; 136: 254-64.

↵ 55.  Longstreth WT Jr, Ton TG, Koepsell T, Gersuk VH, Hendrickson A, Velde S. Prevalence of narcolepsy in King County, Washington, USA. Sleep Med 2009; 10: 422-6.

↵ 56.  Tio E, Gaig C, Giner-Soriano M, Romero O, Jurado MJ, Sansa G, et al. The prevalence of narcolepsy in Catalunya (Spain). J Sleep Res 2018; 27: e12640.

↵ 57.  Pujol M, Pujol J, Alonso T, Fuentes A, Pallerola M, Freixenet J, et al. Idiopathic REM sleep behavior disorder in the elderly Spanish community: a primary care center study with a two-stage design using video-polysomnography. Sleep Med 2017; 40: 116-21.

↵ 58.  Iranzo A, Santamaría J, Tolosa E. Idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder: diagnosis, management, and the need for neuroprotective interventions. Lancet Neurol 2016; 15: 405-19.

↵ 59.  Vilas D, Iranzo A, Tolosa E, Aldecoa I, Berenguer J, Vilaseca I, et al. Assessment of alpha-synuclein in submandibular glands of patients with idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a case-control study. Lancet Neurol 2016; 15: 708-18.

↵ 60.  Antelmi E, Donadio V, Incensi A, Plazzi G, Liguori R. Skin nerve phosphorylated alpha-synuclein deposits in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology 2017; 88: 2128-31.

↵ 61.  Sprenger FS, Stefanova N, Gelpi E, Seppi K, Navarro-Otano J, Offner F, et al. Enteric nervous system alpha-synuclein immunoreactivity in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology 2015; 85: 1761-8.

↵ 62.  Sabater L, Gaig C, Gelpi E, Bataller L, Lewerenz J, Torres-Vega E, et al. A novel non-rapid-eye movement and rapid-eye-movement parasomnia with sleep breathing disorder associated with antibodies to IgLON5: a case series, characterisation of the antigen, and post-mortem study. Lancet Neurol 2014; 13: 575-86.

↵ 63.  Gaig C, Graus F, Compta Y, Hogl B, Bataller L, Bruggemann N, et al. Clinical manifestations of the anti-IgLON5 disease. Neurology 2017; 88: 1736-43.

↵ 64.  Gelpi E, Hoftberger R, Graus F, Ling H, Holton JL, Dawson T, et al. Neuropathological criteria of anti-IgLON5-related tauopathy. Acta Neuropathol 2016; 132: 531-43.

↵ 65.  Honorat JA, Komorowski L, Josephs KA, Fechner K, St Louis EK, Hinson SR, et al. IgLON5 antibody: neurological accompaniments and outcomes in 20 patients. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4: e385.

↵ 66.  Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Ann Rev Neurosci 1986; 9: 357-81.

↵ 67.  Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain Res 1995; 20: 91-127.

↵ 68.  Rodríguez-Oroz MC, Rodríguez M, Guridi J, Mewes K, Chockkman V, Vitek J, et al. The subthalamic nucleus in Parkinson’s disease: somatotopic organization and physiological characteristics. Brain 2001; 124: 1777-90.

↵ 69.  Ceballos-Baumann AO, Obeso JA, Vitek JL, Delong MR, Bakay R, Linazasoro G, et al. Restoration of thalamocortical activity after posteroventral pallidotomy in Parkinson’s disease. Lancet 1994; 344: 814.

↵ 70.  Ceballos-Baumann AO, Boecker H, Bartenstein P, Von Falkenhayn I, Riescher H, Conrad B, et al. A positron emission tomographic study of subthalamic nucleus stimulation in Parkinson disease: enhanced movement-related activity of motor-association cortex and decreased motor cortex resting activity. Arch Neurol 1999; 56: 997-1003.

↵ 71.  Papa SM, Desimone R, Fiorani M, Oldfield EH. Internal globus pallidus discharge is nearly suppressed during levodopa-induced dyskinesias. Ann Neurol 1999; 46: 732-8.

↵ 72.  Alonso-Frech F, Zamarbide I, Alegre M, Rodríguez-Oroz MC, Guridi J, Manrique M, et al. Slow oscillatory activity and levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease. Brain 2006; 129: 1748-57.

↵ 73.  Hammond C, Bergman H, Brown P. Pathological synchronization in Parkinson’s disease: networks, models and treatments. Trends Neurosci 2007; 30: 357-64.

↵ 74.  Rodríguez-Oroz MC, López-Azcárate J, García-García D, Alegre M, Toledo J, Valencia M, et al. Involvement of the subthalamic nucleus in impulse control disorders associated with Parkinson’s disease. Brain 2011; 134: 36-49.

↵ 75.  Evans AH, Pavese N, Lawrence AD, Tai YF, Appel S, Doder M, et al. Compulsive drug use linked to sensitized ventral striatal dopamine transmission. Ann Neurol 2006; 59: 852-8.

↵ 76.  De la Fuente-Fernández R, Schulzer M, Mak E, Calne DB, Stoessl AJ. Presynaptic mechanisms of motor fluctuations in Parkinson’s disease: a probabilistic model. Brain 2004; 127: 888-99.

↵ 77.  Cerasa A, Pugliese P, Messina D, Morelli M, Gioia MC, Salsone M, et al. Prefrontal alterations in Parkinson’s disease with levodopa-induced dyskinesia during fMRI motor task. Mov Disord 2012; 27: 364-71.

↵ 78.  Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel W, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30: 1591-601.

↵ 79.  Grandas F, Galiano ML, Tabernero C. Risk factors for levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease. J Neurol 1999; 246: 1127-33.

↵ 80.  Fahn S, Oakes D, Shoulson I, Kieburtz K, Rudolph A, Lang A, et al. Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med 2004; 351: 2498-508.

↵ 81.  Weintraub D, Sohr M, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy M, Voon V, et al. Amantadine use associated with impulse control disorders in Parkinson disease in cross-sectional study. Ann Neurol 2010; 68: 963-8.

↵ 82.  Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, Meshram C, Bhatt M, Chirilineau D, et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord 2014; 29: 229-37.

↵ 83.  Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, Poewe W, Rascol O, Soares-da-Silva P. Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and end-of-dose motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol 2016; 15: 154-65.

↵ 84.  Lees AJ, Ferreira J, Rascol O, Poewe W, Rocha JF, McCrory M, et al. Opicapone as adjunct to levodopa therapy in patients with Parkinson disease and motor fluctuations: a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2017; 74: 197-206.

↵ 85.  McShane RH. What are the syndromes of behavioral and psychological symptoms of dementia? Int Psychogeriatr 2000; 12 (Suppl 1): 147-53.

↵ 86.  Steinberg M, Shao H, Zandi P, Lyketsos CG, Welsh-Bohmer KA, Norton MC, et al. Point and 5-year period prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia: the Cache County Study. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 23: 170-7.

↵ 87.  Kales HC, Gitlin LN, Lyketsos CG. Assessment and management of behavioral and psychological symptoms of dementia. BMJ 2015; 350: h369.

↵ 88.  Tible OP, Riese F, Savaskan E, Von Gunten A. Best practice in the management of behavioural and psychological symptoms of dementia. Ther Adv Neurol Disord 2017; 10: 297-309.

↵ 89.  Chadwick D. NICE and neurology. Pract Neurol 2009; 9: 278-83.

↵ 90.  Mintzer JE, Tune LE, Breder CD, Swanink R, Marcus RN, McQuade RD, et al. Aripiprazole for the treatment of psychoses in institutionalized patients with Alzheimer dementia: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled assessment of three fixed doses. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15: 918-31.

↵ 91.  Campbell N, Ayub A, Boustani MA, Fox C, Farlow M, Maidment I, et al. Impact of cholinesterase inhibitors on behavioral and psychological symptoms of Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Clin Interv Aging 2008; 3: 719-28.

↵ 92.  Wang J, Yu JT, Wang HF, Meng XF, Wang C, Tan CC, et al. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 101-9.

↵ 93.  Cheung G, Stapelberg J. Quetiapine for the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD): a meta-analysis of randomised placebo-controlled trials. N Z Med J 2011; 124: 39-50.

↵ 94.  Huybrechts KF, Gerhard T, Crystal S, Olfson M, Avorn J, Levin R, et al. Differential risk of death in older residents in nursing homes prescribed specific antipsychotic drugs: population based cohort study. BMJ 2012; 344: e977.

↵ 95.  Langballe EM, Engdahl B, Nordeng H, Ballard C, Aarsland D, Selbaek G. Short- and long-term mortality risk associated with the use of antipsychotics among 26,940 dementia outpatients: a population-based study. Am J Geriatr Psychiatry 2014; 22: 321-31.

↵ 96.  Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, Chiang C, Kavanagh J, Schneider LS, et al. Antipsychotics, other psychotropics, and the risk of death in patients with dementia: number needed to harm. JAMA Psychiatry 2015; 72: 438-45.

↵ 97.  Lopez OL, Becker JT, Chang YF, Sweet RA, Aizenstein H, Snitz B, et al. The long-term effects of conventional and atypical antipsychotics in patients with probable Alzheimer’s disease. Am J Psychiatry 2013; 170: 1051-8.

↵ 98.  Haw C, Yorston G, Stubbs S. Guidelines on antipsychotics for dementia: are we losing our minds? Psychiatr Bull 2009; 33: 57-60.

↵ 99.  Cummings JL, Lyketsos CG, Peskind ER, Porsteinsson AP, Mintzer JE, Scharre DW, et al. Effect of dextromethorphan-quinidine on agitation in patients with Alzheimer disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 314: 1242-54.

↵ 100.  Porsteinsson AP, Drye LT, Pollock BG, Devanand DP, Frangakis C, Ismail Z, et al. Effect of citalopram on agitation in Alzheimer disease: the CitAD randomized clinical trial. JAMA 2014; 311: 682-91.

↵ 101.  Ballard C, Banister C, Khan Z, Cummings J, Demos G, Coate B, et al. Evaluation of the safety, tolerability, and efficacy of pimavanserin versus placebo in patients with Alzheimer’s disease psychosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Neurol 2018; 17: 213-22.

↵ 102.  Krolak-Salmon P, Roubaud C, Finne-Soveri H, Riolacci-Dhoyen N, Richard G, Rouch I, et al. Evaluation of a mobile team dedicated to behavioural disorders as recommended by the Alzheimer Cooperative Valuation in Europe joint action: observational cohort study. Eur J Neurol 2016; 23: 979-88.

↵ 103.  Feldman HH, Jacova C. Mild cognitive impairment. Am J Geriatr Psychiatry 2005; 13: 645-55.

↵ 104.  Matthews FE, Stephan BC, Bond J, McKeith I, Brayne C. Operationalization of mild cognitive impairment: a graphical approach. PLoS Med 2007; 4: 1615-9.

↵ 105.  Prince M, Bryce R, Ferri C. World Alzheimer Report 2011: the benefits of early diagnosis and intervention. London: Alzheimer’s Disease International; 2011.

↵ 106.  Morley JE, Morris JC, Berg-Weger M, Borson S, Carpenter BD, Del Campo N, et al. Brain health: the importance of recognizing cognitive impairment: an IAGG consensus conference. J Am Med Dir Assoc 2015; 16: 731-9.

↵ 107.  Bradford A, Kunik ME, Schulz P, Williams SP, Singh H. Missed and delayed diagnosis of dementia in primary care: prevalence and contributing factors. Alzheimer Dis Assoc Disord 2009; 23: 306-14.

↵ 108.  Carnero-Pardo C, De la Vega-Cotarelo R, López-Alcalde S, Martos-Aparicio C, Vílchez-Carrillo R, Mora-Gavilán E, et al. Assessing the diagnostic accuracy (DA) of the Spanish version of the informant-based AD8 questionnaire. Neurologia 2013; 28: 88-94.

↵ 109.  Carnero-Pardo C. Should the mini-mental state examination be retired? Neurologia 2014; 29: 473-81.

↵ 110.  Olazarán J, Hoyos-Alonso MC, Del Ser T, Garrido-Barral A, Conde-Sala JL, Bermejo-Pareja F, et al. Practical application of brief cognitive tests. Neurologia 2016; 31: 183-94.

↵ 111.  Cordell CB, Borson S, Boustani M, Chodosh J, Reuben D, Verghese J, et al. Alzheimer’s Association recommendations for operationalizing the detection of cognitive impairment during the Medicare Annual Wellness Visit in a primary care setting. Alzheimers Dement 2013; 9: 141-50.

↵ 112.  Moyer VA. Screening for cognitive impairment in older adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2014; 160: 791-7.

↵ 113.  Bermejo-Pareja F, Bosch-Capdevila C, Cacho-Gutiérrez J, Carnero-Pardo C, Conde-Sala JL, Contador I, et al. Test cognitivos breves. Madrid: Ediciones SEN; 2015.

↵ 114.  Carnero-Pardo C, Saez-Zea C, Montiel-Navarro L, Feria-Vilar I, Gurpegui M. Normative and reliability study of Fototest. Neurologia 2011; 26: 20-5.

↵ 115.  Carnero-Pardo C, López-Alcalde S, Allegri RF, Russo MJ. A systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of the Phototest for cognitive impairment and dementia. Dement Neuropsychol 2014; 8: 141-7.

↵ 116.  Cady RK, Aurora SK, Brandes JL, Rothrock JF, Myers JA, Fox AW, et al. Satisfaction with and confidence in needle-free subcutaneous sumatriptan in patients currently treated with triptans. Headache 2011; 51: 1202-11.

↵ 117.  Goldstein J. Sumatriptan iontophoretic transdermal system: a novel approach to migraine-specific therapy. Neurol Clin Pract 2014; 4: 454-7.

↵ 118.  Tepper SJ, Cady RK, Silberstein S, Messina J, Mahmoud RA, Djupesland PG, et al. AVP-825 breath-powered intranasal delivery system containing 22 mg sumatriptan powder vs 100 mg oral sumatriptan in the acute treatment of migraines (the COMPASS study): a comparative randomized clinical trial across multiple attacks. Headache 2015; 55: 621-35.

↵ 119.  Deepthi A, Reddy BV, Navaneetha K. Formulation and evaluation of fast dissolving oral films of zolmitriptan. Open Journal of Advanced Drug Delivery 2014; 2: 153-63.

↵ 120.  Spierings E, Kellerman D, Schmidt P. Effectiveness and safety of a new zolmitriptan rapid absorption microneedle array (M207) for the acute treatment of migraine (the ZOTRIP study) [abstract]. Neurology 2018; 90 (Suppl 15): P4.125.

↵ 121.  Farkkila M, Diener HC, Geraud G, Láinez M, Schoenen J, Harner N, et al. Efficacy and tolerability of lasmiditan, an oral 5-HT(1F) receptor agonist, for the acute treatment of migraine: a phase 2 randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study. Lancet Neurol 2012; 11: 405-13.

↵ 122.  Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, Goadsby PJ, Hall D, Meier U, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004; 350: 1104-10.

↵ 123.  Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, et al. Efficacy and tolerability of MK-0974 (telcagepant), a new oral antagonist of calcitonin gene-related peptide receptor, compared with zolmitriptan for acute migraine: a randomised, placebo-controlled, parallel-treatment trial. Lancet 2008; 372: 2115-23.

↵ 124.  Voss T, Lipton RB, Dodick DW, Dupre N, Ge JY, Bachman R, et al. A phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ubrogepant for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 2016; 36: 887-98.

↵ 125.  Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings EL, Scherer JC, Sweeney SP, Grayzel DS. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2014; 13: 885-92.

↵ 126.  Hou M, Xing H, Cai Y, Li B, Wang X, Li P, et al. The effect and safety of monoclonal antibodies to calcitonin gene-related peptide and its receptor on migraine: a systematic review and meta-analysis. J Headache Pain 2017; 18: 42.

↵ 127.  Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, Lipton RB, Olesen J, Ashina M, et al. Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 1100-7.

↵ 128.  Sun H, Dodick DW, Silberstein S, Goadsby PJ, Reuter U, Ashina M, et al. Safety and efficacy of AMG 334 for prevention of episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2016; 15: 382-90.

↵ 129.  Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM, Lipton RB, Spierings EL, Diener HC, et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV-48125 for preventive treatment of chronic migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol 2015; 14: 1091-100.

↵ 130.  Bigal ME, Dodick DW, Rapoport AM, Silberstein SD, Ma Y, Yang R, et al. Safety, tolerability, and efficacy of TEV-48125 for preventive treatment of high-frequency episodic migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b study. Lancet Neurol 2015; 14: 1081-90.

↵ 131.  Trinka E, Ben-Menachem E, Kowacs PA, Elger C, Keller B, Loffler K, et al. Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate versus controlled-release carbamazepine monotherapy in newly diagnosed epilepsy: a phase III double-blind, randomized, parallel-group, multicenter study. Epilepsia 2018; 59: 479-91.

↵ 132.  Werhahn KJ, Trinka E, Dobesberger J, Unterberger I, Baum P, Deckert-Schmitz M, et al. A randomized, double-blind comparison of antiepileptic drug treatment in the elderly with new-onset focal epilepsy. Epilepsia 2015; 56: 450-9.

↵ 133.  Alper K, Schwartz KA, Kolts RL, Khan A. Seizure incidence in psychopharmacological clinical trials: an analysis of Food and Drug Administration (FDA) summary basis of approval reports. Biol Psychiatry 2007; 62: 345-54.

↵ 134.  Meador KJ, Thompson JL, Loring DW, Murro AM, King DW, Gallagher BB, et al. Behavioral state-specific changes in human hippocampal theta activity. Neurology 1991; 41: 869-72.

↵ 135.  Ortinski P, Meador KJ. Cognitive side effects of antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2004; 5 (Suppl 1): S60-5.

↵ 136.  Mula M, Trimble MR. Antiepileptic drug-induced cognitive adverse effects: potential mechanisms and contributing factors. CNS Drugs 2009; 23: 121-37.

↵ 137.  Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, et al. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med 2000; 6: 991-7.

↵ 138.  Scammell TE. Narcolepsy. N Engl J Med 2015; 373: 2654-62.

↵ 139.  Heier MS, Gautvik KM, Wannag E, Bronder KH, Midtlyng E, Kamaleri Y, et al. Incidence of narcolepsy in Norwegian children and adolescents after vaccination against H1N1 influenza A. Sleep Med 2013; 14: 867-71.

↵ 140.  Szakacs A, Darin N, Hallbook T. Increased childhood incidence of narcolepsy in western Sweden after H1N1 influenza vaccination. Neurology 2013; 80: 1315-21.

↵ 141.  Andlauer O, Moore H, Jouhier L, Drake C, Peppard PE, Han F, et al. Nocturnal rapid eye movement sleep latency for identifying patients with narcolepsy/hypocretin deficiency. JAMA Neurol 2013; 70: 891-902.

↵ 142.  Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, Overeem S, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol 2002; 59: 1553-62.

↵ 143.  Dauvilliers Y, Bassetti C, Lammers GJ, Arnulf I, Mayer G, Rodenbeck A, et al. Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy: a double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2013; 12: 1068-75.

↵ 144.  Marti I, Valko PO, Khatami R, Bassetti CL, Baumann CR. Multiple sleep latency measures in narcolepsy and behaviourally induced insufficient sleep syndrome. Sleep Med 2009; 10: 1146-50.

↵ 145.  Goldbart A, Peppard P, Finn L, Ruoff CM, Barnet J, Young T, et al. Narcolepsy and predictors of positive MSLTs in the Wisconsin Sleep Cohort. Sleep 2014; 37: 1043-51.

↵ 146.  Allen RP, Chen C, García-Borreguero D, Polo O, DuBrava S, Miceli J, et al. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. N Engl J Med 2014; 370: 621-31.

↵ 147.  Trenkwalder C, Benes H, Grote L, García-Borreguero D, Hogl B, Hopp M, et al. Prolonged release oxycodone-naloxone for treatment of severe restless legs syndrome after failure of previous treatment: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol 2013; 12: 1141-50.

↵ 148.  Allen RP, Adler CH, Du W, Butcher A, Bregman DB, Earley CJ. Clinical efficacy and safety of IV ferric carboxymaltose (FCM) treatment of RLS: a multi-centred, placebo-controlled preliminary clinical trial. Sleep Med 2011; 12: 906-13.

 

‘Apuntes en Neurología’ (Notes in Neurology): a synthesis of the evidence on common paroxysmal neurological disorders and on neurodegenerative disorders

Introduction. ‘Apuntes en Neurología’ is an initiative in which prominent national and international leaders, with broad academic recognition, came together to synthesise the most outstanding clinical aspects within their area of interest and to discuss the latest developments in a more accessible language. Understanding the factors that affect the onset and progression of any neurological disease through a review is important to be able to develop strategies to reduce the burden of these diseases. Moreover, knowledge of the clinical aspects is essential to solve the problems of daily clinical practice. The data collected here reflect the weight of evidence and some of them anticipate a promising future in the treatment of these diseases. This first edition focuses on common paroxysmal neurological disorders such as migraine, epilepsy and sleep disorders, as well as neurodegenerative disorders such as Parkinson’s disease and cognitive impairment. These are clearly different pathologies, although some of them such as migraine and epilepsy, may share clinical symptoms. Sleep disorders, however, are important manifestations of neurodegenerative diseases that are sometimes clinically apparent long before the onset of other neurological symptoms. After recalling pathophysiology and diagnosis, the current review focuses on bringing together the main advances in five of the major neurological diseases.

Key words. Dementia. Epilepsy. Headache. Movement disorders. Sleep.

 

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