Las miopatías secundarias a toxicidad farmacológica suponen un grupo etiológico importante en la práctica clínica por su frecuencia y porque plantean un diagnóstico diferencial con otras etiologías. Tanto la colchicina como las estatinas son fármacos extensamente utilizados en la práctica habitual y presentan efectos adversos neuromusculares conocidos [1-3]. Sin embargo, no se ha descrito tan frecuentemente su coadministración como causa de un cuadro miopático. Se presenta un caso atípico de miopatía subaguda en un paciente en tratamiento concomitante con colchicina y atorvastatina en el que las pruebas complementarias, la evolución clínica y las similitudes con casos similares publicados permitieron establecer un diagnóstico de miopatía tóxica y sugerir un posible efecto sinérgico entre ambos fármacos.
Varón de 94 años, con dislipidemia, diabetes mellitus de tipo 2 e insuficiencia renal crónica, en tratamiento con 40 mg/día de atorvastatina desde hacía cinco años. Un mes antes de consultar había iniciado tratamiento con 0,5 mg/día de colchicina por un episodio de artritis gotosa. Consultó por un cuadro de tetraparesia de predominio en los miembros inferiores y en la musculatura proximal, desarrollado tras el inicio de dicho tratamiento, con un curso subagudo y exacerbado en la semana antes de consultar, en la cual había perdido la deambulación autónoma. La analítica mostró niveles de creatincinasa de 1.563 U/L (rango de normalidad: 34-171 U/L) y un leve deterioro agudo de la función renal (creatinina, 1,6 mg/dL, sobre niveles basales de 1,2 mg/dL). El estudio electromiográfico puso de manifiesto un patrón miopático irritativo con miotonía eléctrica y la biopsia muscular (Figura) mostró frecuentes fibras con vacuolas sarcoplásmicas sin ribete basófilo y con ligero aumento de la actividad fosfatasa ácida, sin necrosis ni infiltrados inflamatorios. Había sobreexpresión del complejo mayor de histocompatibilidad I en el sarcolema de las fibras musculares y depósito del complejo de ataque de membrana del complemento (C5b9) en los capilares endomísicos. El estudio ultraestructural mostró fibras musculares con vacuolas de membrana simple y con restos celulares y material de membrana en su interior. El cribado de enfermedades autoinmunes y la determinación de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa resultaron negativos. Se retiró la atorvastatina (el paciente había abandonado la colchicina el día previo a la consulta) y se observó una reducción de los niveles de creatincinasa a la mitad en las primeras 48 horas y una normalización a los cinco días, así como un retorno de los valores de creatinina a niveles basales (1,23 mg/dL) una semana después de la suspensión de ambos fármacos. Clínicamente presentó una progresiva mejoría motora a lo largo de los siguientes meses, aunque persistió una leve debilidad proximal en los miembros inferiores.
Figura. a) Músculo de arquitectura conservada, con homogeneidad global en el tamaño de las fibras (alguna muy aislada atrófica), con vacuolas sin ribete basófilo, ópticamente vacías de contenido, sin inflamación ni necrosis (H/E, 100×); b) Ligero aumento de la actividad fosfatasa ácida en algunas vacuolas (técnica histoenzimática para fosfatasa ácida; 400×); c) Depósito del complejo de ataque de membrana del complemento (C5b9) en los capilares endomísicos (técnica inmunohistoquímica; 200×); d) Estudio ultraestructural: fibras musculares con vacuolas revestidas por una membrana simple y con restos celulares y material de membrana en su interior.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se asocian con múltiples efectos adversos musculares, desde mialgias y elevaciones asintomáticas de los niveles de creatincinasa, hasta cuadros más graves, con rabdomiólisis y fallo renal agudo [1]. La colchicina produce un efecto neuromiotóxico [1] que se presenta habitualmente tras la administración de dosis elevadas de forma crónica, aunque también puede aparecer en intoxicaciones agudas [3], y uno de sus principales factores de riesgo es la insuficiencia renal por disminución del aclaramiento del fármaco. La combinación de varios miotóxicos puede provocar una potenciación de sus efectos o una combinación de distintos mecanismos fisiopatológicos. Entre los procesos fisiopatológicos que subyacen a la interacción entre la colchicina y las estatinas, y que pueden explicar el efecto sinérgico de su combinación, destaca que comparten un metabolismo hepático por el sistema enzimático del citocromo P450. Este parece ser el principal mecanismo implicado en el uso simultáneo de colchicina y las estatinas que se metabolizan por la misma isoenzima CYP3A4 de este sistema, como la simvastatina, la atorvastatina y la lovastatina [4,5].
No obstante, existen pocos casos clínicos publicados que describan el efecto combinado de estos tóxicos, que parecen compartir una serie de características clínicas en su presentación y curso evolutivo [4-6]. En nuestro caso no se cumplían criterios clínicos ni analíticos de rabdomiólisis, pero la presentación clínica y los valores elevados de creatincinasa eran consistentes con un cuadro miopático subagudo; se planteó un diagnóstico diferencial inicial entre un cuadro de etiología inflamatoria o tóxica, y el estudio se dirigió en esa dirección. Los hallazgos en las pruebas complementarias eran compatibles con un daño muscular farmacológico: existía un patrón miopático con miotonía en el electromiograma y la biopsia mostró una miopatía vacuolar similar a la descrita en la toxicidad por colchicina [7,8]. El perfil temporal del paciente era similar al de los otros casos publicados: estaba en tratamiento con estatinas durante un período prolongado, sobre el cual se añadió la colchicina para el tratamiento de otro proceso intercurrente.
La edad avanzada y el deterioro de la función renal son otros factores que incrementan el riesgo de efectos tóxicos [9,10]. En nuestro paciente, el deterioro del filtrado glomerular no alcanzaba un grado tan intenso como para considerarlo el principal responsable en la etiopatogenia del cuadro, pero sí para considerar el riesgo de toxicidad. Existían datos histológicos de una posible activación inmune que podrían plantear el diagnóstico diferencial con cuadros del tipo de miopatías necrotizantes. Sin embargo, no se acompañaba de otros datos que lo sustentasen: no existía mionecrosis en la biopsia y el estudio sistémico en este sentido resultó negativo, incluyendo negatividad para anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa. Además, existía una clara relación temporal de aparición de síntomas con el inicio del tratamiento, una evolución clínica favorable y una rápida normalización de los valores de la creatincinasa tras la suspensión de los fármacos y la mejoría de la función renal. Todo ello otorga un mayor peso al origen tóxico frente al inflamatorio, en el que las alteraciones tienden a persistir a pesar de la retirada de los agentes causales [8]. La activación inmune se consideró probablemente mediada por estatinas [8,11], pero sin una participación dominante en la fisiopatología del cuadro.
Los datos presentados eran consistentes con una miopatía tóxica grave con importante limitación funcional, y se planteó la hipótesis diagnóstica de una posible interacción entre la colchicina y las estatinas. El estudio de Kwon et al [12] no concluía un riesgo incrementado de miopatía por colchicina por la asociación con estatinas. No obstante, es importante considerar que lo que clasifica como ‘paciente con miopatía’ en ese estudio se basa en una definición con criterios muy laxos que puede ser poco consistente y conducir a una homogeneidad menor en los datos. Además, se han señalado algunas limitaciones de la metodología estadística [13] en dicho estudio. Por ello, consideramos prudente evaluar cuidadosamente las interpretaciones extraídas de él.
En conclusión, es importante considerar la posibilidad de una participación combinada de varios miotóxicos al enfocar un caso de miopatía aguda, pudiendo evitar así el uso innecesario de tratamientos con potenciales efectos adversos, ya que el manejo adecuado de estos procesos se fundamenta en la retirada precoz de los tóxicos implicados. Asimismo, es importante tener en cuenta el posible efecto sinérgico de diferentes fármacos miotóxicos al iniciar tratamientos en politerapia, con la idea de minimizar el riesgo de toxicidad por fármacos.
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© 2019 Revista de Neurología
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