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Miastenia grave inducida por tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico: primer caso secundario a avelumab y revisión de casos previamente publicados

J.A. Reyes-Bueno, L. Rodríguez-Santos, P.J. Serrano-Castro Revista 68(08) ● Fecha de publicación 16/04/2019 ● Nota Clínica ● Lecturas 5331 ● Descargas 210 Castellano English

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[REV NEUROL 2019;68:333-338] PMID: 30963530 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6808.2018497

Introducción. Los fármacos inhibidores del punto de control inmunológico han supuesto una revolución en el tratamiento de varios procesos neoplásicos en estadio avanzado. Sin embargo, se han descrito numerosas complicaciones neurológicas, entre las que se encuentran polineuropatías, crisis epilépticas, radiculitis y miastenia grave.

Caso clínico. Varón de 65 años con adenocarcinoma de pulmón en estadio IV en tratamiento con avelumab que desarrolla una miastenia grave ocular seropositiva, con buena respuesta a la piridostigmina y retirada de la medicación.

Conclusiones. El mecanismo exacto por el cual el avelumab induce una miastenia grave aún se desconoce, y probablemente existe un proceso fisiopatológico diferente al de la miastenia grave idiopática. Un dato importante es la variabilidad en cuanto al tiempo de aparición de la miastenia grave después de iniciar el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico. Desde el punto de vista clínico, la mayoría de los casos descritos comenzó con una forma de miastenia grave generalizada con afectación bulbar que posteriormente desarrolló oftalmoparesia y ptosis palpebral fluctuante. Este caso, así como la revisión de la bibliografía, puede ser útil para alertar al neurólogo clínico sobre la posibilidad del desarrollo de cuadros inmunomediados de esta naturaleza inducidos por el tratamiento con avelumab en la práctica clínica y para orientar sus características clínicas, pronósticas y de tratamiento.

Palabras clave Atezolizumab Avelumab Durvalumab Ipilimumab Miastenia grave Nivolumab Pembrolizumab Clasificado en Nervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

Introducción

En los últimos años hemos presenciado una revolución en los tratamientos para varios tipos de procesos neoplásicos con la aparición de un importante número de fármacos inmunoterápicos. En este caso hablamos de los fármacos inhibidores del punto de control inmunológico (ICI) que estimulan una respuesta inmune antitumoral: nivolumab y pembrolizumab (anti-PD1 programmed death-1 receptor); atezolizumab, avelumab y durvalumab (anti-PD-L1 programmed death-ligand 1); e ipilimumab (anti-CTL4 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4). Las indicaciones aprobadas son neoplasias de pulmón y mama, y melanoma en estadios avanzados. En concreto, el avelumab se ha aprobado recientemente para el cáncer metastásico de células de Merkel, para el carcinoma urotelial y, fuera de indicación, para el cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado o metastásico [1-3].

Por su mecanismo de acción al impedir la inhibición de los linfocitos T, persistiendo por tanto su actividad, se han descrito multitud de efectos secundarios de tipo autoinmunitario moderados a graves que afectan a múltiples órganos, usualmente entre la 6.ª y la 12.ª semanas de tratamiento, en el 10-16% de casos tratados con anti-PD1, el 10-42% con anti-CTLA4 y hasta el 55% en el caso de combinación de nivolumab e ipilimumab. Los efectos adversos neurológicos moderados-graves constituyen menos del 1% de los casos en los ensayos clínicos [2].

Se describe un caso de miastenia grave ocular seropositiva en un paciente con adenocarcinoma de pulmón en tratamiento con avelumab, que hasta la fecha es el primer caso descrito en la bibliografía [1].

Caso clínico

Varón de 65 años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón positivo para PDL1, ALK y EGFR negativo, estadio IVA. Tras cinco semanas de tratamiento con avelumab, acude a urgencias con un cuadro de siete días de evolución de diplopía binocular, oblicua, fluctuante, con empeoramiento vespertino, ptosis palpebral derecha con signo de Cogan y de cortina positivos, fatiga y disnea. Muestra astenia y debilidad generalizada. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo es de 1.800 mL aproximadamente. La neuroimagen es normal. Presenta anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (anti-AChR) 113,22 nmol/L. La tomografía axial computarizada de control de tórax muestra estabilidad del proceso oncológico. El estudio neurofisiológico realizado al cabo de unos 36 días de la primera consulta con electroneurograma y electromiograma con estimulación repetitiva fue normal. Se ha diagnosticado miastenia grave seropositiva de grado IIA de Osserman, con afectación ocular predominante. Cinco meses después, en tratamiento con bromuro de piridostigmina 60 mg dos veces al día, mantiene buen control sintomático. El tratamiento con avelumab se ha suspendido.

Discusión

La miastenia grave es una patología neuromuscular autoinmune con afectación de la unión neuromuscular. Más del 90% de los casos de miastenia grave generalizada presentan anticuerpos anti-AChR, que son menos frecuentes (50% aproximadamente) en casos de miastenia grave con afectación ocular. Otros anticuerpos son los antitirosincinasa musculoespecíficos (anti-MuSK), que están presentes en menor porcentaje de casos, sobre todo en los casos con anti-AChR negativos. Otros anticuerpos descritos, cuya patogenicidad aún está en estudio, son antiagrina y anti-LRP4. Se desconoce el mecanismo exacto por el que se induce la miastenia grave, aunque se piensa que los linfocitos T citotóxicos se unen al receptor de acetilcolina y promueven la producción de anticuerpos [4].

Se han descrito varios casos de miastenia grave asociados a tratamientos con ICI, con una frecuencia aproximada de 0,1-0,2%, la mayoría de ellos (70%) con anti-AChR positivos [2]. Concretamente, en un estudio realizado en Japón con 10.277 pacientes tratados con nivolumab, hubo 12 casos de miastenia grave (0,12%) [5]. El cuadro inicial en la mayoría de los casos aparece después del segundo o tercer ciclo de tratamiento, es decir, al cabo de 2-3 semanas de media, aunque puede ser bastante variable.

Hemos realizado una revisión de todos los casos de miastenia grave asociados a tratamientos con ICI, que se resumen en la tabla [6-30]. Según la búsqueda, no se han encontrado casos de miastenia grave descritos con el uso de avelumab ni atezolizumab.

Tabla. Resumen de casos descritos en la bibliografía.
Tumor y estadio		Edad/Sexo	Diagnóstico	Dosis	Anticuerpos	Estimulación repetitiva a 3 Hz	Tratamiento	Evolución	Ref.
Nivolumab	Melanoma IV	79/varón	Miastenia ocular y bulbar reagudizada	> 2.º ciclo	Anti-AChR 20 nmol/L	Patológica	PG y CT	Mejoría	[6]
	Pulmón no microcítico IV	65/varón	Miastenia ocular	> 2.º ciclo	Negativos	Patológica	PG	Mejoría	[7]
	Melanoma IV	80/varón	Crisis miasténica + miositis + miocarditis	> 2.ª semana 1.ª dosis	Anti-AChR 28 nmol/L	Normal	CT, PG, Ig, PF	Mejoría	[8]
	Carcinoma de células escamosas de la vejiga	75/varón	Crisis miasténica bulbar	> 2.ª dosis	Anti-AChR 2,28 nmol/L	Patológica	PG e Ig	Fallecimiento	[9]
	Pulmón no microcítico IV	76/mujer	MG generalizada leve ? crisis miasténica	> 2.º ciclo	Anti-AChR 1,5 nmol/L	No comunicada	Ig + PF	Mejoría	[10]
	Melanoma IV	81/mujer	Crisis miasténica	> 1.er ciclo	Anti-AChR 12,4 nmol/L	Normal	Ig	Fallecimiento	[11]
	Pulmón no microcítico IIIB	65/varón	MG generalizada + miositis ? crisis miasténica	> 3.er ciclo	Negativos	Normal	CT + PG + PF	Fallecimiento	[12]
	Recidiva de colon	74/mujer	MG generalizada + miositis	> 2.º ciclo	Anti-AChR 28 nmol/L	No comunicada	CT + Ig + PF	Mejoría	[13]
	Carcinoma primario neuroendocrino de la tráquea	62/varón	MG ocular + polimiositis	> 2.º ciclo	Anti-AChR 0,06 nmol/L, anti-MuSK 0,02 nmol/L	No comunicada	CT	Mejoría	[14]
	Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello	75/varón	MG generalizada + miositis	> 2.º ciclo	Anti-AChR 22,4 nmol/L	No comunicada	CT + PG	Fallecimiento por complicaciones	[15]
	Carcinoma renal	73/varón	MG generalizada	> 2.º ciclo	Anti-AChR 8,7 nmol/L	No comunicada	Ig + CT + PG	Mejoría	[16]
	Pulmón no microcítico IV	69/mujer	MG ocular + miocarditis	> 3.er ciclo	No descritos	No comunicada	CT	Mejoría y marcapasos	[17]
	Pulmón no microcítico IV	68/varón	Reagudización de MG ocular preexistente	1.er mes	Anti-AChR 0,28 nmol/L	No comunicada	PG + CT + PF	Fallecimiento por complicaciones	[18]
	Adenocarcinoma de pulmón IV	81/varón	MG ocular	> 3.er ciclo	Anti-AChR 0,4 nmol/L	Patológica	CT	Mejoría	[19]
Nivolumab + ipilimumab	Pulmón microcítico	70/varón	MG ocular ? crisis miasténica		Anti-AChR 1,64 nmol/L	Patológica	CT + PF + Ig	Fallecimiento	[20]
Nivolumab + ipilimumab	Pulmón no microcítico	57/varón	MG generalizada con síntomas bulbares + miositis + PNP	1.er ciclo de ipilimumab y 2.º ciclo de nivolumab	Anti-AChR 0,7 nmol/L	PNP sensitivomo-tora axonal, mio- patía, EMG de fi- bra fina patológica	CT + PG	Mejoría de MG, fallecimiento por neumonía nosocomial	[21]
Ipilimumab	Melanoma IV	70/mujer	MG generalizada + miopatía	> 2.ª dosis	Anti-AChR 2,09 nmol/L	Patológico + miopatía en EMG	CT + PF + Ig	Estabilidad clínica	[22]
	Melanoma IV	71/varón	Reagudización de MG generalizada preexistente	1.er mes	No descritos	No comunicada	PG + AZA + Ig + PF	Mejoría	[23]
	Melanoma IV	74/varón	MG generalizada	> 3.ª dosis	Negativos	Patológico	CT + PG	Mejoría	[24]
	Melanoma IV	69/mujer	MG ocular y bulbar	> 3.ª dosis	Anti-AChR 1,9 nmol/L	Patológico	CT + PG	Mejoría	[25]
Pembrolizumab	Melanoma IV	80/varón	MG ocular	> 4.º ciclo	Negativos	No comunicada	CT	Mejoría	[26]
	Melanoma IV	86/mujer	MG ocular y bulbar	> 2.º ciclo	Negativos	Normal	CT	Mejoría	[26]
	Carcinoma de células escamosas en la tiroides IV	34/mujer	MG ocular y bulbar	> 4.º ciclo	Anti-AChR 0,86 nmol/L	Normal + miopatía en EMG	Ig + PF + CT	Mejoría	[27]
	Melanoma IV	69/mujer	MG generalizada	> 3.er ciclo	Negativos	No comunicada	CT + PG + PF	Fallecimiento	Referenciado en [27]
	Melanoma IV	75/ varón	Exacerbación de MG generalizada previa	> 5.ª semana	–	No comunicada	Ig + CT	Mejoría
	Melanoma IV	59/mujer	Exacerbación de MG generalizada previa	> 3.er ciclo	Negativos	Patológica	PF + Ig + CT	Mejoría
	Melanoma IV	71/mujer	MG generalizada	> 4.ª dosis	Negativos	Patológica	PG + CT	Mejoría
	Melanoma IV	63/varón	MG generalizada + miopatía	2.ª semana	Anti-AChR positivos	No comunicada	Ig + PF + CT	Fallecimiento
	Melanoma IV	85/mujer	MG ocular	> 2.º ciclo	Negativos	No comunicada	Ig + CT	Mejoría
	Melanoma IV	73/varón	MG ocular	3.ª semana	Anti-AChR 6,4 nmol/L	No comunicada	Ig + CT	Mejoría	[28]
	Melanoma IV	84/varón	MG generalizada bulbar	3.er mes	Anti-AChR 0,05 nmol/L	No comunicada	Ig + PF + CT	Fallecimiento	[29]
Durvalumab + tremelimumab	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido	[30]
Avelumab	Adenocarcinoma de pulmón IV	65/varón	MG ocular	> 2.º ciclo	Anti-AChR 113,22 nmol/L	Normal	PG	Mejoría	Este caso
Anti-AChR: anticuerpos antirreceptor de acetilcolina; AZA: azatioprina; CT: corticoides; EMG: electromiografía; Ig: inmunoglobulinas; MG: miastenia grave; PF: plasmaféresis; PG: piridostigmina, PNP: polineuropatía.

Respecto al nivolumab, hemos encontrado en la bibliografía 14 casos, 10 varones, con una edad media de 75,21 años, con diferentes tipos de cáncer en estadios avanzados. Prácticamente todos comenzaron los síntomas después de la segunda dosis de tratamiento con nivolumab, 10 de ellos de anticuerpos anti-AChR positivos (un paciente con miastenia grave preexistente). Excepto cinco pacientes que presentaban miastenia grave ocular, el resto presentó una miastenia grave generalizada, cinco con miosistis asociada. Hubo tres fallecimientos por la miastenia grave y otros dos por complicaciones relacionadas con el proceso oncológico. En general, fueron cuadros leves, que respondieron bien al tratamiento con corticoides, piridostigmina e inmunoglobulinas o plasmaféresis en aquellos pacientes más graves.

Por otra parte, hay dos casos descritos de miastenia grave en pacientes con tratamiento con nivolumab más ipilimumab, con cáncer de pulmón microcítico y no microcítico; ambos desarrollaron miastenia grave con síntomas bulbares que llevaron al fallecimiento de uno de ellos, mientras que el otro tuvo mejoría a pesar de que al final falleció por una neumonía. Ambos eran seropositivos.

Se han descrito al menos cuatro casos de miastenia grave con ipilimumab, pacientes con melanoma en estadio IV, de perfil similar a los casos descritos con nivolumab.

En cuanto al pembrolizumab, ha sido el segundo ICI con el que más casos se han descrito en la bibliografía: 11, de los cuales seis eran mujeres, con una edad media de 70,81 años, con melanoma en estadio IV en 10 de ellos. Dos de estos casos habían sido exacerbación de una miastenia grave previa, perfil muy similar a los casos de miastenia grave descritos en los pacientes con nivolumab.

Si realizamos una comparativa clínica entre los casos con ipilimumab (donde se actúa sobre los linfocitos T, anti-CTLA4) y los casos con el resto de los tratamientos (anti-PD-L1 receptor y ligando), vemos que los pacientes con ipilimumab tienen cuadros generalizados, pero con buen pronóstico, y dos de ellos con anticuerpos positivos; por otra parte, de los 25 pacientes con los otros tratamientos (avelumab, nivolumab y pembrolizumab), el 32% (n = 8) desarrolló miastenia grave ocular, el 64% (n = 16) tuvo anticuerpos positivos y el 32% (n = 8) falleció. En ambos grupos, la miastenia grave comenzó de media después del segundo ciclo, con un escaso número de pacientes para sacar conclusiones fiables, aunque parece ser que los casos con ipilimumab son de mejor pronóstico.

Mención aparte merecen los pacientes tratados con ipilimumab y nivolumab, ambos cuadros graves de inicio precoz, como se ha descrito.

Hay casos donde varias complicaciones neurológicas de naturaleza inmunitaria coexisten, como el de Chen et al [21], un paciente tratado con ipilimumab más nivolumab que presentó miositis, miastenia grave y polineuropatía, así como otros descritos donde coexistieron miastenia grave y miositis, sobre todo con nivolumab (n = 5).

Es destacable que la mayoría de casos de miastenia grave descritos presenta anticuerpos anti-AChR positivos (n = 20; 62,5%), prácticamente la mayoría con sintomatología ocular asociada a bulbar, por lo que la inmunorreactividad de estos anticuerpos podría indicar un curso más agresivo.

Si atendemos a las pruebas neurofisiológicas, la estimulación repetitiva a 3 Hz mostraba signos de decremento de diferente intensidad en nueve de los casos, tres de ellos con datos asociados de miopatía de probable origen inflamatorio, aunque en la mayoría de los casos publicados no se comenta (n = 15).

Por lo que respecta a la respuesta terapéutica a los corticoides e inmunoglobulinas, ésta es variable en los casos descritos, y en ocasiones es nula, mientras que en otras, con la simple retirada del ICI y la piridostigmina, existe mejoría del cuadro, en este caso con anticuerpos negativos, lo que sugiere que también la ausencia de inmunorreactividad anti-AChR podría ser un factor pronóstico positivo.

Por último, ninguno de los casos revisados mostraba una patología tímica en su presentación, incluido el nuestro, sometido en numerosas ocasiones a tomografía axial computarizada de tórax por su patología oncológica.

Los ICI están de forma reciente establecidos para los casos de cáncer de pulmón y melanoma en estadios avanzados, entre otros tipos de neoplasias. Es necesario que tanto neurólogos como oncólogos conozcan las complicaciones con este tipo de tratamiento para una mejor selección de pacientes y un mejor tratamiento.

Nuestro caso, así como la revisión de la bibliografía previa, puede ser útil para alertar al neurólogo clínico sobre la posibilidad del desarrollo de cuadros inmunomediados de esta naturaleza inducidos por el tratamiento con ICI en la práctica clínica, y para orientar sus características clínicas, pronósticas y de tratamiento.

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Myasthenia gravis induced by inmuno checkpoints inhibitors: first case report secondary to avelumab therapy and review of published cases

Introduction. The inmuno checkpoints inhibitors are new revolutionary treatment for many neoplastic diseases in advanced stadium. There are described several types of neurological complications induced by nivolumab: polyneuropathy, seizures, radiculitis and myasthenia gravis disease.

Case report. A 65 years old man with metastatic lung adenocarcinoma who presented myasthenia gravis disease induced by avelumab therapy with good response to treatment with pyridostigmine and withdrawal of avelumab.

Conclusions. The exact mechanism by which this drug induces myasthenia gravis is still unknown and there is probably a different pathophysiological process to idiopathic myasthenia gravis. An important fact is the variability in the time of onset of myasthenia gravis after initiating treatment with inmuno checkpoints inhibitors. From the clinical point of view, most of the reported cases appeared with a generalized form of myasthenia gravis with bulbar involvement and later developed ophthalmoparesis and fluctuating palpebral ptosis. Our case as well as the review of the previous literature can be useful to alert the clinical neurologist about the possibility of the development of immune-mediated cases of this nature induced by the treatment with avelumab in clinical practice as well as to guide its clinical, prognostic and clinical characteristics. treatment.

Key words. Atezolizumab. Avelumab. Durvalumab. Ipilimumab. Myasthenia gravis. Nivolumab. Pembrolizumab.

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