Original

Prevalencia de neuropatía periférica asociada a quimioterapia en cuatro centros oncológicos de Colombia

J.W. Martínez, J.C. Sánchez-Naranjo, P.A. Londoño-De los Ríos, C.A. Isaza-Mejía, J.D. Sosa-Urrea, M.A. Martínez-Muñoz, J.J. López-Osorio, D.S. Marín-Medina, M. Machado, J.E. Machado-Alba [REV NEUROL 2019;69:94-98] PMID: 31309998 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6903.2019035

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Volumen 69 | Número 03 | Nº de lecturas del artículo 21.197 | Nº de descargas del PDF 274 | Fecha de publicación del artículo 01/08/2019

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Introducción Pacientes y métodos Resultados Discusión

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RESUMEN

Introducción La neuropatía periférica inducida por quimioterapia es una reacción común a una variedad de medicamentos usados en el tratamiento del cáncer, que consiste principalmente en síntomas sensitivos, con componentes motores y cambios autonómicos. La prevalencia es del 30-68% después de terminar la quimioterapia en países no latinoamericanos.

Objetivo Determinar la prevalencia de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia en la población colombiana.

Pacientes y métodos Estudio retrospectivo con evidencia del mundo real en la totalidad de pacientes atendidos en cuatro centros oncológicos de Colombia, quienes recibieron terapia farmacológica para algún tipo de cáncer entre enero de 2015 y diciembre de 2016 con taxanos (paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (oxaliplatino), inhibidores de proteasoma (bortezomib) y análogos de epotilona B (ixabepilona).

Resultados Se siguió a un total de 1.551 pacientes en cuatro ciudades a quienes se les aplicaron 11.280 dosis, con predominio femenino (n = 1.094; 70,5%) y una edad media de 57 ± 13 años. El paclitaxel fue el fármaco más prescrito (n = 788; 50,8%). La neuropatía inducida por quimioterapia se presentó en el 48,9% de los pacientes con paclitaxel, el 58,5% de los pacientes con oxaliplatino, el 50,5% de los pacientes con docetaxel, el 43,7% de los pacientes con bortezomib y el 95,2% de los pacientes con ixabepilona. Se trató a 33 pacientes con dos de estos medicamentos simultáneamente.

Conclusiones La neuropatía periférica inducida por quimioterapia es una reacción adversa frecuente en pacientes con cáncer en Colombia tratados con taxanos, alquilantes, inhibidores de proteasoma e ixabepilona. Es necesario establecer métodos diagnósticos efectivos e incorporar escalas validadas en la evaluación rutinaria de los pacientes que reciben estas medicaciones. Palabras claveAgentes antineoplásicos Docetaxel Farmacoepidemiología oxaliplatino Paclitaxel CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

TEXTO COMPLETO

Introducción

El cáncer es la segunda causa de muerte en el mundo, y lleva a los sistemas de salud a soportar una importante carga por esta enfermedad, incluyendo muerte prematura, costes elevados y complicaciones derivadas de las terapias. En Colombia, la carga de esta enfermedad ha ido en aumento en los últimos años, aunque ha disminuido la mortalidad secundaria a ésta, principalmente por mejores y más oportunos diagnósticos, además de una terapia con mayor efectividad. Sin embargo, los efectos adversos asociados a la quimioterapia son considerables por sus implicaciones en el manejo y la afectación en la calidad de vida de los pacientes tratados, tanto durante el manejo farmacológico como posteriormente a la finalización de éste [1-3].

La neuropatía periférica inducida por quimioterapia es una de las reacciones adversas más comunes asociada a diversos grupos de medicamentos utilizados frecuentemente para el cáncer, que incluyen los taxanos (paclitaxel, docetaxel), alquilantes (oxaliplatino), inhibidores del proteasoma (bortezomib) y análogos de la epotilona B (ixabepilona) [4-11]. Estos medicamentos se utilizan de manera frecuente por su buena efectividad en múltiples tipos de cáncer, como los de mama, colon, pulmón, estomago, cérvix, ovario y mielomas, que son algunos de los más frecuentes en incidencia y mortalidad en la población colombiana y mundial [1,2]. La neuropatía periférica inducida por quimioterapia es principalmente de tipo sensorial, pero con componentes motores y cambios autonómicos, y puede constituirse en una complicación importante que limita el uso de estos medicamentos, aun cuando se requieran en el esquema terapéutico. Esta situación se agrava si se tiene en cuenta la afectación de la calidad de vida, uno de los aspectos a considerar como parte del plan terapéutico con la visión actual, que enfatiza la necesidad de llevar a cabo todas las acciones necesarias para preservar el bienestar del paciente hasta donde sea posible.

Los mecanismos que explican la neuropatía periférica inducida por quimioterapia no se comprenden completamente, pero está claro que existe una asociación con una alteración de la homeostasis de calcio en las neuronas, la cual se ha evidenciado en estudios hechos con paclitaxel y oxaliplatino [12,13]. La toxicidad celular desencadenada por el paclitaxel y otros taxanos conduce a la lesión de fibras mielinizadas largas en vías periféricas, caracterizada por atrofia axonal y desmielinización [8,14].

Con respecto a la prevalencia de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia, Seretny et al realizaron un metaanálisis que incluyó 31 estudios con 4.179 pacientes e informaron de que el 48% de los casos desarrollaba este efecto adverso; la frecuencia era del 68,1% en el primer mes posterior al final de la quimioterapia y del 30% después de seis meses o más, presentando algunas diferencias por medicamento utilizado, dosis y forma de administración [15]. La mayoría de estos pacientes recibió derivados de platinos, y casi todos los estudios incluidos fueron de carácter prospectivo (seguimiento de una cohorte o ensayos clínicos aleatorios) y realizados en otras latitudes distintas a Latinoamérica, con diferente población y nivel socioeconómico. El objetivo del presente estudio fue determinar la prevalencia de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia en una población colombiana con cáncer, en tratamiento con quimioterápicos, entre 2015 y 2016.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo transversal con la totalidad de los pacientes de cualquier sexo y edad que iniciaron ciclos de terapia farmacológica contra cualquier cáncer, entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2016, con los medicamentos paclitaxel, docetaxel, bortezomib, oxaliplatino y ixabepilona, en alguno de los cuatro centros clínicos de Oncólogos del Occidente, en las ciudades de Manizales, Pereira, Armenia y Cartago, en Colombia. Se excluyó a todos los pacientes que antes del inicio de la terapia presentaran algún síntoma que podría estar asociado a neuropatía periférica inducida por quimioterapia, como parestesias, disestesias, mialgias o sensación de debilidad.

Todos los pacientes del estudio fueron evaluados inicialmente por un químico farmacéutico, quien interrogó acerca de la presencia de síntomas de neuropatía previa a la quimioterapia. Las evaluaciones siguientes las realizaron un oncólogo y el químico farmacéutico. El equipo de investigación revisó la totalidad de las historias clínicas y de informes de efectos adversos previos al inicio de la quimioterapia, en el segundo ciclo y en los siguientes ciclos hasta finalizar el tratamiento. Los pacientes que informaron de parestesias, disestesias, sensación de debilidad y otros síntomas relacionados con neuropatías se consideró que sufrían una neuropatía periférica inducida por quimioterapia sólo si existía una asociación temporal entre el inicio del fármaco y la ocurrencia de los síntomas y empeoramiento o aparición de nuevos síntomas en los siguientes ciclos de quimioterapia.

En las historias clínicas de los pacientes se buscaron las siguientes variables de interés en el estudio:

Sociodemográficas: edad, sexo, zona de residencia (urbana, rural) y ciudad de tratamiento.
Clínicas/farmacológicas: tipo de cáncer diagnosticado, estadio según sistema TNM, fármaco quimioterápico prescrito.
Neurotoxicidad: desarrollo de síntomas de neuropatía periférica inducida por quimioterapia, incluyendo parestesias, disestesias, mialgias y sensación de debilidad, descritos por el médico o el químico farmacéutico en los controles y seguimientos terapéuticos.

La revisión de las historias clínicas la realizaron estudiantes de medicina capacitados específicamente para esta tarea.

El estudio es reconocido en la categoría de investigación sin riesgo por el Ministerio de Salud de Colombia. Se respetaron los principios de confidencialidad establecidos por la Declaración de Helsinki y se contó con el aval de la institución clínica para el acceso a los datos.

Para el análisis de los datos obtenidos se creó una base de datos en el programa R, se identificaron los pacientes repetidos y se establecieron los datos de los pacientes únicos. El análisis de los datos se realizó en Stata v. 14; se desarrollaron análisis descriptivos con medidas de tendencia central y dispersión para las variables continuas, y frecuencias y proporciones para las categóricas. Se estableció la prevalencia de neuropatía periférica inducida por quimioterapia por medicamento y sexo de los pacientes.

Resultados

Se encontró dispensación de estos medicamentos en 11.280 dosis, en un total de 1.596 pacientes, de los cuales se excluyó a 45 por encontrarse en ellos síntomas que podrían estar asociados a neuropatía antes del inicio de los ciclos de quimioterapia, seleccionando finalmente un total de 1.551 pacientes entre las cuatro ciudades incluidas en el estudio. Se halló un predominio de sexo femenino con 1.094 pacientes (70,5%) y una edad media de 57 ± 13 años. El mayor número de pacientes se encontró en la ciudad de Manizales (n = 511; 33%), seguida de Pereira (n = 506; 32,6%), Armenia (n = 434; 28,0%) y Cartago (n = 100; 6,4%), y el 95,6% de éstos procedía de una zona urbana.

Los principales diagnósticos encontrados en esta población fueron tumor de mama (n = 521; 33,6%), de colon (n = 172; 11,1%), de estómago (n = 120; 7,7%), de ovario (n = 80; 5,2%), mieloma múltiple (n = 77; 5,0%), de recto (n = 66, 4,2%), de cérvix (n = 54; 3,5%), de pulmón (n = 36; 3,5%), de próstata (n = 27; 1,7%) y de endometrio (n = 23; 1,5%); el restante 24,2% se distribuyó entre otros tipos de neoplasias. Al inicio de la terapia, 279 (18,0%) tenían un cáncer en estadio IV y 265 pacientes no se categorizaron por presentar neoplasias hematológicas o no clasificables.

Para la terapia de estas neoplasias incluidas en el estudio, el paclitaxel fue el fármaco prescrito más frecuentemente, en 788 pacientes (50,8%), seguido del oxaliplatino en 398 (25,6%), el docetaxel en 281 (18,1%), el bortezomib en 99 (6,4%) y la ixabepilona sólo en 21 pacientes (1,3%).

Respecto a la sintomatología de la neuropatía, se encontró una prevalencia general del 49,9% de los pacientes en el manejo con estos fármacos. En la tabla se presentan los datos de prevalencia de neuropatías por medicamento y sexo. Finalmente, se halló que 33 pacientes fueron tratados simultáneamente con dos de estos medicamentos, lo que elevó la prevalencia hasta el 60,6%.

Tabla. Frecuencia de presentación de neuropatía periférica inducida por quimioterapia de acuerdo con el medicamento y el sexo del paciente.
	Número de pacientes	Neuropatía periférica inducida por quimioterapia	Sexo	Porcentaje por sexo	Neuropatía periférica inducida por quimioterapia (por sexo)
Paclitaxel	788 (50,8%)	48,9%	Mujer	85,9%	52%
			Hombre	14,1%	30,6%
Oxaliplatino	398 (18,1%)	54,5%	Mujer	50,2%	56%
			Hombre	49,8%	53%
Docetaxel	281 (18,1%)	50,5%	Mujer	61,5%	48,5%
			Hombre	38,5%	36,1%
Bortezomib	99 (6,4%)	43,7%	Mujer	49,4%	65,3%
			Hombre	50,6%	36%
Ixabepilona	21 (1,3%)	95,2%	Mujer	100%	95,2%
			Hombre	0%	0%

Discusión

Los medicamentos quimioterápicos estudiados son un importante recurso para el tratamiento de diversos tipos de cáncer y su impacto en la morbimortalidad. Sin embargo, como se encontró en este estudio, la prevalencia de neuropatía periférica inducida por quimioterapia es frecuente en la población colombiana, lo cual afecta claramente a la calidad de vida de estas personas, así como a las posibilidades de terapias más agresivas cuando puedan requerirse [10].

Es este estudio de prevalencia del mundo real con datos obtenidos del informe de reacciones adversas en la historia clínica, se encontró que cerca de la mitad de los pacientes desarrolló neuropatía periférica durante su terapia contra el cáncer, resultados similares a los de los múltiples estudios prospectivos incluidos en el metaanálisis de Seretny et al [15].

Es interesante observar cómo se presentó un predominio del sexo femenino en las terapias con estos fármacos y en el desarrollo de neuropatía periférica inducida por quimioterapia, lo que puede explicarse por la alta frecuencia de pacientes con cáncer de mama u ovario que requieren estos medicamentos. El oxaliplatino fue el único fármaco con el cual se observaron proporciones similares de neuropatía periférica con respecto al sexo. Se prescribió para el tratamiento de neoplasias gastrointestinales, como colon, recto y estómago, en las cuales está descrita una proporción similar de presentación de neuropatía periférica inducida por quimioterapia en ambos sexos también en otros estudios [11].

Casi la totalidad de pacientes tratadas con ixabepilona, un antineoplásico aprobado en el cáncer de mama localizado o metastásico refractario o resistente, desarrolló neuropatía periférica, limitando la dosis útil o llegando a requerir la suspensión de la terapia, lo cual afecta a la supervivencia y a las posibilidades de manejo de estas neoplasias avanzadas [16]. En contraste, el medicamento con menor prevalencia de neuropatía periférica inducida fue el bortezomib, el cual se utiliza en el mieloma múltiple y en algunos linfomas; en este caso, la prevalencia encontrada es similar a la descrita en un ensayo clínico realizado por Dimopoulos et al (46,7% frente a 43,7% en el presente estudio), el cual también mostró similitud en la proporción por sexo [17], a diferencia del presente trabajo, en el cual las mujeres casi doblan en prevalencia de neuropatía periférica a los hombres que recibieron este medicamento.

La principal limitación de este estudio es el potencial sesgo de información valorando la presencia de neuropatía periférica inducida por quimioterapia con base en informes de sintomatología relacionada, pero no por la aplicación de escalas estandarizadas y validadas, o los criterios de terminología comunes para efectos adversos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), que no se usan en la valoración de rutina de estos pacientes. También es posible que el diagnóstico de neuropatía periférica inducida por quimioterapia haya sido subvalorado, pues no en todos los casos se describe la queja del paciente; en ocasiones, el paciente no informa de la sintomatología si no es interrogado específicamente por ella, lo cual no siempre hace el personal de salud, pues no está estandarizado en la rutina de las consultas de control. Sin embargo, la gran muestra de pacientes incluidos y los informes completos de las reacciones adversas durante el seguimiento de las terapias constituyen información de gran interés, particularmente por el hecho de corresponder a una población para la cual no se habían descrito.

En conclusión, la neuropatía periférica inducida por quimioterapia es una reacción adversa frecuente en la terapia diaria del cáncer en los pacientes colombianos tratados con paclitaxel, oxaliplatino, docetaxel, bortezomib e ixabepilona. Por tal razón, es necesario establecer métodos de diagnóstico más acertados e incorporar la aplicación de escalas validadas en la valoración de rutina de todos los pacientes que reciban estos medicamentos en nuestro medio, para poder realizar un diagnóstico oportuno y diseñar intervenciones que influyan favorablemente en la calidad de vida de los pacientes. El único camino para emprender este proceso es diseñar estudios que indaguen acerca de los mecanismos celulares y moleculares de acción de estos medicamentos, y derivar de esa información ensayos clínicos que evalúen la efectividad de posibles estrategias para prevenir o intervenir la neuropatía periférica inducida por quimioterapia, a través de equipos multidisciplinarios que tengan esta problemática como una prioridad.

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Prevalence of peripheral neuropathy associated with chemotherapy in four oncology centers of Colombia

Introduction. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy is a common adverse reaction in a variety of medications frequently used for a great number of cancer treatments. This condition consists of mainly sensory-type symptoms, motor components and autonomic changes. Reported prevalence ranges from 30-68%, after the completion of chemotherapy in non-Latin American people with different populations and socioeconomic levels.

Aim. To determine the prevalence of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in a Colombian population.

Patients and methods. A real-world evidence cross-sectional retrospective study was performed in all patients from oncological clinical centers in Colombia, which received pharmacological therapy for any cancer between January 2015 and December 2016, with taxanes (paclitaxel, docetaxel), alkylators (oxaliplatin), proteasome inhibitors (bortezomib), and epothilone B analogs (ixabepilone).

Results. A total of 1,551 patients in four cities were included, and 11,280 doses were applied; predominantly females (n = 1,094; 70.5%), with a mean age of 57 ± 13 years old. Paclitaxel was the most commonly prescribed drug (n = 788; 50.8%). Chemotherapy-induced peripheral neuropathy was developed in 48.9% of paclitaxel, 58.5% of oxaliplatin, 50.5% of docetaxel, 43.7% of bortezomib and 95.2% of ixabepilone patients. Thirty-three patients were treated with two of these medications simultaneously.

Conclusions. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy is a frequent adverse reaction to daily cancer therapy in Colombian patients managed with taxanes, alkylators, proteasome inhibitors, and epothilone B analogs. Hence, it is necessary to establish more successful diagnostic methods and incorporate validated scales in the routine evaluation of all patients receiving these medications in our environment

Key words. Antineoplastic agents. Docetaxel. Oxaliplatin. Paclitaxel. Pharmacovigilance.

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