Revisión

Uso de esteroides en neurooncología

N. Barbero-Bordallo, L. Gómez-Vicente [REV NEUROL 2019;68:389-397] PMID: 31017292 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6809.2019083

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Volumen 68 | Número 09 | Nº de lecturas del artículo 167.006 | Nº de descargas del PDF 991 | Fecha de publicación del artículo 01/05/2019

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Introducción Mecanismo de acción Edema cerebral: fisiopatología y efecto antiedema Efecto sobre la neuroimagen Efecto antitumoral Otros efectos Farmacología: absorción y unión a proteínas Efectos adversos Miopatía Trastornos psiquiátricos Osteoporosis Trastornos endocrinos Trastornos gastrointestinales Inmunosupresión Otros efectos secundarios Repercusión en la supervivencia Otros tratamientos para edema cerebral Uso en inmunoterapia Conclusiones

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RESUMEN

Los corticoides se utilizan ampliamente en la práctica clínica habitual en neurooncología. Sin embargo, pese a lo extendido de su uso, no existe un consenso establecido sobre sus indicaciones, dosis y posología. En este artículo se realiza una revisión bibliográfica del mecanismo de acción de los corticoides, sus indicaciones de uso, efectos secundarios y manejo adecuado, dosis y duración de la terapia, así como el papel de nuevos tratamientos actuales para el edema cerebral. El corticoide con un uso mas extendido en neurooncología es la dexametasona, probablemente por su escaso efecto mineralocorticoide y por su elevada vida media. Su efecto sobre el edema cerebral es fundamental en el control sintomático de los pacientes con tumores cerebrales. Se recomienda iniciar tratamiento únicamente en pacientes sintomáticos, en dosis de 4-8 mg/24 h, buscando siempre la mínima dosis eficaz. Los efectos secundarios asociados al uso de corticoides son frecuentes e impactan negativamente en la calidad de vida de los pacientes. Palabras claveCorticoides Dexametasona Edema cerebral Glioblastoma Metástasis cerebrales Neurooncología Tumores cerebrales

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

Los corticoides forman parte del tratamiento sintomático en neurooncología. Su efecto sobre el edema cerebral y su papel en el control de la focalidad neurológica y de la hipertensión intracraneal los convierten en unos de los fármacos más utilizados en el tratamiento de tumores cerebrales. Prácticamente todos los pacientes con tumores cerebrales, metastásicos o primarios, recibirán corticoides en algún momento de la evolución de la enfermedad [1]. Sin embargo, no existen guías de consenso establecidas que estandaricen el tipo de corticoide ni su dosis ideal. Por otra parte, su uso, aunque extendido, también puede ser perjudicial. Además de los efectos secundarios comúnmente asociados, estudios recientes han demostrado su efecto negativo sobre la supervivencia del paciente [2].

El objetivo de este trabajo es realizar una revisión sobre su mecanismo de acción y las indicaciones actuales, así como los efectos secundarios y su tratamiento.

Mecanismo de acción

Los corticoides presentan un efecto antiinflamatorio y reparador sobre la barrera hematoencefálica, además de efectos antitumorales y otros, por ejemplo, sobre el estado de ánimo y la fatiga.

Edema cerebral: fisiopatología y efecto antiedema

El edema perilesional es uno de los factores responsables de la sintomatología neurológica en pacientes con tumores cerebrales. En estos casos es más frecuente en gliomas de alto grado y metástasis cerebrales, pero puede asociarse a lesiones de menor malignidad, como los meningiomas [3].

El edema perilesional es un edema vasógeno. Se produce por la ruptura de la barrera hematoencefálica que conlleva un aumento de la permeabilidad vascular, con la extravasación de plasma y proteínas al tejido circundante [3]. Este se distribuye predominantemente por la sustancia blanca, dada su menor resistencia al paso de los fluidos [4] (Fig. 1). El edema cerebral contribuye a aumentar el efecto masa de la lesión tumoral e incrementar la presión intracraneal con el consiguiente deterioro neurológico.

Figura 1. Resonancia magnética craneal, en secuencia T₂: edema cerebral secundario a lesión metastásica. Se observa hiperintensidad de la sustancia blanca con el típico aspecto digitiforme que dibuja la sustancia gris.

La pérdida de integridad de la barrera se produce por diversos factores. En primer lugar, las células tumorales producen citocinas que actúan sobre las células endoteliales del propio tumor o adyacentes a él. Una de las citocinas descritas con un papel más importante en el aumento de la permeabilidad vascular y en la consiguiente alteración de la barrera hematoencefálica es el factor de crecimiento endotelial (VEGF) [5]. El VEGF también tiene un papel determinante en la angiogénesis tumoral [6].

Otros factores implicados en el aumento de permeabilidad vascular son el ácido araquidónico, el óxido nítrico, ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y lipooxigenasas (5-LO, 12-LO, y 15-LO) implicadas en la síntesis de sustancias/moléculas proinflamatorias, como las prostaglandinas y los leucotrienos [7].

En segundo lugar, este incremento de la permeabilidad capilar se produce por una disrupción entre las uniones celulares del endotelio no fenestrado. Además, el endotelio fenestrado parece asociarse a la expresión de VEFG, lo que sugiere que es posible que el VEFG tenga un papel importante tanto sobre la disrupción del endotelio en la barrera hematoencefálica sana como en la formación de neovasos tumorales con esta morfología [8].

Otras moléculas implicadas en la fisiopatología del edema cerebral incluyen la familia de las acuaporinas, un grupo de proteínas de membrana mediadoras de canales de agua, localizadas en los procesos astrocitarios y sobreexpresadas en el endotelio de los vasos tumorales [9].

Desde hace más de 50 años comenzaron a publicarse los primeros trabajos sobre el efecto de los corticoides sobre el edema cerebral y el beneficio de la supervivencia con el uso de dexametasona en el manejo perioperatorio en pacientes con tumores cerebrales [10]. Pese al conocido efecto de los corticoides sobre la restauración de la barrera hematoencefálica y el edema cerebral vasógeno, los mecanismos exactos no están aún dilucidados. El mecanismo de acción implicado con más evidencia es su efecto modulador del VEFG [11]. La dexametasona disminuye la expresión de VEFG en las células tumorales y en las células de la barrera hematoencefálica [12]. Existen datos que sugieren que los corticoides incrementan la reabsorción de proteínas plasmáticas por las células tumorales y contribuyen a normalizar el gradiente de presión osmótica entre el espacio perivascular y el extracelular [13].

Otros posibles mecanismos de acción son la modulación de la vía del ácido araquidónico, mediante la inhibición de la fosfolipasa A2 [14]. El ácido araquidónico está implicado en la liberación de citocinas proinflamatorias, como las prostaglandinas y los leucotrienos. En la inhibición de esta vía se basaría parte del efecto antiinflamatorio de los corticoides. Se ha observado además disminución de la perfusión cerebral como consecuencia del uso de dexametasona en el tumor y en la corteza contralateral, posiblemente por la inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas [15].

Los corticoides no son eficaces sobre el edema citotóxico [16].

Efecto sobre la neuroimagen

Actualmente, una prueba complementaria fundamental en la valoración de la respuesta y en el seguimiento en pacientes con tumores cerebrales es la resonancia magnética. Es esperable que existan cambios en la imagen cerebral como consecuencia de la restauración de la barrera hematoencefálica y el efecto antiedema de los corticoides. Las secuencias más afectadas serían las de TR largo, potenciadas en T₂ y FLAIR, por ser las más idóneas para valorar el edema cerebral (Fig. 1). Otras donde se podrían esperar cambios son las secuencias poscontraste. La captación de contraste, que traduce la ruptura de la barrera hematoencefálica, puede verse disminuida si se repara su permeabilidad.

En la bibliografía se describen cambios en la permeabilidad capilar entre 1-6 h desde la administración de dexametasona en dosis de 4-8 mg [17]. Hasta un 75% de los pacientes muestra mejoría neurológica en 24-48 h, y se objetivan cambios en la resonancia magnética en 48-72 h [18].

Otro estudio observó que una dosis de 16 mg/día de dexametasona redujo la captación de contraste y la hiperintensidad del edema peritumoral en el 90% de los pacientes, y estos cambios son más pronunciados tras dos semanas de tratamiento [19], aunque se detectan cambios precoces desde las 48-72 h de su administración [20]. Este es el motivo por el cual la mayor parte de los protocolos clínicos requieran dosis estables de esteroides al menos cinco días antes de la realización de la resonancia magnética craneal, y debe tenerse en cuenta para la valoración de respuesta al tratamiento.

Dentro de los criterios de respuesta de MacDonald en pacientes con gliomas de alto grado, para poder establecer una respuesta tumoral completa, además de la ausencia de captación de contraste, el paciente debe estar sin tratamiento corticoide. Para cumplir criterios de respuesta parcial, además de al menos un 50% de reducción de la captación de contraste, deben existir dosis estables o decrecientes de corticoides y ausencia de empeoramiento clínico, además de estar ambos estudios separados al menos cuatro semanas [21]. Respecto a los criterios RANO, en este caso diseñados para metástasis y gliomas, para alcanzar una respuesta completa, además de los criterios radiológicos de ausencia de captación y de nuevas lesiones, el paciente debe encontrarse sin tratamiento con esteroides, excepto si las dosis son fisiológicas y la indicación es por terapia sustitutiva en el caso de hipofunción suprarrenal [22].

Efecto antitumoral

El efecto antitumoral de los corticoides en los linfomas se conoce bien, posiblemente a través de la inducción de la apoptosis celular de las células linfoides por autofagia [23]. Se recomienda evitar el uso de corticoides antes de la biopsia en pacientes con sospecha de linfoma cerebral, dada la posibilidad de falsos negativos [24].

Otros efectos

Los corticoides producen además un efecto sobre el estado de ánimo, la fatiga y el apetito, y esto es especialmente importante en fases terminales o preterminales [25]. También parecen mejorar las náuseas asociadas a la quimioterapia [26]. Por otra parte, este efecto euforizante y sobre la fatiga debe tenerse en cuenta en la valoración clínica, dada la mejoría sintomática subjetiva frecuente referida por los pacientes, que debe contrastarse con los hallazgos exploratorios.

Farmacología: absorción y unión a proteínas

Se han desarrollado diversos tipos de corticoides sintéticos, que difieren sobre todo en la potencia de su actividad mineralocorticoide, es decir, la capacidad para retener sodio, o glucocorticoide, estimulando la gluconeogénesis y con efectos antiinflamatorios e inmunosupresores (Tabla).

Tabla. Diferentes corticoides disponibles y efecto glucocorticoide y mineralocorticoide [27].
	Nombre comercial, vía y dosis disponibles	Vida media biológica	Actividad glucocorticoide (potencia relativa)	Actividad mineralocorticoide (potencia relativa)	Dosis equivalente
Hidrocortisona	Hidroaltesona ^®: comprimidos de 20 mg Actocortina^®: vial de 100 y 500 mg	8-12 h	1	1	20 mg
Prednisona	Dacortin^®: 2,5, 5 y 30 mg	18-36 h	4	0,8	5 mg
Dexametasona	Fortecortin^®: comprimidos de 1, 4 y 8 mg; ampollas de 4 mg	36-72 h	30	0	0,75 mg
Metilprednisolona	Urbason^®: comprimidos de 4, 16 y 40 mg; ampollas de 8, 20, 40 y 250 mg Solu-Moderin^®: vial de 40, 125, 250, 500 y 1.000 mg	18-36 h	5	0,5	4 mg

Se absorben en el tracto gastrointestinal y su biodisponibilidad puede variar del 60% al 100% [28]. La unión a proteínas depende del tipo de corticoide: la dexametasona se une a la albúmina de forma exclusiva, mientras que la hidroaltesona y la metilprednisolona también pueden ser transportadas por la transcortina [28,29]. El transporte a proteínas y su unión con la albúmina pueden ser importantes en relación con los efectos secundarios, puesto que sólo la forma libre del esteroide puede interactuar con el receptor. De hecho, se ha observado que la disminución de la albumina sérica puede aumentar los efectos secundarios en el tratamiento con prednisona [30]. Su metabolismo es hepático a través del sistema del citocromo P450. Los fármacos inductores enzimáticos, como la carbamacepina o la rifampicina, pueden disminuir su efecto. Se recomienda la monitorización de niveles de fenitoína en pacientes que estén en tratamiento concomitante con dexametasona, dado que puede incrementar los niveles de este antiepiléptico. Fármacos inhibidores, como el ketoconazol y la claritromicina, pueden aumentar los niveles de dexametasona y con ello la posibilidad de desarrollar efectos secundarios.

La insuficiencia hepática disminuye el aclaramiento y prolonga la vida media de la dexametasona. Al ser la excreción de los metabolitos renal, la insuficiencia renal aumentará el aclaramiento y disminuirá la vida media plasmática de la dexametasona, al disminuir su unión a la albúmina [28]. La existencia de una posible insuficiencia hepática o renal, y sus consecuencias sobre el metabolismo esteroideo, cobran especial importancia en el paciente con metástasis cerebrales, generalmente con afectación multiorgánica, tanto por tumor primario como por la existencia de metástasis en otras localizaciones.

Efectos adversos

El tratamiento con glucocorticoides sistémicos se asocia frecuentemente con la aparición de un considerable número de efectos secundarios. Aunque muchos de estos efectos aparecen después de la ingesta de esteroides durante semanas o meses, otros pueden surgir en cuestión de días [31].

La aparición de efectos secundarios parece relacionarse con la dosis utilizada y su duración, y es más frecuente con el uso prolongado y dosis altas [32,33]. En el paciente neurooncológico, esto resulta especialmente relevante porque no es inhabitual que se mantenga tratamiento corticoide durante largos períodos. Por ejemplo, el 71% de los pacientes con gliomas malignos continúa con corticoides tres meses después de finalizado el tratamiento con radioterapia [34]. Los pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central permanecen más tiempo con corticoides que aquellos con tumores secundarios, según la bibliografía, hasta 3,5 meses más de media [35]. Respecto a la dosis, los efectos secundarios relacionados con los esteroides ocurren con frecuencia en pacientes que usan 16 mg/día de dexametasona durante más de 2-3 semanas [35,36]. La mitad de los pacientes en tratamiento esteroideo desarrollará toxicidad, y hasta un 20% de éstos requerirá hospitalización por este motivo [32].

Miopatía

Es la complicación más frecuente de los pacientes neurooncológicos que reciben dexametasona, con una prevalencia casi del 10% [37]. Se ha sugerido la posibilidad de que la probabilidad de que aparezca resulta mucho más frecuente con el uso de esteroides fluorados, como la dexametasona, que con los no fluorados, como la prednisona [38]. Su diagnóstico es clínico y debe sospecharse en pacientes con debilidad proximal de las extremidades. La miopatía esteroidea no es dolorosa y cursa con niveles normales de creatincinasa.

Aunque la mayoría de estudios indica que la miopatía esteroidea es dependiente de la dosis y la duración, se ha descrito que puede desarrollarse rápidamente y se relaciona con la dosis acumulada [39]. En casos más graves, se puede asociar a debilidad de la musculatura respiratoria [1]. Su tratamiento conlleva reducción de dosis de esteroides o su interrupción si es posible, junto con tratamiento rehabilitador. Puede valorarse la posibilidad de cambio a esteroides no fluorados como la prednisona.

Trastornos psiquiátricos

Trastornos del estado anímico y trastornos psiquiátricos, como depresión y psicosis, también son efectos secundarios de los corticoides. Los más frecuentes son insomnio, ansiedad, irritabilidad y labilidad emocional [1]. Algunos pacientes pueden desarrollar cuadros de manía, y parecen presentar mayor riesgo las mujeres y quienes tienen antecedentes psiquiátricos previos [40].

Osteoporosis

La osteoporosis también se considera otro efecto adverso de la toma de corticoides, e incrementa el riesgo de fracturas, con el consecuente impacto en morbimortalidad [10]. La pérdida ósea probablemente se relaciona con la reducción de la absorción de calcio, el hiperparatiroidismo secundario y la disminución de hormonas sexuales [4]. El riesgo de fractura es dependiente del tiempo y la dosis [11], y se incrementa con dosis de más de 5 mg/día de prednisona o dosis equivalentes [10]. Las fracturas vertebrales no son infrecuentes y pueden confundirse con compresiones medulares. En general, se suele recomendar calcio (800-1.200 mg/día) y suplemento de vitamina D (> 800 UI/día), y en casos seleccionados se podría requerir el uso de bisfosfonatos [41]. La cifoplastia estaría indicada en el tratamiento sintomático de las fracturas vertebrales por compresión [42].

Trastornos endocrinos

Dentro de este apartado se incluyen el síndrome de Cushing exógeno y la hiperglucemia, efectos adversos normalmente reversibles tras la suspensión del tratamiento [8]. Sobre datos de incidencia del síndrome de Cushing, se describe hasta un 61% a los tres meses [43]. Los pacientes presentan una redistribución de los depósitos grasos en la región facial, con la clásica cara de luna llena, en la región cervical (giba de búfalo), así como acné, estrías, y fragilidad cutánea y capilar con tendencia a hematomas. En pacientes con diagnóstico previo de diabetes se incrementan las necesidades de insulina. Esto es especialmente importante en los pacientes durante la fase preoperatoria, puesto que se ha relacionado con peor pronóstico posterior [13].

Otra complicación a tener en cuenta es la insuficiencia suprarrenal, que puede aparecer en los pacientes en tratamiento prolongado con corticoides, especialmente tras su suspensión rápida. Los pacientes pueden comenzar con cefalea, anorexia, artralgias y mialgias [14,15]. Para evitar esta complicación es necesario pautas de descenso lento, principalmente en los pacientes con mayores dosis iniciales. Puede ocurrir hasta 10 semanas tras la suspensión del tratamiento, y el descenso lento no garantiza en todas las ocasiones la recuperación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal [44]. La suspensión brusca puede tener consecuencias fatales [45].

Trastornos gastrointestinales

La asociación entre el uso de corticoides con la presencia de úlcera péptica es controvertida [16]. Lo que parece más demostrado es que, en la biterapia de corticoides junto con antiinflamatorios no esteroideos, existe mayor riesgo de sangrado gastrointestinal [17]. No está demostrado el efecto profiláctico del uso de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 [17], aunque parece prudente recomendar su uso si la administración es prolongada y especialmente en los pacientes con dosis más elevadas, anticoagulados, con antecedentes de úlcera péptica y en el período perioperatorio. El uso de esteroides en dosis altas se ha relacionado con perforaciones del colon, normalmente en el sigma [18].

Inmunosupresión

El efecto inmunosupresor de los corticoides, especialmente a expensas de la inmunidad celular, puede predisponer a determinadas infecciones, incluyendo infecciones oportunistas.

Los pacientes neurooncológicos tienen una susceptibilidad especial a presentar neumonía por Pneumocystis jirovecii, que no se observa en pacientes con otros tipos de tumores sólidos [7]. La profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol 160/ 800 mg, tres veces por semana) se recomienda en pacientes que van a recibir tratamiento corticoide continuado durante más de ocho semanas [14]. La candidiasis oral también es otra complicación en este aspecto: causa un impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes, y produce odinofagia y disfagia. Debe examinarse regularmente la cavidad oral y la faringe de los pacientes en tratamiento corticoide. Su tratamiento es con nistatina oral, fluconazol o cotrimoxazol. Pueden existir reactivaciones del virus varicela zóster, aunque por lo general no se recomienda profilaxis.

Otros efectos secundarios

El hipo es otro efecto secundario idiosincrásico, posiblemente relacionado con la dosis [46], que puede responder a la disminución de dosis o al uso de fenotiacinas o baclofeno [1]. También pueden aparecer cataratas, típicamente subcapsulares, e incremento de la presión intraocular. Los corticoides pueden producir temblor o exacerbar un temblor preexistente.

Repercusión en la supervivencia

Respecto al glioblastoma multiforme, parece existir un efecto negativo en la supervivencia global con el uso de corticoides. Los análisis clínicos retrospectivos en tres cohortes de pacientes identificaron el uso de corticoides durante la radioterapia como un factor independiente de menor supervivencia. En el trabajo de Pitter et al se sugiere que el efecto antiproliferativo de los corticoides puede disminuir la sensibilidad a la radio y la quimioterapia [2].

Indicaciones actuales y recomendaciones

No existen, pese a lo extendido de su uso, recomendaciones estandarizadas sobre la dosis y la elección del corticoide. Por otra parte, la dosis utilizada y su duración pueden variar en función del paciente, de los síntomas presentados, del volumen tumoral y del edema circundante, así como, por supuesto, del proceso subyacente.

El empleo de corticoides se recomienda en los pacientes neurooncológicos en el tratamiento del edema cerebral y para alivio temporal sintomático, tanto en pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central como en pacientes con metástasis cerebrales. Aunque existe un número muy limitado de estudios sobre el uso de corticoides en el tratamiento del edema cerebral y no hay apenas estudios comparativos entre diferentes corticoides, el corticoide de elección es la dexametasona, posiblemente por su escaso efecto mineralocorticoide, por su elevada potencia antiinflamatoria (30 veces superior al cortisol, el glucocorticoide endógeno del organismo [11]) y por su prolongada vida media biológica, que asciende a 34-54 h desde su administración [29,47]. No es necesario, por lo tanto, dosificar su toma cada 4-6 h, pese a que esta posología se sigue encontrando con frecuencia en la práctica clínica. Podría ser suficiente repartir la dosis diaria en una o dos administraciones, si es posible respetando la pauta nocturna para evitar insomnio en la medida de lo posible. En el caso de disfagia o en situaciones especiales, los comprimidos pueden machacarse, y la formulación en viales podría administrarse por vía oral [48].

Respecto a la dosis inicial de dexametasona, la dosis habitual estandarizada era de 16 mg [49]; sin embargo, existen datos que sugieren que dosis más bajas de dexametasona evitan efectos adversos con el mismo beneficio clínico [50]. En un ensayo aleatorizado en pacientes con tumores cerebrales se comparó el efecto de diferentes dosis de corticoides en pacientes con metástasis cerebrales. Los pacientes se aleatorizaron en tres dosis iniciales de dexametasona: 4, 8 o 16 mg. La conclusión de los autores fue que, tras una semana de tratamiento, no existieron diferencias en la valoración funcional de los pacientes. En cuanto a efectos secundarios, tampoco se vieron diferencias en una semana de tratamiento, pero se objetivó una menor incidencia de fenotipo de tipo Cushing, edema de las extremidades y miopatía en el grupo de 4 mg/día de dexametasona a las cuatro semanas de tratamiento [50].

En general, las guías de práctica clínica no recomiendan el uso de corticoides en pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales o gliomas de alto grado [29,51,52]. Se recomiendan dosis iniciales de dexametasona de 4-8 mg/día en pacientes sintomáticos, y dosis mayores de 16 mg/día en aquellos con sintomatología secundaria a hipertensión intracraneal, herniación en neuroimagen o tras cirugía. Siempre debe buscarse la mínima dosis eficaz. En cuanto a la duración del tratamiento corticoide y la pauta de descenso, no existe un convenio unificado, y varía en función de la sintomatología del paciente, así como del criterio del médico prescriptor. Dados los efectos secundarios, debe recomendarse disminuir la dosis tan pronto como sea posible, siempre que la clínica lo permita. Se recomienda iniciar descenso en 1-2 semanas, especialmente si existe tratamiento antitumoral asociado [52]. La pauta de descenso media difiere mucho entre autores, si bien se recomienda ser conservador en la retirada, especialmente en los pacientes que han recibido dosis más altas y durante más tiempo.

Si el tratamiento dura menos de dos semanas en dosis de 4-8 mg y existe estabilidad clínica, puede plantearse una disminución de 2 mg cada tres días hasta alcanzar una dosis de 2 mg, posteriormente mantener 1 mg durante tres días más y suspender.

Si el paciente ha recibido más de 8 mg de dexametasona durante más de dos semanas, la pauta recomendada es disminuir 2 mg cada 5-7 días hasta dosis de 2 mg, posteriormente mantener 1 mg durante 5-7 días y retirar. Si el paciente ha mantenido el tratamiento durante un tiempo prolongado, podrían requerirse dosis de 0,5 mg durante siete días más. Es importante alertar al paciente de la posibilidad de recurrencia de clínica neurológica y de posibles signos y síntomas que sugieran una insuficiencia suprarrenal. Ambos pueden aparecer varios días tras la retirada de la medicación.

Deben facilitarse siempre al paciente unas instrucciones claras de escalado de dosis y, si es posible, la facilidad de contactar en caso de duda. No es inhabitual el caso de pacientes que mantienen dosis altas de una consulta a otra sin indicación adecuada, con los consiguientes efectos secundarios.

Basado en nuestra propia revisión y en las guías de práctica clínica actuales, en la figura 2 se resumen las recomendaciones de dosis, duración y pauta de descenso en diversas situaciones clínicas.

Figura 2. Recomendaciones de dosis y pautas de descenso en el tratamiento con dexametasona. Se recomienda la dosificación en una o dos dosis al día, con una segunda dosis administrada en la merienda, para disminuir los efectos euforizantes de los corticoides. Se recomienda una pauta de descenso más lenta, en caso de administración de dosis mayores [29].

Otros tratamientos para edema cerebral

Dado el efecto negativo de los corticoides en la supervivencia de pacientes con glioblastoma, los efectos secundarios asociados y el consiguiente impacto negativo en la calidad de la vida, es necesario disponer de otras estrategias en el tratamiento del edema cerebral en los pacientes neurooncológicos.

Dentro de estas alternativas se encuentran los agentes antiangiógenos. Estos fármacos están dirigidos contra el VEGF. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF que se administra por vía intravenosa, y está aprobado por la Food and Drug Administration estadounidense para un glioblastoma multiforme recurrente [27], si bien un estudio reciente no demostró mejoría en la supervivencia, aunque sí en la supervivencia libre de progresión. La administración de bevacizumab permite una reducción en la dosis de corticoides, llegando incluso a su completa suspensión sin repercusión en la escala de valoración funcional de Karnofsky. Se observan cambios en la resonancia magnética 18 días después de iniciado el tratamiento [12,28].

El acetato de corticorrelina, una formulación sintética del factor de liberación de corticotropina humana, demostró cierto efecto sobre la disminución de dosis de esteroides y beneficio en la miopatía esteroidea [53].

El cediranib es un inhibidor de la tirosincinasa del VEGF. Es un fármaco de administración oral, y, al igual que el bevacizumab, ha demostrado una disminución del edema cerebral en la resonancia magnética [29], con la consecuente posibilidad de reducción de esteroides.

El cediranib no ha demostrado efecto sobre la supervivencia libre de progresión en pacientes con glioblastoma recurrente, administrado solo o en combinación con lomustina [30].

Uso en inmunoterapia

Estos nuevos fármacos, que ya forman parte del tratamiento estándar en algunos tipos de cáncer, modulan la respuesta de los linfocitos T a través del bloqueo de proteínas transmembrana implicadas en el mecanismo de inhibición de respuesta inmune. Los efectos secundarios relacionados pueden englobar una variedad de manifestaciones autoinmunes. En el tratamiento de estos efectos secundarios, el papel de los corticoides como inmunosupresores y antiinflamatorios es crucial, pero cabe preguntarse si este efecto inmunosupresor podría contrarrestar el efecto antitumoral de esta terapia. No parece existir una repercusión directa en la supervivencia global ni en el tiempo de fallo al tratamiento en relación con el uso de corticoides o inmunosupresores para el tratamiento de los efectos adversos autoinmunes relacionados [54]. Sin embargo, sí parece afectarse la supervivencia en los pacientes con tratamiento esteroideo en su inicio, por encima de dosis equivalentes a 10 mg de prednisona (aproximadamente 1,5 mg de dexametasona) [55]. Si bien es posible que el uso de corticoides al inicio del tratamiento seleccione a los pacientes con peor pronóstico, se precisan más estudios para conocer su efecto sobre la inmunoterapia. En cualquier caso, es recomendable disminuir la dosis de corticoides siempre que sea posible.

Conclusiones

Los corticoides forman parte del tratamiento del paciente neurooncológico. Tienen un papel fundamental en el control de las complicaciones asociadas al edema cerebral y la elevación de la presión intracraneal. Se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes sintomáticos en dosis de 4-8 mg/día, y utilizar dosis más elevadas en pacientes con síntomas de hipertensión intracraneal y herniación en neuroimagen.

Debe buscarse siempre la mínima dosis eficaz, ya que se relacionan con una gran variedad de efectos secundarios que pueden afectar a la calidad de vida de los pacientes y, como se ha observado recientemente, a la supervivencia. Por tanto, es fundamental un seguimiento adecuado con el fin de optimizar el uso racional y adecuar el equilibrio riesgo-beneficio.

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Use of steroids in neuro-oncology

Summary. Corticosteroids are widely used in routine clinical practice in neuro-oncology. However, despite their widespread use, there is no established consensus on their indications, dosages and dosage schedule. This article reviews the mechanism of action of corticosteroids, their indications for use, side effects and the appropriate management, dosage and duration of therapy, as well as the role of new treatments currently being use to treat cerebral oedema. The most widely used corticosteroid in neuro-oncology is dexamethasone, probably due to its low mineralocorticoid effect and its long half-life. Its effect on cerebral oedema is fundamental in the symptomatic control of patients with brain tumours. It is recommended to start treatment only in symptomatic patients, in doses of 4-8 mg/24 h, always seeking the minimum effective dosage. Side effects associated with corticosteroid use are common and have a negative impact on patients’ quality of life.

Key words. Brain metastases. Brain tumours. Cerebral oedema. Corticosteroids. Dexamethasone. Glioblastoma. Neuro-oncology.

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