Menú

Inicio Revista Formación Noticias Agenda Categorías Quiénes Somos

Revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2018: XI Reunión Post-ECTRIMS (II)

O. Fernández, M. Tintoré, A. Saiz, M.C. Calles-Hernández, M. Comabella, Ll. Ramió-Torrentà, A. Oterino, G. Izquierdo, N. Téllez, J.A. García-Merino, Ll. Brieva, C. Arnal-García, Y. Aladro, M.M. Mendibe-Bilbao, J.E. Meca-Lallana, L. Romero-Pinel, M.L. Martínez-Ginés, R. Arroyo, C. Oreja-Guevara, L. Costa Frossard-França, P. Carrascal, A. Rodríguez-Antigüedad Revista 68(11) ● Fecha de publicación 01/06/2019 ● Revisión ● Lecturas 6329 ● Descargas 310 Castellano English

Descarga PDF
ESP Descarga PDF
ENG Añadir cita a su
biblioteca

Compartir este artículo en redes sociales:

Buscar en PubMed

Por autor

Fernandez O Tintore M Saiz A Calles-Hernandez MC Comabella M Ramio-Torrenta Ll Oterino A Izquierdo G Tellez N Garcia-Merino JA Brieva Ll Arnal-Garcia C Aladro Y Mendibe-Bilbao MM Meca-Lallana JE Romero-Pinel L Martinez-Gines ML Arroyo R Oreja-Guevara C Costa Frossard-Franca L Carrascal P Rodriguez-Antiguedad A

Por palabra clave

Disease-modifying therapies ECTRIMS Multiple sclerosis Paediatric population Post-ECTRIMS Pregnancy Rehabilitation Treatment with stem cells

Ver en PubMed

Este artículo Artículos relacionados

Introducción Planificación familiar, embarazo y lactancia Población pediátrica Tratamientos modificadores de la enfermedad Eficacia y seguridad del acetato de glatiramero: estudios aleatorizados y datos de vida real Suspensión de los tratamientos inmunomoduladores Reparación de la mielina Formas progresivas de la esclerosis múltiple Tratamiento con células madre: dónde estamos y hacia dónde vamos Células mesenquimales Células hematopoyéticas Nuevas guías de recomendaciones para la práctica clínica Rehabilitación de la disfunción de la marcha, fatiga y cognición Necesidades sociosanitarias no cubiertas Observaciones finales

Vea nuestros másteres

[REV NEUROL 2019;68:468-479] PMID: 31132136 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6811.2019121

La reunión Post-ECTRIMS se celebró por undécimo año consecutivo el pasado octubre de 2018 en Madrid, con el objetivo de analizar los avances en esclerosis múltiple destacados en el último congreso anual ECTRIMS. Fruto de esta reunión, formada por los líderes de opinión en esclerosis múltiple de ámbito nacional, se presentan dos artículos de revisión. En esta segunda parte, se incluye el creciente número de evidencias que confirman la seguridad de la exposición a los tratamientos modificadores de la enfermedad en mujeres que planifican un embarazo, y el efecto beneficioso de la lactancia, siempre y cuando la enfermedad no esté muy activa. Se abordan los datos que muestran cómo la aplicación de los criterios de McDonald de 2017 en población pediátrica ha mejorado considerablemente el diagnóstico en comparación con los criterios anteriores. En cuanto a la esclerosis múltiple progresiva, los resultados de los fármacos neuroprotectores son poco concluyentes, pero se proponen biomarcadores para mejorar la evaluación de la respuesta terapéutica. Los estudios sobre tratamientos de reparación de la mielina sugieren que la remielinización en la esclerosis múltiple es posible. De igual manera, se exponen indicios favorables sobre el trasplante de células madre hematopoyéticas, siempre que se seleccione adecuadamente a los pacientes. Por otro lado, se revisan las similitudes y diferencias de las recomendaciones de las nuevas guías de práctica clínica publicadas. Por último, los resultados positivos de la rehabilitación cognitiva y motora con el uso de las nuevas tecnologías vaticinan la incorporación sistemática de estas herramientas en el tratamiento de la enfermedad en un futuro próximo.

Palabras clave ECTRIMS Embarazo Esclerosis múltiple Población pediátrica Post-ECTRIMS Rehabilitación Tratamientos con células madre Tratamientos modificadores de la enfermedad Clasificado en Esclerosis múltiple

Introducción

Tras la celebración en Berlín de la 34.ª edición del congreso organizado por el Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), tuvo lugar la Reunión Post-ECTRIMS en Madrid, cuyos objetivos fueron la discusión y difusión de los últimos progresos en el ámbito de la esclerosis múltiple (EM), de la mano de los mayores expertos de ámbito nacional.

Planificación familiar, embarazo y lactancia

El riesgo de brotes durante el embarazo y tras el parto ha disminuido en los últimos años. Los datos más recientes de estudios de cohortes muestran que la tasa de brotes durante el embarazo es del 8,4%, una cifra considerablemente inferior al 27% mostrado en los estudios de hace 20 años [1]. De igual manera, el número de brotes, aunque aumenta en el primer trimestre tras el parto, lo hace en menor medida y además este aumento aparece de manera más gradual. Entre los factores protectores de la aparición de brotes en el posparto se encuentran el hecho de estar ante formas más benignas de la enfermedad gracias a los cambios de los criterios diagnósticos y la utilización de tratamientos modificadores de la enfermedad (TME). Además, esta disminución de brotes también puede verse favorecida por la lactancia materna, sobre todo si ésta es en exclusiva [1]. De manera interesante, el efecto beneficioso de la lactancia parece ir más allá, habiéndose reportado que las mujeres que dan lactancia al menos 15 meses tienen un menor riesgo de desarrollar EM o de presentar un síndrome clínico aislado [2]. No obstante, en aquellas pacientes con una alta actividad de la enfermedad, se aconseja no dar lactancia y reiniciar lo antes posible el tratamiento.

Los datos obtenidos en población española indican que los resultados relacionados con el embarazo en la EM son similares a la población general [3]. No obstante, un estudio norteamericano de cohortes con un número de embarazos mayor puso de manifiesto que, si bien es cierto que muchos aspectos relacionados con el embarazo fueron similares entre EM y la población general, el riesgo de infecciones y de parto prematuro fue mayor en EM [4].

El uso de TME no afecta a la fertilidad ni a los resultados del embarazo en un estudio retrospectivo en pacientes que dieron a luz entre 2002 y 2017 [5]. En la tabla I se sintetizan las últimas actualizaciones presentadas en el Congreso ECTRIMS sobre datos de farmacovigilancia relacionados con el embarazo y el parto para TME específicos.

Tabla I. Datos de seguridad obtenidos durante y después del embarazo, publicados en 2018, según tratamiento.
	Ref.	Embarazos (n)	Observaciones	Conclusiones
Interferón β	[68]	948 (RE), 875 (RN)	Tasa de abortos espontáneos similar a una cohorte no tratada (10,7% RE y 7,9% RN frente a 11,1%) y tasas similares de anomalías congénitas (1,8% RE y 1,8% RN frente a 3,3%) y de embarazo ectópico (0,4% RE y 1,5% RN frente a 2,9%)	No hubo evidencia de que la exposición a interferón β antes de la concepción o durante el embarazo afectara negativamente al embarazo o al neonato
Interferón β	[69]	1.351 embarazos con resultados documentados	Las malformaciones congénitas (1,6%) y los abortos espontáneos (11,8%) fueron comparables a las tasas estimadas para la población general	El riesgo de anomalías congénitas y abortos no aumentó con interferón β
Teriflunomida	[70]	De 2.639 embarazos, 47 se expusieron a teriflunomida	Tras una media de exposición a teriflunomida durante el embarazo de 45 días, hubo 23 nacidos vivos (47,9%), 22 abortos voluntarios o médicos (46,8% frente a 10,3% con interferón β/acetato de glatiramero y 15,3% sin tratamiento) y dos abortos espontáneos (4,2% frente a 4,6% con interferón β/acetato de glatiramero y 5,1% sin tratamiento)	A pesar de las recomendaciones, se ha comunicado un número de embarazos alto en mujeres tratadas con teriflunomida. La elevada tasa de abortos es consistente con embarazos probablemente no deseados
Dimetilfumarato	[71]	187 pacientes en tratamiento con dimetilfuramato, 132 embarazos	126 (95%) nacidos vivos, de los cuales ocho fueron prematuros y seis (5%) fueron abortos espontáneos (< 22 semanas). Hubo cuatro (3%) niños con malformaciones congénitas	La exposición a tratamiento modificador de la enfermedad durante el embarazo parece ser segura, aunque las evidencias son limitadas
Fingolimod	[72]	7 pacientes, 3 embarazos	Tras interrumpir el tratamiento por deseo de embarazo, la media de brotes fue de 5,3 en tres mujeres que quedaron embarazadas. La EDSS aumentó tres puntos y hubo un incremento medio de 27 lesiones nuevas captantes de gadolinio y 38 lesiones nuevas en T2 en las tres semanas después del parto. Se detectó una fuerte correlación entre el recuento de linfocitos al inicio del tratamiento y la tasa anual de brotes en el período sin tratamiento	El efecto rebote con fingolimod afectó al 40% de las mujeres que suspendieron el tratamiento por deseo de embarazo
Natalizumab	[73]	83 mujeres en tratamiento con natalizumab, 92 embarazos	La tasa de brotes durante y tras el embarazo fue mayor en mujeres tratadas con natalizumab (36%) que en un grupo control histórico de mujeres no tratadas o tratadas con inmunomoduladores inyectables (10%). Un período de lavado más prolongado fue el único predictor de la presencia de brotes durante el embarazo. La discapacidad aumentó en un 16% de las mujeres tras la interrupción del natalizumab y se redujo con la reintroducción temprana del fármaco	Evitar el período de lavado con natalizumab y reanudar pronto el tratamiento modificador de la enfermedad tras el parto podría ser la mejor opción para reducir riesgos asociados a la maternidad
Alemtuzumab	[74]	58 mujeres, 59 embarazos	18 embarazos se expusieron a alentuzumab (< 4 meses antes del último período menstrual) y los restantes 41 no se expusieron (embarazo > 4 meses desde la última infusión de alentuzumab). Hubo tres (7,7%) abortos espontáneos y un aborto voluntario. De los 36 partos hasta la fecha, cuatro (8,3%) niños nacieron con malformaciones (tres expuestos a alentuzumab y uno no expuesto). 12 mujeres (21%) desarrollaron enfermedades autoinmunes y ninguna con embarazo a término tuvo brotes durante el embarazo	El alentuzumab es una opción interesante en mujeres con esclerosis múltiple, y una elevada actividad de la enfermedad, que planifican un embarazo, ya que se elimina rápidamente tras la exposición, aunque su efecto biológico continúa
Ocrelizumab	[75]	108 embarazos en 106 mujeres con esclerosis múltiple (n = 68), artritis reumatoide y LES (n = 31); siete pacientes sin indicación de ocrelizumab comunicada	De los 68 embarazos en pacientes con esclerosis múltiple, 38 se expusieron a ocrelizumab (< 3 meses antes de la concepción o durante el embarazo), 17 no se expusieron y 13 fueron no evaluables. Los resultados preliminares de los 68 embarazos mostraron que 20 estaban en curso y 14 fueron abortos espontáneos o voluntarios, o muerte fetal	El número de embarazos es limitado para extraer conclusiones. Se recomienda el uso de anticonceptivos durante el tratamiento con ocrelizumab y tras 12 meses de la última infusión
EDSS: Expanded Disability Status Scale; LES: lupus eritematoso sistémico; RE: registro europeo; RN: registro nórdico.

En cuanto al tratamiento sintomático para las pacientes con EM durante el embarazo, se concluyó en esta edición del congreso que es preferible no dar tratamiento farmacológico y que habría que evitar iniciar fármacos nuevos, sobre todo en el primer trimestre. En caso de ser necesario, habría que intentar utilizarlos en monoterapia y con la menor dosis efectiva, evaluando siempre el beneficio/riesgo. Los corticoides cruzan la barrera placentaria y aumentan el riesgo de paladar hendido y bajo peso al nacer cuando se utilizan en el primer trimestre. La prednisona, la prednisolona y la metilprednisolona pueden administrarse durante el embarazo con baja exposición para el feto (no así dexametasona o betametasona), aunque siempre es mejor evitarlos en el primer trimestre [6].

Población pediátrica

En torno a un 5% de los pacientes con EM presentan su primera manifestación clínica antes de los 18 años. Los pacientes pediátricos alcanzan una discapacidad más alta –Expanded Disability Status Scale (EDSS) de 4– a una edad más temprana, presentan una degeneración axonal aguda más grave y temprana, y tienen una tasa de brotes mayor que los adultos, aunque se recuperan más rápidamente. Como ocurre en los adultos, el diagnóstico diferencial se basa en la evidencia de diseminación de las lesiones en tiempo y en espacio. Sin embargo, el diagnóstico en población pediátrica puede ser más complejo debido al importante solapamiento clínico y radiológico de la EM y otros síndromes desmielinizantes frecuentes en la infancia.

En el último año se han realizado avances nada despreciables en esta población. Un estudio prospectivo de una cohorte española en la que el 67% de los pacientes era menor de 12 años mostró que la aplicación de los criterios de McDonald de 2017 en este grupo es viable y permite realizar un diagnóstico temprano. La presencia de bandas oligoclonales y la ausencia de anticuerpos anti-MOG (glucoproteína de mielina de oligodendrocitos) fueron marcadores útiles para el diagnóstico de EM en población pediátrica [7]. En línea con estos hallazgos, la presencia de anticuerpos anti-MOG se ha asociado con otros síndromes desmielinizantes adquiridos distintos de la EM [8].

Otro biomarcador prometedor en población pediátrica son los neurofilamentos de cadena ligera, cuyos niveles elevados se han observado también en niños con síndrome clínico aislado y se han asociado a un tiempo más corto para el diagnóstico de EM clínicamente definida. De hecho, los niveles de neurofilamentos de cadena ligera en niños con síndrome clínico aislado y futuro diagnóstico de EM fueron significativamente mayores (p = 0.007) que en los adultos con dicho síndrome [9].

En cuanto a los TME, se presentaron los resultados del ensayo clínico en fase 3 que ha permitido la aprobación, por parte de la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, del fingolimod como el primer TME en población pediátrica. Los resultados de este y otro estudio prospectivo, así como las medidas de resultados que están evaluando otros estudios en marcha, se muestran en la tabla II.

Tabla II. Estudios de tratamientos modificadores de la enfermedad en población pediátrica.
	Brazos de tratamiento	Pacientes (n)	Estado	Principales resultados / Variable principal de eficacia
PARADIGMS (fase 3, aleatorizado) [76]	Fingolimod frente a interferón β-1a	215 incluidos	Finalizado	El fingolimod se asoció a tasas de brotes más bajas y a una menor acumulación de lesiones en resonancia magnética tras dos años, pero también a una mayor tasa de efectos adversos graves
FOCUS (fase 2) [77]	Dimetilfumarato	22 incluidos (EMRR)	Finalizado	Reducción significativa en la incidencia de lesiones hipertensas en T2 desde el inicio hasta las últimas ocho semanas de tratamiento. Los efectos adversos y los parámetros de farmacocinética fueron comparables a los observados en adultos. Ningún efecto adverso grave se relacionó con el tratamiento
TERIKIDS (fase 3, aleatorizado) [78]	Teriflunomida frente a placebo	165 planeados (EMRR)	En marcha	Tiempo hasta la primera recaída clínica
CONNECT (fase 3, aleatorizado) [79]	Dimetilfumarato frente a interferón β-1a	142 planeados (EMRR)	En marcha	Porcentaje de pacientes sin lesiones hipertensas nuevas o aumentadas en T₂
LEMKIDS (fase 3, no aleatorizado) [80]	Alemtuzumab	50 planeados	En marcha	Número de lesiones nuevas o aumentadas en T2
EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente.

Tratamientos modificadores de la enfermedad

Eficacia y seguridad del acetato de glatiramero: estudios aleatorizados y datos de vida real

En 1991 se inició en Estados Unidos un estudio pivote con acetato de glatiramero que, hasta la fecha, representa el estudio prospectivo más largo en monoterapia con un TME [10]. El objetivo era evaluar la seguridad del acetato de glatiramero (20 y 40 mg/mL) en pacientes con EM remitente recurrente (EMRR) a largo plazo. Los resultados mostraron que un 50% de los pacientes continuaban con acetato de glatiramero tras 10 años, y un 22%, tras 25 años. El mayor porcentaje de abandonos se produjo en los primeros cinco años debido a efectos adversos. Un 37,5% de los pacientes presentaron efectos adversos graves y un 23,7% sufrieron reacciones inmediatas después de la inyección. Este estudio pone en evidencia que el perfil de seguridad del acetato de glatiramero se mantiene a largo plazo sin nuevas preocupaciones de seguridad.

Debido al buen perfil de seguridad demostrado por el acetato de glatiramero, otros tratamientos con mecanismo de acción similares –follow-on glatiramer acetate product (FoGA)– han surgido en los últimos años, entre los que se encuentra el desarrollado por Synthon. Las características funcionales de las sustancias activas de los lotes de FoGA de Synthon se han comparado directamente con lotes de acetato de glatiramero [11]. Estas comparaciones han mostrado diferencias en el perfil genómico que respaldan la noción de que se trata de un perfil biológico distinto. El FoGA de Synthon también se asoció con una frecuencia más alta de reacciones en el lugar de la inyección, un aumento del tamaño del bazo y unos niveles de anticuerpos antiacetato de glatiramero más elevados. Es importante que esta información se tenga en cuenta, especialmente en el contexto de las sustituciones automáticas de medicamentos.

Asimismo, se ha visto que entre los pacientes tratados con FoGA, en este caso Glatopa ^®, el 58% suspendieron el tratamiento tras un período medio de 112 días y el 43% cambiaron a acetato de glatiramero [12]. Estas cifras resaltan la importancia de comprender la adhesión de un paciente al tratamiento y los comportamientos de cambio cuando inician un nuevo tratamiento para la EM.

Con el objetivo de conocer la efectividad y seguridad de las distintas formulaciones de acetato de glatiramero en la práctica clínica habitual, se están llevando a cabo estudios con datos de vida real. Entre ellos destaca el registro español con 1.331 pacientes tratados con 40 mg/mL de acetato de glatiramero. Los datos a los 6 y 12 meses desde la visita basal mostraron que estos pacientes presentaban una baja actividad de la enfermedad, evidenciada por una baja tasa de brotes, una baja actividad de actividad en resonancia magnética y unas puntuaciones de discapacidad relativamente reducidas (1,9 y 2 a los 6 y 12 meses, respectivamente) [13]. Los análisis intermedios de otro estudio multicéntrico de vida real (n = 1.010) han mostrado que el tratamiento con 40 mg/mL de acetato de glatiramero, tres veces por semana, es más efectivo que el tratamiento con 20 mg/mL respecto a la disminución de la tasa de brotes y la mejoría en el rendimiento cognitivo [14].

Junto con las evidencias de la efectividad del acetato de glatiramero para disminuir la actividad de la enfermedad en la práctica clínica se ha visto que, tras una media de siete años de seguimiento, este tratamiento disminuyó la progresión en la EDSS un 16,5% [15]. Estos beneficios clínicos a largo plazo resultaron además coste-efectivos, ya que su coste (17.841 £) se encuentra muy por debajo del coste por año de vida ajustado por calidad que se considera efectivo (30.000 £) por el servicio nacional de salud británico [15].

Suspensión de los tratamientos inmunomoduladores

Los estudios histológicos de la patología de la EM han demostrado que las placas activas están presentes durante los primeros años de la enfermedad, mientras que en fases más avanzadas disminuyen rápidamente y predominan en su lugar las placas latentes, inactivas y sombreadas. A partir de los 47 años, se observa un equilibrio entre las placas activas e inactivas, y las placas latentes alcanzan su pico máximo [16].

En consonancia con el impacto de la edad en la patología de la EM, la eficacia de los TME en la discapacidad también se ve influida por los años. Un metaanálisis de 38 ensayos clínicos aleatorizados (n = 28.000) mostró que la eficacia de los TME en la discapacidad disminuía considerablemente con la edad [17]. Los tratamientos de alta eficacia (ocrelizumab, mitoxantrona, alemtuzumab, daclizumab y natalizumab) obtuvieron mejores resultados que los de baja eficacia (fingolimod, dimetilfumarato, interferón β, teriflunomida y acetato de glatiramero) en los pacientes menores de 40,5 años. Además, el modelo de regresión estimó que los TME no tendrían beneficios en el paciente ‘medio’ mayor de 53 años. Para confirmar hasta qué punto es seguro suspender los TME en pacientes con EM mayores de 55 años, se está llevando a cabo un ensayo clínico aleatorizado con 300 pacientes (DISCOMS) cuyos resultados se espera conocer en 2021 [18].

Actualmente no hay evidencias definitivas sobre a qué edad o en qué fase de la enfermedad sería conveniente suspender los TME. Las guías disponibles [19,20] recomiendan no abandonar el tratamiento ante la presencia de brotes y valorar la edad, el grado de discapacidad y la actividad y evolución de la enfermedad en las formas progresivas. Lo que sí parece estar más claro es que, en pacientes de edad avanzada (> 70 años) que han alcanzado la fase progresiva de la EM, los TME pueden interrumpirse de manera segura solo si no hay evidencia de enfermedad aguda en los dos últimos años [21] ni lesiones captantes de gadolinio en los tres últimos [22].

Aspectos generales de seguridad

La leucoencefalopatía multifocal progresiva, causada por el virus JC y cuyo riesgo aumenta con el uso de determinados fármacos para la EM, continúa siendo una preocupación en el abordaje terapéutico de la enfermedad. Es por ello que la estratificación de los diferentes TME según su riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva resulta clave en la toma de decisiones sobre un posible tratamiento [23]. Existen factores de riesgo consolidados y validados que permiten determinar la probabilidad de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva en el paciente, tales como la inmunosupresión previa, la duración del tratamiento, el estado serológico para el virus JC, el CD62L y las bandas IgM [24]. A pesar de que no es una enfermedad tratable, recientemente se ha comunicado que de tres pacientes tratados con células T sensibilizadas contra el virus BK, virus similar al JC, dos de ellos tuvieron un buen pronóstico y el otro falleció [23], lo que resulta, a priori, alentador.

En cuanto a la inmunoterapia, el análisis de muestras de líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM recogidas inmediatamente antes y 12 meses después del primer cuso de alemtuzumab ha demostrado una disminución de las células T CD4+ tras esos meses, mientras que las células T CD8+ y B CD19+ permanecieron estables. La reducción de las células T CD4+ vino acompañada de un número elevado de monocitos y de células NK (natural killer) y la ratio linfocitos B/monocitos correlacionó con la progresión de la enfermedad [25].

Por otro lado, recientes estudios de cohortes han mostrado resultados positivos en cuanto a seguridad de los TME. Primero, las cohortes KPSC y COMBAT-MS de pacientes tratados con rituximab han evidenciado que las tasas de mortalidad en la práctica clínica resultan inferiores a las anteriormente publicadas, y que no ocurren muertes asociadas con la infusión ni sospecha del síndrome de Kounis [26]. Segundo, una cohorte sueca de pacientes tratados con rituximab ha evidenciado que la incidencia de cáncer con este tratamiento no es mayor que con fingolimod ni natalizumab y, además, resulta comparable a la incidencia en la población general [27].

Reparación de la mielina

El daño neural típico de la EM está provocado tanto por el impacto directo de la cascada inflamatoria, a la cual se dirigen los fármacos inmunomoduladores, como por la desmielinización axonal. La capacidad remielinizante depende de las células precursoras de oligodendrocitos, cuyo origen se halla en la zona subventricular, y varía mucho entre pacientes [28]. Una de las técnicas más revolucionarias para detectar los mecanismos responsables de la diferenciación de las células precursoras de oligodendrocitos y la remielinización es el ensayo de micropilares (BIMA). La alta resolución de este ensayo permite observar la longitud de la envoltura de la membrana desde una sola imagen bidimensional. A través de esta técnica, se han identificado ocho compuestos antimuscarínicos aprobados por la FDA capaces de estimular la diferenciación de células precursoras de oligodendrocitos y la remielinización, entre los que destaca la clemastina [29,30]. El papel remielinizante de la clemastina también se ha demostrado en el ensayo clínico ReBUILD. En este estudio, los pacientes con EMRR y neuropatía óptica desmielinizante crónica tratados con clemastina tuvieron una reducción de la latencia del potencial visual evocado P100, y esta mejoría persistió incluso después de interrumpir el tratamiento [31].

Otra estrategia posible para promover la remielinización es a través del trasplante de células progenitoras gliales obtenidas de tejido cerebral fetal, de células madre embrionarias o de células madre pluripotenciales inducidas. Con el objetivo de valorar hasta qué punto el trasplante de células madre embrionarias, mediante inyecciones intracraneales, es eficaz en la reparación de la mielina, se está diseñando un ensayo clínico en fase I muy complejo con 36 pacientes y cuyo inicio está previsto para el año 2021 [32].

Formas progresivas de la esclerosis múltiple

Los últimos estudios sobre el beneficio de los fármacos neuroprotectores en las formas progresivas han mostrado resultados poco concluyentes en cuanto a su capacidad de reducir el nivel de atrofia y su efecto sobre la remielinización (Tabla III).

Tabla III. Resultados de los ensayos clínicos aleatorizados con tratamientos neuroprotectores en formas progresivas de esclerosis múltiple.
	Brazos de tratamiento	Pacientes (n)	Resultados
RENEW (fase 2) [81]	Opicinumab frente a placebo	82 (con un primer episodio unilateral de neuritis óptica)	No hubo diferencias entre grupos en cuanto a la remielinización definida como recuperación de la latencia en la conducción del nervio óptico (evaluada con potenciales evocados visuales de campo completo)
SYNERGY (fase 2b) [82]	Opicinumab frente a placebo	418 (EMRR o EMSP)	Tolerabilidad de opicinumab satisfactoria, aunque el potencial beneficio terapéutico no está claro
Estudio piloto aleatorizado y controlado con placebo [83]	Ácido lipoico frente a placebo	51 (EMSP)	Reducción del 68% del porcentaje anualizado de cambio en el volumen cerebral
Estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo [84]	MD1003 (biotina en dosis elevadas) frente a placebo	154 (EMPP o EMSP)	Un 12,6% de los pacientes en el grupo MD1003 alcanzó una reversión de la discapacidad –definida como una disminución en la EDSS > 1 punto (> 0,5 para EDSS 6-7) o una disminución del 20% en el tiempo de la marcha de 25 pies– frente a un 0% en el grupo placebo
MS-SMART (fase 2b) [85]	Amilorida, fluoxetina, riluzol o placebo	445 (EMSP)	No se evidenciaron beneficios neuroprotectores con ninguno de los tres tratamientos con diferentes posibles dianas terapéuticas
EDSS: Expanded Disability Status Scale; EMPP: esclerosis múltiple primaria progresiva; EMRR: esclerosis múltiple remitente recurrente; EMSP: esclerosis múltiple secundaria progresiva.

Una posible explicación a la falta de consistencia en los resultados recae en las limitaciones metodológicas inherentes a los estudios con formas progresivas. Es posible que los criterios de valoración del efecto del tratamiento utilizados, como por ejemplo la atrofia global, no hayan sido los más adecuados. De hecho, se ha observado que incluso cuando la diferencia de atrofia global entre pacientes tratados y no tratados resulta significativa, esta diferencia es mínima, tiene una gran dispersión y se desconoce su repercusión en la mejoría clínica [33]. Por ello, se han propuesto otros biomarcadores para observar un posible efecto del tratamiento de manera más clara que con la atrofia global: la ratio de transferencia de magnetización (marcador de integridad de la mielina), el espesor cortical, los neurofilamentos de cadena ligera y la valoración de las lesiones de evolución lenta [33-36].

En consonancia con estudios previos, los trabajos más recientes indican que no todos los pacientes con EM progresiva se benefician de la misma manera de los tratamientos. Los pacientes con EM progresiva primaria (EMPP) que mejor responden presentan un perfil de edad más joven y con mayor inflamación activa [37], y en el caso de la EM secundaria progresiva (EMSP), son aquellos con historia de brotes previos, de rápida evolución, resonancia magnética basal activa, más jóvenes y con una corta duración de la enfermedad [38]. No obstante, no todos los estudios encuentran un mayor beneficio del tratamiento en pacientes con EMSP que presentan esas características [39].

En cuanto a los TME, se presentaron resultados favorables de eficacia y seguridad de ocrelizumab [40,41], el primer tratamiento aprobado para la EMPP. Los datos derivados de la fase de extensión abierta del estudio ORATORIO han mostrado que el ocrelizumab reduce la progresión de la discapacidad especialmente si se inicia de manera temprana [40].

Tratamiento con células madre: dónde estamos y hacia dónde vamos

A pesar del espectacular avance en el desarrollo de nuevos fármacos para la EM, estos tratamientos son solo parcialmente efectivos en la prevención de la inflamación y el daño tisular en el sistema nervioso central, sin ser capaces de promover procesos de reparación. Las terapias celulares, tales como el trasplante de células madre hematopoyéticas o mesenquimales, se han presentado como posibles candidatas en la inmunomodulación y reparación del sistema nervioso central dañado en la EM [42].

Células mesenquimales

Las células madre mesenquimales están presentes en la mayoría de los tejidos, entre los que se encuentran la médula ósea y el tejido adiposo, y pueden obtenerse del adulto e inyectarse sin necesidad de inmunosupresión. Tienen propiedades con un gran potencial terapéutico, entre las que se encuentran la inmunomodulación e inhibición de la proliferación de las células T, la protección neuronal, la reducción del estrés oxidativo, la remielinización y la restauración de la barrera hematoencefálica.

Los estudios publicados hasta la fecha sobre la eficacia y seguridad del trasplante de células madre mesenquimales en EM son limitados y con pocos pacientes, debido a los aspectos éticos y las dificultades metodológicas que este tipo de estudios conllevan. Uno de los más prometedores que se están llevando a cabo es el estudio MESEMS (Mesenchymal Stem Cells for Multiple Sclerosis) [43], formado por un conjunto de ensayos clínicos independientes en nueve países distintos, entre ellos España, que siguen el mismo protocolo y criterios de inclusión y exclusión. Las variables principales de seguridad y eficacia son el número, tiempo e intensidad de efectos adversos, y el número de lesiones captantes de gadolinio, respectivamente. Hasta octubre de 2018 se había completado el tratamiento en 120 pacientes, cuatro estaban en curso y cinco aún no habían recibido la segunda infusión. Hasta el momento, se han comunicado 16 efectos adversos graves, pero ninguno relacionado con el tratamiento [43].

Los análisis preliminares de un ensayo en fase IIb [44] en 48 pacientes con EM progresiva que no respondieron a otros tratamientos, en el que se evaluó la eficacia y seguridad del trasplante de células madre mesenquimales, observaron que casi la mitad de los pacientes (22 de 48) mostraron un aumento de la discapacidad (EDSS) durante los dos meses previos a iniciar el tratamiento, lo que indicaba una gran actividad de la enfermedad. Tras la administración del tratamiento, el grupo tratado con células madre mesenquimales mostró mejorías en la EDSS en comparación con el grupo placebo (en los meses 1, 3 y 6; p = 0,0003) y una menor tasa de brotes (13,3% frente 36,3% del grupo placebo).

La infusión autóloga de células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo se evaluó en un estudio en fase I/II de seguridad y viabilidad, en el cual 34 pacientes con EMSP fueron aleatorizados a recibir una infusión única de dosis baja (1 × 10⁶ células/kg), dosis alta (4 × 10⁶ células/kg) o placebo [45]. Tras 12 meses de seguimiento, se registró un único efecto adverso grave (infección urinaria), no relacionado con el trasplante en los grupos de tratamiento. En cuanto a los resultados de eficacia, aunque los análisis no mostraron diferencias significativas en las medidas de EDSS y resonancia magnética, sí se detectó una tendencia no concluyente de eficacia. Por tanto, aunque el trasplante autólogo de células madre mesenquimales de tejido adiposo ha demostrado ser seguro y viable en la EMSP, se necesitan estudios más amplios y en fases más tempranas para determinar sus potenciales beneficios terapéuticos.

La infusión con células madre mesenquimales en la EM y en otras enfermedades neurodegenerativas se encuentra con varias cuestiones que necesitan resolverse, como la dosis, el número de infusiones, la preparación celular (p. ej., poblaciones de células homogéneas purificadas, preparaciones mixtas) y la vía de administración más óptima.

Células hematopoyéticas

El procedimiento utilizado en el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (CMH) permite la casi completa destrucción del sistema inmune y su posterior reconstitución a partir de CMH, induciendo así una supresión a largo plazo de la actividad inflamatoria [46,47]. La depleción de las células T proinflamatorias y la regeneración de nuevas células T se ha identificado como un mecanismo subyacente al efecto de este tipo de tratamiento [48], desplazando el equilibrio del sistema inmune desde un estado proinflamatorio hacia un fenotipo antiinflamatorio [46].

Las últimas evidencias indican que el trasplante autólogo de CMH reduce la tasa de brotes y el número de lesiones captantes de gadolinio, mejora la discapacidad y suprime la actividad inflamatoria de la EM durante 4-5 años en el 70-80% de los pacientes con EMRR [49-51]. El porcentaje de pacientes que alcanza la no evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) a los dos años del trasplante es considerablemente superior (70-92%) al logrado con otras terapias para la EM (13-48%) [47]. Sin embargo, la mayoría de estudios que han evaluado la eficacia del trasplante autólogo de CMH no son aleatorizados; hasta la fecha, solo dos estudios han comparado la eficacia del trasplante autólogo de CMH frente a otro TME. El primero de ellos, el estudio ASTIM, evaluó el efecto del trasplante en comparación con mitoxantrona en pacientes con EMRR agresiva o EMSP con la actividad de la enfermedad evaluada por resonancia magnética. A pesar del escaso número de pacientes (n = 21), se observó que el trasplante autólogo de CMH redujo en un 79% el número de nuevas lesiones en T₂ tras cuatro años, así como las lesiones captantes de gadolinio y la tasa anualizada de brotes. Sin embargo, no hubo diferencias en la progresión de la discapacidad [52]. El segundo ensayo clínico aleatorizado, con un mayor número de pacientes incluidos (n = 110), evaluó si el trasplante autólogo de CMH no mieloablativo era superior a los TME en pacientes con EMRR altamente activa [53]. Los resultados preliminares mostraron que, tras una media de tres años, el fracaso al tratamiento fue significativamente superior en el grupo tratado con TME en comparación con el grupo que recibió un trasplante autólogo de CMH (60% frente a 6%; p < 0,001). Durante el primer año, la puntuación media en la EDSS mejoró de 3,5 a 2,4 en el grupo con trasplante autólogo de CMH, mientras que empeoró de 3,3 a 3,9 en el grupo con TME (p < 0,001). No hubo ninguna muerte ni toxicidades de grado 4 en el grupo de los pacientes sometidos a trasplante.

Uno de los principales problemas del trasplante autólogo de CMH ha sido la elevada tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento que se ha comunicado en los primeros estudios. Afortunadamente, la optimización de los protocolos y de la selección de los pacientes ha permitido disminuir las tasas de mortalidad del 3,6% en los pacientes trasplantados antes de 2005 hasta un 0,3% en los trasplantados después de esta fecha [54]. El perfil de paciente que más podría beneficiarse del trasplante autólogo de CMH es un paciente joven (< 45 años) con actividad inflamatoria, con una EM de corta duración (< 10 años), con discapacidad de baja a moderada (EDSS < 6) y que haya fracasado como máximo a dos TME [47,54].

Nuevas guías de recomendaciones para la práctica clínica

El ECTRIMS, en cooperación con la Academia Europea de Neurología, por un lado, y la Academia Americana de Neurología, por otro, publicaron simultáneamente en 2018 las guías sobre el uso de los TME en la EM [19,20]. En general, estas guías proponen recomendaciones similares ante ciertos escenarios (Fig. 1), y divergentes en otros, especialmente en los aspectos relacionados con el embarazo (Fig. 2) [55].

Figura 1. Similitudes entre la guía ECTRIMS/EAN y la guía AAN. AAN: Academia Americana de Neurología; CIS: síndrome clínico aislado; EAN: Academia Europea de Neurología; EM: esclerosis múltiple; JC+: positivo a virus John Cunningham; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Figura 2. Diferencias entre la guía ECTRIMS/EAN y la guía AAN. AAN: Academia Americana de Neurología; EAN: Academia Europea de Neurología; EDSS: Expanded Disability Status Scale; LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; RM: resonancia magnética; TME: tratamiento modificador de la enfermedad.

Cabe mencionar que el contenido de ambas guías ha suscitado algunas voces críticas [56]. Uno de los aspectos a mejorar de las guías es la falta de definición de conceptos clave a la hora de la toma de decisiones, como por ejemplo, ‘formas muy activas de la enfermedad’, ‘actividad clínica o en resonancia magnética tolerable’ o ‘pacientes que se puedan beneficiar’.

Además, estas guías tampoco cubren aspectos importantes para el abordaje de la enfermedad como la eficacia relativa de las distintas terapias, la eficacia de los cambios horizontales frente al escalado terapéutico, la eficacia de las distintas estrategias de escalado, la evolución a largo plazo tras iniciar terapia con fármacos de alta eficacia, la respuesta a los tratamientos en fases avanzadas y la eficacia de los TME a largo plazo, entre otros [57].

Rehabilitación de la disfunción de la marcha, fatiga y cognición

Con el objetivo de actualizar la evidencia disponible sobre rehabilitación que permita guiar las decisiones tomadas por los profesionales médicos, se ha creado la plataforma Appeco (www.appeco.net). Esta herramienta ayuda a implementar protocolos de rehabilitación efectivos en la práctica clínica tomando como referencia la evidencia de calidad.

Los resultados derivados de los últimos estudios acerca de la eficacia de la rehabilitación en la EM muestran resultados positivos sobre el impacto de la terapia cognitivo-conductual en la fatiga [58], el ejercicio físico en la disfunción de la marcha [59] y el entrenamiento cognitivo y ejercicio físico en distintos dominios cognitivos, como la memoria y la velocidad de procesamiento, al menos a corto plazo [60-63].

La revolución tecnológica actual ofrece el escenario ideal para la implementación de nuevas técnicas de rehabilitación. Las herramientas terapéuticas digitales que facilitan la instalación de ejercicios de rehabilitación en dispositivos electrónicos como tablets u ordenadores, y la posibilidad de llevar a cabo la rehabilitación de manera telemática, han demostrado ser eficaces en la mejoría de las funciones cognitivas, sin mostrar además ningún tipo de problema de adhesión al tratamiento [60,62]. Por otra parte, el entrenamiento asistido por robots tiene un impacto positivo en la rehabilitación de la marcha, especialmente en pacientes con mayor discapacidad, aunque su efectividad en comparación con la terapia convencional está aún por determinar [64].

Necesidades sociosanitarias no cubiertas

Como novedad en esta Reunión Post-ECTRIMS, el presidente de Esclerosis Múltiple España dio voz a los pacientes abordando sus necesidades sociosanitarias no cubiertas. Primero, resaltó el elevado acceso de los pacientes a información sin evidencia científica difundida en las redes sociales [65] y la necesidad, por tanto, de guiarlos en la discriminación de información de interés y fiable. Segundo, puso de manifiesto que, aunque la rehabilitación es percibida como beneficiosa o muy beneficiosa por el 39% y 27% de los pacientes, respectivamente, el 57% del total de pacientes con EM no recibe rehabilitación, la mitad de ellos (52%) porque su neurólogo nunca les ha hablado de ello o porque no lo aconseja [66]. Por último, expuso la dificultad que tienen los pacientes para mantener su empleo tras el diagnóstico de EM, debido principalmente a los síntomas de fatiga [67].

Observaciones finales

La 34.ª edición del Congreso ECTRIMS trajo consigo aportaciones importantes en el ámbito del abordaje terapéutico de la EM. En concreto, se destacó que el riesgo de brotes durante el embarazo y tras el parto ha disminuido drásticamente en los últimos años. Igualmente esperanzador es el hecho de que los criterios diagnósticos de McDonald 2017 y el uso de biomarcadores en pacientes pediátricos permiten avanzar en el diagnóstico temprano, destacando el papel de los neurofilamentos de cadena ligera también en esta población. Los últimos estudios indican que, una vez confirmada la EM en población pediátrica, hay que ser proactivo en la estrategia terapéutica desde el inicio.

Respecto a los tratamientos dirigidos a la reparación de la mielina, los resultados actuales no son concluyentes y aún está por ver en los próximos estudios el papel del trasplante de progenitores gliales como opción de tratamiento en la remielinización. Otro ámbito terapéutico en el que se presentaron hallazgos interesantes fue el del trasplante autólogo de CMH, con resultados de eficacia preliminares considerablemente superiores a los de los tratamientos convencionales y con menos problemas de seguridad a los tradicionalmente asociados a estos tratamientos.

Se revisaron las nuevas guías de práctica clínica en EM, cuyas recomendaciones se han visto limitadas por la dificultad a la hora de trasladar los resultados derivados de los ensayos clínicos aleatorizados a la población general. De hecho, se anticipó la necesidad de actualizar estas guías en un futuro cercano en base a los hallazgos tanto de ensayos clínicos como de vida real, obteniendo así una visión más global de la eficacia de los tratamientos.

Todo ello, junto con el desarrollo de registros colaborativos a largo plazo, los avances tecnológicos en el ámbito de la rehabilitación y la consideración del paciente como elemento clave en la toma de decisiones terapéuticas, se espera que repercuta, en última instancia, en un mejor tratamiento de la EM.

Bibliografía

↵ 1. Langer-Gould A. The natural history of MS during pregnancy and the postpartum period in contemporary MS cohort. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 2. Langer-Gould A, Smith JB, Hellwig K, Gonzales E, Haraszti S, Koebnick C, et al. Breastfeeding, ovulatory years, and risk of multiple sclerosis. Neurology 2017; 89: 563-9.

↵ 3. Oreja-Guevara C, Alonso-Sepúlveda M, Kawiorski M, Luque-Alarcón M, Lafuente-González P. Pregnancy and obstetrical outcomes in women with RRMS. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 4. MacDonald SC, McElrath TF, Hernández-Díaz S. Pregnancy outcomes in women with multiple sclerosis. Am J Epidemiol 2019; 188: 57-66.

↵ 5. Pardo K, Katorza E, Menascu S, Bovim-Rabay M, Stern Y, Dolev M. Does use of disease modified therapies for multiple sclerosis affect fertility and pregnancy outcomes? 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 6. Magyari M. Symptomatic treatment of MS and pregnancy/lactation management. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 7. Armangué T. Usefulness of IgG oligoclonal bands, antibodies to MOG (MOG-IgG), and the application of the 2017 McDonald criteria in the evaluation of children with a first demyelinating episode: a prospective multicenter study. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 8. Hennes EM, Baumann M, Schanda K, Anlar B, Bajer-Kornek B, Blaschek A, et al. Prognostic relevance of MOG antibodies in children with an acquired demyelinating syndrome. Neurology 2017; 89: 900-8.

↵ 9. Van der Vuurst de Vries RM, Wong YYM, Mescheriakova JY, Van Pelt ED, Runia TF, Jafari N, et al. High neurofilament levels are associated with clinically definite multiple sclerosis in children and adults with clinically isolated syndrome. Mult Scler 2018; May 1. [Epub ahead of print].

↵ 10. Ford C, Cohen J, Goodman A, Lindsey J, Lisak R, Luzzio C, et al. Twenty-five years of continuous treatment of multiple sclerosis with glatiramer acetate: long-term clinical results of the US open-label extension study. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 11. Kolitz S, Ashkenazi N, Timan B, Zhang J, Funt J, Beriozkin O, et al. Genomic profiling and in vivo rat toxicity characterization of Copaxone and the Synthon European follow-on glatiramer acetate product. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 12. Hulbert E, Wu Y, Liassou D, Bibeau K, Alexander J, Melamed-Gal S. A descriptive study of switching patterns among MS patients who started on Glatopa therapy: a claims database analysis. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 13. Fernández O, Rodríguez-Antigüedad A, Cadima R, Botella I. Spanish registry of multiple sclerosis patients on glatiramer acetate 40 mg/mL treatment: real-world results and initial results of first year follow-up. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 14. Ziemssen T, Schulze-Topphoff U, Fendji D. Multicenter open-label non-interventional study assessing the alteration of activity in ambulatory patients with relapsing forms of MS (RMS) under treatment with Copaxone ^® 40 mg tiw –results of an interim analysis of the NIS COPTIVITY. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 15. Giovannoni G, Brex P, Walters E, Al-Izki S, Dhiraj D, Schmierer K. Glatiramer acetate slows disability progression –final 10-year results from UK Risk Sharing Scheme. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 16. Frischer JM, Weigand SD, Guo Y, Kale N, Parisi JE, Pirko I, et al. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque. Ann Neurol 2015; 78: 710-21.

↵ 17. Weideman AM, Tapia-Maltos MA, Johnson K, Greenwood M, Bielekova B. Meta-analysis of the age-dependent efficacy of multiple sclerosis treatments. Front Neurol 2017; 8: 577.

↵ 18. Discontinuation of Disease Modifying Therapies in Multiple Sclerosis (DISCOMS). ClinicalTrials.gov. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03073603. [23.12.2018].

↵ 19. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, Rabinstein A, Cree BAC, Gronseth GS, et al. Practice guideline recommendations summary: disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2018; 90: 777-88.

↵ 20. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler 2018; 24: 96-120.

↵ 21. Birnbaum G. Stopping disease-modifying therapy in nonrelapsing multiple sclerosis: experience from a clinical practice. Int J MS Care 2017; 19: 11-4.

↵ 22. Bonenfant J, Bajeux E, Deburghgraeve V, Le Page E, Edan G, Kerbrat A. Can we stop immunomodulatory treatments in secondary progressive multiple sclerosis? Eur J Neurol 2017; 24: 237-44.

↵ 23. Berger J. Treatment of PML and other opportunistic infections. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 24. Wiendl H. Risk prediction and monitoring. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 25. Pfeuffer S, Ruck T, Lammerding L, Schulte-Mecklenbeck A, Gross CC, Wiendl H, et al. Alemtuzumab-induced changes in cerebrospinal fluid immune cell pattern –a prospective observational study. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 26. Langer-Gould A. Mortality rates in large US and Swedish rituximab-treated multiple sclerosis cohorts. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 27. Alping P. Cancer risk among Swedish multiple sclerosis patients: a nationwide cohort study comparing rituximab, fingolimod and natalizumab. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 28. Lubetzki C. What have we learnt on remyelination in MS? an historical perspective. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 29. Green A. Promoting endogenous remyelination: from basic sciences to translation. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 30. Mei F, Fancy SPJ, Shen YAA, Niu J, Zhao C, Presley B, et al. Micropillar arrays as a high-throughput screening platform for therapeutics in multiple sclerosis. Nat Med 2014; 20: 954-60.

↵ 31. Green AJ, Gelfand JM, Cree BA, Bevan C, Boscardin WJ, Mei F, et al. Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD): a randomised, controlled, double-blind, crossover trial. Lancet 2017; 390: 2481-9.

↵ 32. Goldman S. Promoting exogenous remyelination: from basic sciences to translation. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 33. Fox RJ, Coffey CS, Conwit R, Cudkowicz ME, Gleason T, Goodman A, et al. Phase 2 trial of ibudilast in progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2018; 379: 846-55.

↵ 34. Disanto G, Barro C, Benkert P, Naegelin Y, Schadelin S, Giardiello A, et al. Serum neurofilament light: a biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81: 857-70.

↵ 35. Kappos L. Neurofilament light levels in the blood of patients with secondary progressive MS are higher than in primary progressive MS and may predict brain atrophy in both MS subtypes. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 36. Calvi A. Slowly evolving lesions and relation to disability in a SPMS cohort. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 37. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376: 209-20.

↵ 38. Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet 2018; 391: 1263-73.

↵ 39. Kapoor R, Ho PR, Campbell N, Chang I, Deykin A, Forrestal F, et al. Effect of natalizumab on disease progression in secondary progressive multiple sclerosis (ASCEND): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol 2018; 17: 405-15.

↵ 40. Wolinsky JS, Brochet B, Montalban X, Naismith RT, Manfrini M, Garas M. Sustained reduction in confirmed disability progression in patients with primary progressive multiple sclerosis treated with ocrelizumab in the open-label extension period of the phase III ORATORIO trial. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 41. Hauser SL, Kappos L, Montalban X, Hughes R, Koendgen H, McNamara J, et al. Safety of ocrelizumab in multiple sclerosis: updated analysis in patients with relapsing and primary progressive multiple sclerosis. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 42. Scolding NJ, Pasquini M, Reingold SC, Cohen JA. Cell-based therapeutic strategies for multiple sclerosis. Brain 2017; 140: 2776-96.

↵ 43. Uccelli A. Mesenchymal stem cells in MS: possible mechanisms of action and future directions. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 44. Karussis D. Overview of the rationale and the options of stem cells therapies in MS and review of the existing clinical experience. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 45. Fernández O, Izquierdo G, Fernández V, Leyva L, Reyes V, Guerrero M, et al. Adipose-derived mesenchymal stem cells (AdMSC) for the treatment of secondary-progressive multiple sclerosis: a triple blinded, placebo controlled, randomized phase I/II safety and feasibility study. PLoS One 2018; 13: e0195891.

↵ 46. Collins F, Kazmi M, Muraro PA. Progress and prospects for the use and the understanding of the mode of action of autologous hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of multiple sclerosis. Expert Rev Clin Immunol 2017; 13: 611-22.

↵ 47. Muraro PA, Martin R, Mancardi GL, Nicholas R, Sormani MP, Saccardi R. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2017; 13: 391-405.

↵ 48. Muraro P. The rationale and the existing clinical data using haematopoietic stem cells in MS. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 49. Burt RK, Balabanov R, Han X, Sharrack B, Morgan A, Quigley K, et al. Association of nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation with neurological disability in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. JAMA 2015; 313: 275-84.

↵ 50. Atkins HL, Bowman M, Allan D, Anstee G, Arnold DL, Bar-Or A, et al. Immunoablation and autologous haemopoietic stem-cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: a multicentre single-group phase 2 trial. Lancet 2016; 388: 576-85.

↵ 51. Nash RA, Hutton GJ, Racke MK, Popat U, Devine SM, Steinmiller KC, et al. High-dose immunosuppressive therapy and autologous HCT for relapsing-remitting MS. Neurology 2017; 88: 842-52.

↵ 52. Mancardi GL, Sormani MP, Gualandi F, Saiz A, Carreras E, Merelli E, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: a phase II trial. Neurology 2015; 84: 981-8.

↵ 53. Burt RK, Balabanov R, Snowden JA, Sharrack B, Oliveira MC, Burman J. Non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation is superior to disease modifying drug treatment in highly active relapsing remitting multiple sclerosis: interim results of the Multiple Sclerosis International Stem Cell Transplant (MIST) randomized trial [abstract]. Neurology 2018; 90 (Suppl 15): S36.004.

↵ 54. Sormani MP, Muraro PA, Schiavetti I, Signori A, Laroni A, Saccardi R, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. A meta-analysis. Neurology 2017; 88: 2115-22.

↵ 55. Marrie RA, Montalban X. Disease-modifying therapy in multiple sclerosis: two guidelines (almost) passing in the night. Mult Scler J 2018; 24: 558-62.

↵ 56. Chitnis T, Giovannoni G, Trojano M. Complexity of MS management in the current treatment era. Neurology 2018; 90: 761-2.

↵ 57. Kalincik T. What else is needed in real life and is not covered by the guidelines? 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 58. Groot V. Pharmacological and non-pharmacological treatment of fatigue. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 59. Feys P. Exercise for gait therapy. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 60. Bove R, Rowles W, Zhao C, Garcha P, Rush G, Morrissey J, et al. A game-changer for treating cognitive impairment in MS? Feasibility and preliminary efficacy of an in-home, unsupervised videogame-based digital therapeutic. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 61. Das Nair R, Lincoln N; CRAMMS Trial Group. Cognitive rehabilitation for attention and memory in people with multiple sclerosis: a randomised controlled trial. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 62. Cerezo-García M, Laredo-Curiel MJ, Aladro Y, Caminero-Rodríguez AB, Pérez-Molina I, Guijarro-Castro C. Face-to-face and telematics cognitive stimulation in multiple sclerosis patients. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 63. Filser M, Graf J, Baetge SJ, Gasis M, Goebels N, Renner A, et al. Physical exercise and cognitive training improve self-perceived cognitive deficits and information processing speed in multiple sclerosis. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 64. Straudi S, Manfredini F, Lamberti N, Zamboni P, Bernardi F, Marchetti G, et al. The effectiveness of robot-assisted gait training versus conventional therapy on mobility in severely disabled progressive multiple sclerosis patients (RAGTIME): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2017; 18: 88.

↵ 65. Ghahari S, Forwell SJ. Social media representation of chronic cerebrospinal venous insufficiency intervention for multiple sclerosis. Int J MS Care 2016; 18: 49-57.

↵ 66. MeInteresa. Estudio sobre la percepción de las personas con EM sobre su calidad de vida. URL: https://www.novartis.es/sites/www.novartis.es/files/Informe%20ME%20Interesa.PDF. Esclerosis Múltiple España/Novartis; 2017.

↵ 67. Kobelt G, Thompson A, Berg J, Gannedahl M, Eriksson J. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe. Mult Scler 2017; 23: 1123-36.

↵ 68. Hellwig K, Geissbuehler Y, Sabidó M, Popescu C, Adamo A, Klinger J, et al. Pregnancy and infant outcomes with interferon beta: data from the European Interferon Beta Pregnancy Registry and population based registries in Finland and Sweden. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 69. Hellwig K, Duarte Caron F, Wicklein EM, Bhatti A, Adamo A. Pregnancy outcomes from the global pharmacovigilance database on interferon beta-1b exposure. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 70. Leray E, Reilhac A, Kerbrat S, Roux J, Polard E. Incidence of pregnancy in women with multiple sclerosis treated with teriflunomide in France. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 71. Everage NJ, Jones CC, Hellwig K, Rog D, Liu S, Mou J, et al. Pregnancy outcomes from an international registry of patients treated with delayed-release dimethyl fumarate. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 72. Sepúlveda M, Blanco Y, Montejo C, Solá-Valls N, Zubizarreta I, Pulido-Valdeolivas I, et al. Rebound in disease activity after fingolimod suspension for pregnancy planning: predictor factors. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 73. Portaccio E, Moiola L, Martinelli V, Annovazzi P, Ghezzi A, Zaffaroni M, et al. Pregnancy decision-making in women with multiple sclerosis treated with natalizumab: II. Maternal risks. Neurology 2018; 90: e832-9.

↵ 74. Celius EG, Ciplea AI, Drulovic J, Thiel S, Gerbershagen K, Pekmezovic T, et al. Alemtuzumab and pregnancy –case series from the German MS and Pregnancy Registry, Norway and Serbia. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 75. Vukusic S, Kappos L, Wray S, Bader-Weder S, Buffels R, Masterman D, et al. Pregnancy outcomes in patients with multiple sclerosis and other autoimmune diseases treated with ocrelizumab in clinical trials and post-marketing studies. 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

↵ 76. Chitnis T, Arnold DL, Banwell B, Brück W, Ghezzi A, Giovannoni G, et al. Trial of fingolimod versus interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis. N Engl J Med 2018; 379: 1017-27.

↵ 77. Alroughani R, Das R, Penner N, Pultz J, Taylor C, Eraly S. Safety and efficacy of delayed-release dimethyl fumarate in pediatric patients with relapsing multiple sclerosis (FOCUS). Pediatr Neurol 2018; 83: 19-24.

↵ 78. Chitnis T, Tardieu M, Banwell B, Gücüyener K, Deiva K, Skripchenko N, et al. Evaluation of teriflunomide in children and adolescents with relapsing MS: TERIKIDS phase 3 study design, enrollment update, and baseline data [abstract]. Neurology 2018; 90 (Suppl 15): P4.354.

↵ 79. Phase 3 efficacy and safety study of BG00012 in pediatric subjects with relapsing-remitting multiple sclerosis (CONNECT). ClinicalTrials.gov. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02283853. [03.01.2019].

↵ 80. A study to evaluate efficacy, safety, and tolerability of alemtuzumab in pediatric patients with RRMS with disease activity on prior TME (LemKids). ClinicalTrials.gov. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03368664. [03.01.2019].

↵ 81. Cadavid D, Balcer L, Galetta S, Aktas O, Ziemssen T, Vanopdenbosch L, et al. Safety and efficacy of opicinumab in acute optic neuritis (RENEW): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol 2017; 16: 189-99.

↵ 82. McCroskery P, Selmaj K, Fernández O, Grimaldi LME, Silber E, Pardo G, et al. Safety and tolerability of opicinumab in relapsing multiple sclerosis: the phase 2b SYNERGY trial [abstract]. Neurology 2017; 88 (Suppl 16): P5.369.

↵ 83. Spain R, Powers K, Murchison C, Heriza E, Winges K, Yadav V, et al. Lipoic acid in secondary progressive MS: a randomized controlled pilot trial. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4: e374.

↵ 84. Tourbah A, Lebrun-Frenay C, Edan G, Clanet M, Papeix C, Vukusic S, et al. MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Mult Scler 2016; 22: 1719-31.

↵ 85. Chataway J. MS-SMART Trial: a multi-arm phase 2b randomised, double blind, parallel group, placebo-controlled clinical trial comparing the efficacy of three neuroprotective drugs in secondary progressive multiple sclerosis (NCT01910259). 34th Congress of ECTRIMS; Berlin, Germany. 2018.

Review of the novelties presented at the 2018 ECTRIMS Congress: 11th Post-ECTRIMS Meeting (II)

Summary. The Post-ECTRIMS Meeting was held for the eleventh consecutive year in October 2018 in Madrid, with the aim of analysing the advances made in multiple sclerosis that were highlighted at the latest ECTRIMS annual congress. Based on the issues discussed at this meeting, attended by the nation’s foremost opinion leaders on multiple sclerosis, two review articles are presented. This second part includes the growing body of evidence confirming the safety of exposure to disease-modifying treatments in women planning a pregnancy, and the beneficial effect of breastfeeding, provided that the disease is not very active. It addresses data showing how the application of the 2017 McDonald criteria in the paediatric population has significantly improved diagnosis compared to the previous criteria. With regard to progressive multiple sclerosis, the results of neuroprotective drugs are inconclusive, but biomarkers are proposed to improve the evaluation of the therapeutic response. Studies on myelin repair treatments suggest that remyelination in multiple sclerosis is possible. Likewise, there are favourable indications for haematopoietic stem cell transplantation, provided that patients are selected appropriately. On the other hand, we also conduct a review of the similarities and differences of the recommendations in the new clinical practice guidelines. Finally, the positive results of cognitive and motor rehabilitation with the use of new technologies point to the systematic incorporation of these tools in the treatment of the disease in the near future.

Key words. Disease-modifying therapies. ECTRIMS. Multiple sclerosis. Paediatric population. Post-ECTRIMS. Pregnancy. Rehabilitation. Treatment with stem cells.

Buscar en PubMed

Por autor

Por palabra clave

Disease-modifying therapies ECTRIMS Multiple sclerosis Paediatric population Post-ECTRIMS Pregnancy Rehabilitation Treatment with stem cells

Ver en PubMed

Este artículo Artículos relacionados

Le puede interesar

Original Densidad mineral ósea en pacientes con esclerosis múltiple: efecto del interferón J.L. Pérez-Castrillón, M. Cano-Del Pozo, S. Sanz-Izquierdo, J. Velayos-Jiménez, W. Dib-Wobakin Fecha de publicación 16/05/2003 ● Descargas 564

Buscar en PubMed

Por autor

Por palabra clave

Disease-modifying therapies ECTRIMS Multiple sclerosis Paediatric population Post-ECTRIMS Pregnancy Rehabilitation Treatment with stem cells

Ver en PubMed

Este artículo Artículos relacionados

Revisión de las novedades presentadas en el Congreso ECTRIMS 2018: XI Reunión Post-ECTRIMS (II)

Compartir este artículo en redes sociales:

Buscar en PubMed

Por autor

Por palabra clave

Ver en PubMed

Abierta la Preinscripción

Máster en Psicobiología y Neurociencia Cognitiva

15ª Edición

Introducción

Planificación familiar, embarazo y lactancia

Población pediátrica

Tratamientos modificadores de la enfermedad

Eficacia y seguridad del acetato de glatiramero: estudios aleatorizados y datos de vida real

Suspensión de los tratamientos inmunomoduladores

Reparación de la mielina

Formas progresivas de la esclerosis múltiple

Tratamiento con células madre: dónde estamos y hacia dónde vamos

Células mesenquimales

Células hematopoyéticas

Nuevas guías de recomendaciones para la práctica clínica

Rehabilitación de la disfunción de la marcha, fatiga y cognición

Necesidades sociosanitarias no cubiertas

Observaciones finales

Bibliografía

Buscar en PubMed

Por autor

Por palabra clave

Ver en PubMed

Buscar en PubMed

Por autor

Por palabra clave

Ver en PubMed