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El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa cerebral de tipo 1 (GLUT-1) es una patología metabólica rara y se han notificado 500 casos en el mundo. Tiene herencia autosómica dominante, con un 90% de mutaciones de novo, y en un pequeño porcentaje se hereda de forma autosómica recesiva [1]. Se caracteriza por un impedimento del transporte de glucosa al cerebro como consecuencia de una mutación en el gen SLC2A1 (1p34), que codifica el GLUT-1. En condiciones normales, la glucosa es la fuente principal de energía del cerebro, y mutaciones en este gen pueden reducir o eliminar la función del transportador y provocar síntomas graves.
Este síndrome presenta expresividad variable; su forma clásica (85% de casos) se manifiesta por crisis epilépticas de inicio temprano y refractarias a tratamiento, microcefalia, retraso del neurodesarrollo, déficit intelectual, trastorno del lenguaje y trastornos del movimiento, como ataxia, distonía, corea y mioclonías [2]. Estos síntomas pueden combinarse entre sí y pueden ser paroxísticos, continuos o fluctuantes, además de ser exacerbados por factores externos, como ayuno, fiebre o infecciones. El tipo no clásico (15%) es menos grave y no presenta crisis epilépticas, pero puede tener déficit intelectual y ataxia o distonía, y generalmente es de mayor intensidad que la forma clásica [3].
Los criterios diagnósticos incluyen convulsiones, retraso en el desarrollo, trastornos complejos del movimiento y cambios en el electroencefalograma que mejoran en el período posprandial. El análisis de laboratorio incluye hipoglucorraquia, baja relación glucosa en líquido cefalorraquídeo/sangre, nivel bajo de lactato en el líquido cefalorraquídeo y reducción de la captación de glucosa eritrocitaria [4]. En el estudio genético molecular, el 95% de pacientes presentan mutaciones patógenas en SLC2A1.
Describimos la clínica, la bioquímica, el estudio genético molecular y el seguimiento de un caso de síndrome de deficiencia de GLUT-1 diagnosticado en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile, con el objetivo de señalar que es necesario considerar esta patología metabólica como diagnóstico diferencial de epilepsias refractarias a anticonvulsionantes, ya que su diagnóstico precoz permite un tratamiento adecuado y evita el progresivo daño neurológico.
Niño de 10 años. Los padres no tienen antecedentes mórbidos y no son consanguíneos. No tiene antecedentes perinatales patológicos; parto por cesárea a las 36 semanas, peso al nacimiento de 3.000 g, talla de 48 cm, circunferencia craneal de 33,3 cm, y Apgar 9/9.
A los 9 meses, en un control pediátrico se diagnostica hipotonía y retraso progresivo del desarrollo psicomotor. Se le deriva a neurología al año de edad, donde se efectúa una resonancia magnética cerebral, estudio metabólico y electroencefalograma, todos con resultado normal. Se solicita cariotipo 46,XY, normal.
A los 5 años se inicia tratamiento de los movimientos espasmódicos, repetidos, que afecta a todas las extremidades de forma bilateral, con levetiracetam, el cual se suspende por retraso en el desarrollo del lenguaje. Un nuevo electroencefalograma a los 6 años muestra brotes intermitentes de actividad rítmica generalizada, ocasionalmente de carácter evolutivo, descrita como actividad esporádica epileptiforme interictal hemisférica izquierda frontotemporal y descarga única de actividad epileptiforme posterior izquierda. Se mantiene en control con un neurólogo. Los padres refieren que el paciente presenta movimientos de las extremidades, principalmente inferiores, durante la vigilia, cuando se cansa o camina mucho. Ante la mala respuesta a los antiepilépticos, se inicia clobazam a los 7 años. Los padres refieren que los movimientos de tipo espasmos son progresivos, duran tres minutos y ocurren al menos una vez a la semana. A los 8 años, el electroencefalograma muestra actividad esporádica epileptiforme interictal generalizada durante la hiperventilación y la fotoestimulación. Se decide agregar metilfenidato al tratamiento.
Al cumplir 10 años, el niño presenta movimientos de las extremidades progresivos de tipo espasmos, que ocurren al menos tres veces al día y duran 20 minutos como mínimo. Se decide hospitalizarlo para realizar un videoelectroencefalograma de 48 horas para el estudio de los movimientos descritos y se plantea un posible estudio por síndrome atáxico.
En el examen neurológico se muestra vigil, poco cooperador, distraído e inatento, pero con buen contacto personal. Tiene lenguaje fluido, escaso, con dificultad para seguir órdenes simples. No logra escribir su nombre, escribe algunas letras con dificultad, no cuenta ni reconoce colores. Destaca hiperlaxitud articular, dismetría y disdiadococinesia, y marcha atáxica asociada a movimientos coreoatetósicos de las extremidades que le dificultan la marcha. Se solicitan diversos exámenes de laboratorio, todos normales; gases venosos, electrolitos plasmáticos, glucemia, ácido láctico, cetonemia, función hepática, función renal, perfil lipídico, hemograma, función tiroidea, examen de orina, IgG, IgM e IgE. Se solicita resonancia magnética cerebral con protocolo de epilepsia, que resulta normal, y electroencefalograma, que es anormal: ocasional actividad epileptiforme interictal frontal bilateral sincrónica, aislada y en salvas, en la vigilia y en el sueño. Presenta lentitud del ritmo posterior de base. No se observan crisis de movimientos de las extremidades descritas. Evaluando los antecedentes clínicos y el resultado de los exámenes, se concluye que el paciente presenta epilepsia y que sus movimientos serían un síndrome extrapiramidal asociado.
Además de este cuadro, el paciente padece diarrea crónica inespecífica desde los 7 meses. Evaluado por gastroenterología a los 4 años, se solicita un estudio de síndrome diarreico crónico; manejo de la diarrea funcional no especificado, cuyo control queda pendiente.
El paciente es derivado al servicio de genética clínica con diagnóstico de retraso del desarrollo psicomotor, ataxia y epilepsia. En el momento de la evaluación en nuestro servicio, la afectación motora del paciente ha progresado y tiene desplazarse en silla de ruedas. Tras una evaluación inicial, se decide solicitar estudio con exoma (kit SureSelect Human All Exon V6 de Agilent; el 97% de las bases diana está cubierto > 10×) para descartar una mutación genética en un cuadro clínico grave, progresivo, sin dismorfias específicas. Se encuentra una variante patógena en heterocigosis en el gen SLC2A1 (c.177del p.Thr60Argfs*18) compatible con el diagnóstico de síndrome de deficiencia de GLUT-1. Con el resultado se realiza consejo genético y se considera que se trata de una patología autosómica dominante, en la que ambos padres se encuentran sanos y no existen antecedentes familiares, por lo que se infiere que se trata de una mutación de novo, sin indicación de estudiar a los padres. Se deriva a la nutricionista para iniciar una dieta cetógena.
Se inicia el registro diario de las cetonas y la glucemia, además del control mensual con la nutricionista. Dos meses después de iniciar la dieta de forma parcial (sólo alimentos permitidos, sin restricción de volumen) y a pocos días de iniciar la dieta completa, se registra la evolución del paciente en distintos ámbitos. Se detienen por completo las crisis epilépticas y los movimientos de las extremidades. El paciente es capaz de caminar trayectos cortos y no tiene que inclinarse para equilibrarse. Han mejorado sus habilidades sociales, es capaz de entender la lógica de los juegos. Demuestra un gran avance en el área del lenguaje; sostiene un diálogo coherente y tiene capacidad de retención de información. A los cuatro meses de haber iniciado el tratamiento, cambia la silla de ruedas por una bicicleta.
El síndrome de deficiencia de GLUT-1 es un diagnóstico que debe sospecharse cuando se tiene la clínica y bajas concentraciones de glucosa en el líquido cefalorraquídeo [4], que además debe confirmarse con un estudio genético molecular, ya que las mutaciones de SLC2A1 se han asociado con diversas formas de epilepsia, incluidas las crisis de ausencia temprana (10% de pacientes), las epilepsias generalizadas genéticas (1%) y la epilepsia mioclonicoastática (5%) [5]. El estudio molecular permite además clasificar variantes no descritas, como en este caso, como patógenas, la reclasificación de variantes previamente descritas como no patógenas a patógenas, y aumentar el registro de datos que implican cambios de conducta para el paciente.
Actualmente se desconoce la prevalencia mundial de esta patología. En Escandinavia se estima una prevalencia de 1 por 83.000 y se cree que está infradiagnosticada [5]. El primer caso descrito en Chile fue publicado en 2007 y desde entonces no se ha informado de otros casos con síndrome de deficiencia de GLUT-1 [6]. A pesar de ser una condición poco frecuente, consideramos muy relevante tener en cuenta este diagnóstico, en especial en pacientes con epilepsia refractaria a tratamiento, ya que las variantes patógenas en el gen SLC2A1 se asocian a una grave y progresiva afectación neurológica, la cual es tratable.
El tratamiento consiste en seguir una dieta cetógena, que es altamente efectiva. Consiste en una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos, en la que se utiliza la grasa como fuente de energía. Los cuerpos cetónicos utilizan otro tipo de transporte para atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que pueden usarse como energía alternativa y suplir el 70% de las necesidades del cerebro [7].
En un estudio realizado en los Países Bajos en 2010, donde se recopiló información de 57 pacientes con síndrome de deficiencia de GLUT-1 de todo el mundo, se notificó que la dieta cetógena fue efectiva en la mayoría de los pacientes con epilepsia (86%) y también redujo los trastornos del movimiento en el 48% de los pacientes con un fenotipo clásico y en el 71% de los pacientes con un fenotipo no clásico [1]. En los últimos 20 años, este tipo de dieta se ha ido adaptando según la clínica y la edad del paciente en cuestión [8]. En estudios más recientes se ha descrito un control de las crisis epilépticas hasta en un 80% [7], mejora de los trastornos de movimiento [8] e incremento de la función cognitiva; se observó en 19 de 37 pacientes (51%) con un fenotipo clásico y en dos de siete pacientes (29%) con un fenotipo no clásico [1].
Existen efectos secundarios de la dieta, que se pueden manejar fácilmente, como estreñimiento, poco aumento de peso y, en algunos casos, litiasis renal. Es necesario además añadir un suplemento vitamínico y evitar la metilxantina (té, café y cacao), que puede bloquear el transportador de GLUT-1.
Los pacientes con este síndrome suelen tener una mala respuesta a los anticonvulsionantes y se ha descrito que en algunos casos incluso empeoran los síntomas, como en este paciente, quien estuvo expuesto a crisis epilépticas durante 10 años. A pesar de esto, a los dos meses de haber iniciado la dieta cetógena parcial, mostró increíbles mejoras en todos los ámbitos neurológicos y su calidad de vida aumentó para él y su familia. El pronóstico depende directamente de lo rápido que se inicie la dieta.
El tiempo por el cual debe mantenerse la dieta cetógena no está bien definido; algunos pacientes han podido abandonar la dieta al inicio de la pubertad y otros necesitan mantenerla porque, de lo contrario, se reanudan los síntomas. Es importante que estos pacientes mantengan un control con un equipo multidisciplinario.
Bibliografía
↵1. Leen WG, Klepper J, Verbeek M, Leferink M, Hofste T, Van Engelen BG, et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatable disorder. Brain 2010; 133: 655-70.
↵2. Pons R, Collins A, Rotstein M, Engelstad K, De Vivo DC. The spectrum of movement disorders in Glut-1 deficiency. Mov Disord 2010; 25: 275-81.
↵3. Centeno J. Síndrome de déficit de GLUT1: reporte de un fenotipo atípico. Revista Mexicana de Neurociencia 2016; 17: 98-104.
↵4. De Vivo DC, Wang D. Glut1 deficiency: CSF glucose. How low is too low? Rev Neurol (Paris) 2008; 164: 877-80.
↵5. Larsen J, Johannesen KM, Ek J, Tang S, Marini C, Blichfeldt S, et al. The role of SLC2A1 mutations in myoclonic astatic epilepsy and absence epilepsy, and the estimated frequency of GLUT1 deficiency syndrome. Epilepsia 2015; 56: e203-8.
↵6. Cornejo VE, Cabello JF, Colombo MC, Raimann EB. Síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 (SDGLUT-1) tratado con dieta cetogénica. Rev Med Chil 2007; 135: 631-5.
↵7. Sánchez M. Síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1. Reporte de un caso de rehabilitación. Revista Cubana de Medicina Física y Rehabilitación 2015; 7: 209-15.
↵8. Klepper J. Glut I deficiency syndrome and novel ketogenic diets. J Child Neurol 2013; 28: 1045-8.
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