Revisión

Complicaciones neurológicas asociadas a la infección por el virus del dengue

F.J. Carod-Artal [REV NEUROL 2019;69:113-122] PMID: 31310001 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.6903.2019140

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Volumen 69 | Número 03 | Nº de lecturas del artículo 74.466 | Nº de descargas del PDF 724 | Fecha de publicación del artículo 01/08/2019

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Introducción Vías de transmisión Manifestaciones clínicas Manifestaciones neurológicas Encefalopatía por dengue Encefalitis por virus del dengue Síndromes inmunomediados Mielitis Complicaciones neuromusculares Complicaciones vasculares Complicaciones neurooftálmicas Diagnóstico Tratamiento Conclusiones

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RESUMEN

Introducción El dengue es una infección arboviral causada por el virus del dengue. Se revisan las complicaciones neurológicas asociadas a dicha infección.

Desarrollo El carácter neurotropo del virus del dengue se ha confirmado en estudios epidemiológicos, series de casos y estudios histopatológicos. El rango de complicaciones neurológicas es del 5,6-14,6%, y son más frecuentes en los serotipos 1 y 3. La encefalopatía es el síndrome neurológico más común (0,5-6%); su prevalencia es mayor en los niños y los adolescentes. La detección del antígeno viral en el tejido cerebral y la presencia de pleocitosis o ARN en el líquido cefalorraquídeo son evidencia del carácter neurotropo del virus del dengue, que se manifiesta en forma de encefalitis. Los síndromes neurológicos durante la fase de convalecencia (encefalomielitis aguda diseminada, cerebelitis, opsoclonía-mioclonía, mononeuritis, polirradiculoneuritis y plexitis) parecen ser inmunomediados. La mielitis puede suceder durante la infección aguda por el virus del dengue y por un mecanismo inmunomediado en la fase de convalecencia. Mialgias, miositis, rabdomiólisis y parálisis hipopotasémica son ejemplos de disfunción muscular asociada al virus del dengue. La incidencia de ictus es del 0,26%, y puede ser isquémico o hemorrágico. Las complicaciones oftalmológicas incluyen maculopatía, hemorragia retiniana, neuropatía óptica y vitritis.

Conclusiones El espectro de complicaciones neurológicas por el virus del dengue es amplio. No existen datos fiables sobre su incidencia real porque la mayor parte de los estudios publicados son series o casos aislados. Palabras claveAedes Arbovirus Dengue Encefalitis Encefalopatía Mielitis CategoriasInfecciones

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

El dengue es una infección causada por virus del dengue, transmitida por mosquitos del género Aedes (A. aegypti, A. albopictus). Es la infección por arbovirus más frecuente y es endémico en 129 países. El virus del dengue circula por la región Asia-Pacífico, donde se encuentra el 75% de la población en riesgo, África, América Central y del Sur. Alrededor de 3.600 millones de personas viven en regiones en riesgo de contraer dengue. Anualmente suceden 400 millones de infecciones (100 millones sintomáticas) y 20.000 muertes por el virus del dengue [1]. El dengue es la segunda causa de síndrome febril agudo en viajeros internacionales.

El número de casos se ha multiplicado por treinta en las últimas décadas y las áreas de circulación del virus y el mosquito vector se han expandido considerablemente. El aumento de la incidencia sucede en un contexto de aparición de nuevos virus emergentes [2]. En el contexto de la reciente epidemia por el virus del Zika, el síndrome ‘ChikDenMaZika’ (chikungunya-dengue-mayaro-Zika) se ha acuñado para referirse a una infección de sospecha, no específica y autolimitada, por arbovirus, consecuencia de la alta carga viral, la coinfección por varios de estos virus y su cocirculación (incluso epidémica) en América del Sur.

Las principales razones son el fracaso de las campañas de control vectorial, por motivos socioeconómicos o políticos, el aumento de la densidad de población en áreas urbanas endémicas, la presencia de sistemas poco eficientes de gestión de residuos en países en vías de desarrollo y el aumento del uso de contenedores no biodegradables en los que persisten los huevos del mosquito vector [3].

A. aegypti es el principal vector y se extendió desde África a otras zonas tropicales siguiendo las rutas del comercio internacional. A. aegypti estuvo presente en el mediterráneo hasta que desapareció en la mitad del siglo xx. En octubre de 2018, se detectaron los primeros casos autóctonos de dengue en España en personas que no habían viajado a zonas endémicas. Hasta ese momento solo se habían registrado casos importados. La expansión del mosquito tigre (A. albopictus), único vector competente en áreas no endémicas, por Aragón, el País Vasco, el delta del Ebro y la costa mediterránea es un factor de riesgo adicional. También se han descrito casos autóctonos en Francia y las islas Azores.

En los últimos años se ha acumulado una notable evidencia sobre el carácter neurotropo del virus del dengue. La neuropatogenia se asocia con la invasión directa del sistema nervioso central, fenómenos autoinmunes y un efecto tóxico-metabólico directo sobre el sistema nervioso central. El objetivo de este artículo es revisar las complicaciones neurológicas asociadas a la infección por el virus del dengue. Se realizó una búsqueda en PubMed con los descriptores ‘virus dengue’ y ‘complicaciones neurológicas’ (193), ‘encefalitis’ (1.863), ‘encefalopatía’ (1.018) o ‘mielitis’ (71). Se revisaron citas bibliográficas de artículos de referencia y guías editadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Vías de transmisión

El virus del dengue pertenece a la familia Flaviviridae, género Flavivirus. Es un virus ARN de cadena única que tiene cuatro serotipos diferenciados, 1 a 4. El genoma ARN está integrado por tres genes que codifican proteínas estructurales (C, núcleo; M, membrana; E, envoltura) y siete genes que codifican proteínas no estructurales [1]. Los diferentes serotipos suelen circular simultáneamente en regiones endémicas, tanto en el ámbito urbano como periurbano.

El ciclo selvático se da en áreas rurales de África occidental y sudeste asiático, donde diversas especies de primates pueden infectarse. El ser humano es el único huésped y reservorio donde el virus del dengue se amplifica durante la fase virémica. El vector se infecta cuando pica a individuos durante dicha fase. El virus se replica en las glándulas salivales del mosquito durante el período de incubación, y unos 10 días después el virus se puede transmitir a otras personas. El mosquito infectado sigue siendo un vector de por vida, alrededor de 30-45 días, y puede transmitir el virus a su progenie mediante transmisión transovárica [1].

La infección primaria por un serotipo confiere inmunidad para ese serotipo, mediante anticuerpos IgM desde el quinto día de la fiebre, pero se pueden contraer sucesivas infecciones por otros serotipos. Los anticuerpos IgG se elevan a partir del noveno día y son detectables de por vida. La infección secundaria se da en individuos previamente infectados por un serotipo diferente [1].

Manifestaciones clínicas

Una proporción importante de infecciones por virus del dengue son asintomáticas. La clasificación del dengue sintomático fue modificada por la OMS en 2009 en tres nuevas categorías: dengue sin signos de alarma, dengue con signos de alarma y dengue grave (Tabla I). La nueva clasificación tiene una especificidad similar, pero una sensibilidad superior para detectar casos de dengue grave [1].

Tabla I. Criterios diagnósticos de infección por virus del dengue (Organización Mundial de la Salud, 2009).

Dengue sin signos de alarma

Dengue con signos de alarma

Signos clínicos:

Dolor abdominal intenso/abdomen doloroso en la palpación
Vómitos persistentes^a
Acumulación de líquidos en forma de ascitis, derrame pleural o pericárdico
Sangrado activo de mucosas
Letargo/irritabilidad
Hipotensión postural
Hepatomegalia > 2 cm

Hallazgos de laboratorio:

Aumento progresivo de hematocrito y disminución de plaquetas

Dengue grave

Extravasación grave de plasma que resulta en:

Choque (síndrome de choque por dengue)
Acúmulo de fluidos que causa distrés respiratorio

o sangrado grave según criterio clínico

o afectación orgánica grave:

ALT o AST ≥ 1.000 U/L
Afectación del sistema nervioso central con alteración del nivel de conciencia
Corazón (miocarditis) u otros órganos

ALT: alanina transaminasa; AST: aspartato transaminasa. ^a Tres o más vómitos en una hora o cuatro en seis horas.

El período de incubación es de 4 a 10 días; la enfermedad comienza súbitamente y pasa por tres estadios: febril, crítica y convalecencia. La fase febril dura entre 2 y 7 días, cursa con fiebre súbita, cefalea frontal y retroorbitaria, dolor muscular y osteoarticular, náuseas y vómitos. Alrededor del tercer o cuarto día aparece un eritema maculopapular en más de la mitad de los casos sintomáticos, y a veces hepatomegalia dolorosa. En la sangre puede detectarse leucopenia. En la fase crítica, las manifestaciones clínicas se deben a extravasación plasmática y aumento de la permeabilidad capilar, y pueden asociarse con hemorragias. El choque se debe a la pérdida de un volumen crítico de plasma por extravasación, que es precedido por signos de alarma. Algunos pacientes pueden sufrir afectación grave de órganos por acción directa del virus [1].

La OMS define un caso de dengue probable en todo sujeto que viva en o haya viajado a áreas endémicas y que presente fiebre asociada al menos a dos de los siguientes criterios: náusea, exantema, dolor osteomuscular, test del torniquete positivo, leucopenia o cualquier signo de alarma.

Manifestaciones neurológicas

La clasificación revisada de la OMS incluye manifestaciones orgánicas graves, como hepática, cardíaca o neurológica. Sin embargo, no se detalla la afectación del sistema nervioso central. Las complicaciones neurológicas fueron revisadas por un grupo de expertos en 2013 [4], que actualizaron la clasificación propuesta a raíz de nuevos casos publicados.

En un estudio brasileño de 452 pacientes con dengue, los que sufrieron la infección por el serotipo 1 (37,4%) presentaron una frecuencia mayor de complicaciones neurológicas y trombocitopenia [5]. En otro estudio de 498 casos confirmados mediante detección de ARN viral por reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa (RCP-TI) o anticuerpos IgM positivos, realizado en Goiania (Brasil), el 5,6% presentó una complicación neurológica; el 3,8%, parestesias; el 2%, encefalitis; el 1%, encefalopatía; el 0,8%, crisis epilépticas; el 0,4%, meningoencefalitis; y el 0,4%, paresia. En este estudio, el serotipo 3 fue el más prevalente [6].

En una serie de casos de dengue infantil de la India, el 28% de los 71 niños ingresados durante un año presentó algún tipo de complicación neurológica: encefalopatía (40%), encefalitis (30%), déficit motor (15%), mielitis transversa (5%), encefalomielitis aguda diseminada (5%) o síndrome de Guillain-Barré (5%) [7].

A continuación se detallan los principales síndromes neurológicos.

Encefalopatía por dengue

Es el síndrome neurológico más comúnmente descrito. Su incidencia real se desconoce, aunque puede variar del 0,5% al 6%. En un estudio prospectivo de casos y controles, la encefalopatía se describió en el 0,5% de 5.400 casos de dengue hemorrágico [8]. Su prevalencia es mayor en la época infantojuvenil; en un estudio de 1.493 niños con dengue de Tailandia [9], el 5,4% presentaba síntomas neurológicos, y la mitad, encefalopatía.

La encefalopatía cursa con alteración y disminución del nivel de conciencia, consecuencia de la infección por el virus del dengue, y se desencadena por complicaciones metabólicas (hiponatremia), choque prolongado, anoxia, edema cerebral, hemorragia sistémica, y fallo renal o hepático agudo. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) suele ser normal. Los estudios de neuroimagen muestran signos de edema cerebral difuso o normales [4]. El pronóstico depende de los factores causales/precipitantes y, en ausencia de tratamiento de soporte, la mortalidad puede ser elevada.

Encefalitis por virus del dengue

En las últimas décadas, diversos artículos han revelado el carácter neurotropo del virus del dengue, en forma de encefalitis, meningoencefalitis, meningitis y encefalomielitis. El nivel de evidencia procede de estudios patológicos de dengue fatal, series de casos sobre etiología de encefalitis y estudios que analizaron la prevalencia de complicaciones neurológicas en sujetos que padecieron fiebre del dengue [4,10].

La detección de antígeno viral en el tejido cerebral y la presencia de pleocitosis o ARN en el LCR durante la infección aguda son evidencia de su carácter neurotropo [11]. El virus del dengue se replica en macrófagos y monocitos, y puede penetrar en el sistema nervioso central en los macrófagos. Se ha hallado un antígeno viral en neuronas de ratones infectados. Las mutaciones que causan sustituciones en diversos aminoácidos de las proteínas estructural E y no estructural NS3 se han asociado con una variante neurovirulenta que causa encefalitis [12].

Se ha aislado el antígeno viral en el tejido cerebral de casos fatales de dengue [13]. El virus del dengue se detectó por inmunohistoquímica y RCP-TI en el núcleo olivar inferior del bulbo y en la capa granulosa del cerebelo [12]. Otros hallazgos descritos son edema cerebral, focos hemorrágicos e infiltrado linfocítico perivascular [14].

Los factores de riesgo de sufrir encefalitis son la corta edad (niños y jóvenes) y la infección por serotipos específicos (1, 2 y 3). En Vietnam, en un estudio de casos y controles de 378 casos de encefalitis, el 4,2% padecía dengue (1,4% en 286 controles; odds ratio > 3) [11]. El 52% de los individuos afectados tenía menos de 15 años, y tan sólo el 19% era mayor de 21 años. Los serotipos 2 y 3 fueron los observados más frecuentemente, y se aislaron cada uno de ellos en el suero o el LCR en tres pacientes [11]. En Brasil, el virus del dengue fue la causa más frecuente de encefalitis en el 50% de los 17 casos analizados, y el serotipo 3 fue el más común [15]. En un estudio prospectivo de 175 casos de dengue ingresados en India, el 7,5% padecía encefalitis [16]. El diagnóstico se confirmó mediante detección del antígeno NS1, anticuerpos IgM o IgG, o presencia de ARN viral. El serotipo 2 fue el más frecuentemente observado. En otro estudio prospectivo que reclutó 10.107 pacientes con encefalitis en la India, el virus del dengue fue la tercera causa en un 5,2% de los 6.892 casos evaluados mediante IgM ELISA específica, antígeno NS1 o PCR. Un 31% de los afectados tenía entre 1 y 5 años; un 68% era menor de 15 años, y la proporción de varones era del 58% [17].

Las manifestaciones clínicas de la encefalitis por el virus del dengue son similares a una encefalopatía: disminución del nivel de conciencia, fiebre, cefalea, náusea y vómitos, crisis epilépticas, déficit neurológico focal y síntomas cognitivo-conductuales [9,18]. Por ello, y ante un cuadro clínico similar, debería descartarse otras causas sistémicas: encefalopatía hepática aguda, encefalopatía hemorrágica, hiponatremia grave o choque por dengue.

La resonancia magnética craneal suele ser normal o muestra alteraciones focales en el parénquima cerebral [8]. Se ha descrito edema en los surcos cerebrales, alteración de la señal en el hipocampo, el cíngulo y el área temporal perisilviana, el tálamo y la corteza cerebelosa, y captación de contraste en las meninges [19-21].

El LCR evidencia pleocitosis, síntesis intratecal, hiperproteinorraquia y anticuerpos IgM. En un estudio brasileño que evaluó muestras del LCR de 700 pacientes de la región Amazonas, la infección por virus del dengue se detectó en un 4,3% (85,7% mediante IgM específica y 14,3% mediante ARN viral positivo detectado por RCP-TI) [22].

Se ha descrito el análisis del genoma completo del serotipo del virus del dengue tipo 3, aislado del LCR de un paciente que sufrió una encefalitis por virus del dengue. Se detectaron dos cambios únicos y nueve infrecuentes en la región codificante de proteínas del virus del dengue [23].

Síndromes inmunomediados

Se han publicado series y casos aislados de síndromes neurológicos durante la fase de convalecencia tras la infección por el virus del dengue, por lo que se ha propuesto una asociación inmunomediada (Tabla II) [24,25]. En estos casos, el virus del dengue no se ha aislado en el LCR. La patogenia inmunomediada se fundamenta en que el virus del dengue puede inducir una superproducción de citocinas que provoca una disfunción inmunomediada de células endoteliales.

Tabla II. Complicaciones neurológicas del dengue.
Encefalopatía
Encefalitis aguda/meningitis/encefalomielitis
Síndromes (posiblemente) inmunomediados	Encefalomielitis aguda diseminada
	Cerebelitis
	Parkinsonismo postencefalítico
	Mononeuritis: neuritis óptica, parálisis del III par (oculomotor), parálisis del VI par (abducens), parálisis del nervio torácico largo, parálisis del nervio frénico
	Polirradiculoneuritis (síndrome de Guillain-Barré)
	Síndrome de Miller Fisher
	Neuritis braquial
	Plexopatía lumbosacra
Mielitis transversa aguda/postinfecciosa
Ictus isquémico/hemorrágico
Complicaciones neuromusculares	Disfunción muscular transitoria
	Miositis/rabdomiólisis
	Parálisis hipopotasémica
Complicaciones neurooftalmológicas	Maculopatía
	Hemorragia retiniana
	Vitritis

En un estudio observacional de la India que incluyó 1.627 casos de dengue, el 14,6% sufrió complicaciones neurológicas; de ellos, el 5% presentó un síndrome inmunomediado, con un período de latencia entre 7 y 30 días tras la infección. Se describieron síndrome de Guillain-Barré, encefalitis límbica, desmielinización cerebelosa, neuritis braquial y polineuritis craneal [25].

Se han descrito casos de encefalomielitis aguda diseminada tras la fase febril de la infección [26,27], así como tras la fiebre hemorrágica [28]. En un metaanálisis de complicaciones neurológicas asociadas al virus del dengue, la prevalencia de encefalomielitis aguda diseminada se estimó en el 0,4%, y sus manifestaciones más frecuentes fueron alteración del nivel de conciencia (58%), crisis epilépticas y alteración del esfínter (35%) [29]. El análisis del LCR evidencia una ligera pleocitosis y leve hiperproteinorraquia [30].

La resonancia magnética craneal muestra alteraciones de señal en el centro semioval, la corona radiata, el tálamo y el cuerpo calloso, así como en la médula cervical y torácica [21,30].

Se han publicado casos de cerebelitis aguda, de curso limitado y recuperación completa [31,32], durante la infección por el virus del dengue. El cuadro clínico cursa con nistagmo, disartria, dismetría, disdiadococinesia y ataxia de la marcha, síntomas cerebelosos que se resolvieron espontáneamente en 2-3 semanas tras la infección. En estos casos se detectó una IgM positiva en la sangre y el LCR. La resonancia magnética de encéfalo puede ser normal [33].

Una variante son los casos de opsoclonía-mioclonía descritos durante la fiebre del dengue, que cursan con ataxia de la marcha, opsoclonía, mioclonía y otros síntomas cerebelosos. En estos casos, el hecho de que el LCR y la resonancia craneal fuesen normales apoya la hipótesis de un origen inmunomediado [34]. Sin embargo, no se puede descartar un efecto tóxico directo por partículas virales o el efecto de una coinfección. Se han descrito un síndrome opsoclonía-mioclonía-ataxia en el contexto de una coinfección por chikungunya y dengue [35].

Aunque algunas mononeuropatías pueden ser relativamente raras [36] (Tabla II), como la parálisis aislada del nervio frénico, lo cierto es que casos similares se han descrito tras la infección por poliovirus, virus del herpes o virus de la inmunodeficiencia humana [4].

Se han descrito casos de polirradiculoneuritis (síndrome de Guillain-Barré y variante de Miller Fisher), plexitis braquial y lumbosacra tras la infección por el virus del dengue [27,37-41]. La incidencia de síndrome de Guillain-Barré es mayor tras la infección por el virus del Zika [42]. Se caracterizan por debilidad motora distal y simétrica, arreflexia o hiporreflexia, y parestesias en las extremidades. El LCR muestra disociación albuminocitológica. Se han publicado algunos casos de síndrome de Guillain-Barré tras una infección oligosintomática por el virus del dengue [41]. Los estudios neurofisiológicos son útiles para confirmar el diagnóstico y en el diagnóstico diferencial de la parálisis hipopotasémica asociada al virus del dengue. El síndrome de Guillain-Barré posdengue suele ser una polirradiculoneuritis desmielinizante aguda, aunque se han relatado casos de síndrome de Guillain-Barré axonal [40].

La neuritis braquial posdengue cursa con dolor neuropático, debilidad motora y atrofia proximal [43]. Se han descrito casos de neuropatía multifocal con bloqueos de conducción como complicación postinfecciosa tras el dengue [44].

Mielitis

En una revisión sistemática de 25 estudios con 2.672 casos de dengue, el 11% presentaba complicaciones neurológicas; de ellos, un 2,3% sufrió mielitis transversa. Los casos de mielitis fueron más comunes en varones (1,5 a 1), con una edad media de 33 años. La mortalidad tras el episodio de mielitis fue del 3,3% [45].

La mielitis puede suceder tanto por infección directa por el virus del dengue en la fase aguda como por mecanismos inmunomediados en la fase de convalecencia entre una y dos semanas una vez iniciados los síntomas [46,47]. Se han descrito casos de mielitis transversa aguda [46,47], mielopatía inflamatoria difusa [48], neuromielitis óptica [49], mielorradiculitis con afectación de la cauda equina tras la infección por el virus del dengue [50], y casos de hematoma subdural espinal anterior y mielopatía compresiva secundaria que se manifiesta como una cuadriparesia subaguda [51].

La resonancia magnética de la médula espinal puede ser normal, aunque lo habitual es la presencia de áreas de hiperseñal en la región cervical o torácica [46]. En los casos de neuromielitis óptica, la resonancia magnética muestra múltiples áreas hiperintensas en la médula, mientras que el encéfalo no muestra anormalidades [49]. En los casos de mielitis aguda es posible detectar antígeno del virus del dengue y anticuerpos IgM/IgG.

Complicaciones neuromusculares

La debilidad muscular es un síntoma relativamente común en la infección por virus del dengue y puede deberse a diversas causas: miositis por acción directa o tóxica del virus, hipopotasemia en el contexto de las complicaciones sistémicas de la infección, polirradiculoneuritis inmunomediada y síndrome de Guillain-Barré posdengue.

El sistema musculoesquelético se afecta con frecuencia durante la infección por el virus del dengue. Los síntomas clínicos (mialgia) suelen ser leves y autolimitados en la mayoría de los casos, con una recuperación espontánea en un par de semanas. Sin embargo, pueden suceder casos graves de miositis y rabdomiólisis, en ocasiones asociadas a miocarditis [52-54]. Su incidencia es variable. En una serie de 101 pacientes con dengue de Arabia Saudí, el 91% tenía niveles altos de creatincinasa; el 63%, mialgias; y el 3%, debilidad muscular [55].

Se recomienda el término ‘disfunción muscular transitoria asociada al virus del dengue’ en lugar de miositis [56]. Esta expresión hace referencia a un cuadro de debilidad muscular proximal, dolor muscular transitorio, hipotonía y niveles elevados de creatincinasa. Los niños con dengue pueden presentar dolor en los gemelos y dificultad para caminar. El dengue es una de las principales causas de miositis aguda benigna de la infancia en regiones tropicales (conocida clásicamente como mialgia cruris epidémica) [57].

Los niveles de creatincinasa suelen elevarse en la primera semana de la infección, con un rango variable, desde 500 hasta más de 100.000 UI/L. El electromiograma puede ser normal o mostrar reclutamiento precoz de potenciales de acción motor, con una morfología normal. En ocasiones se detectan cambios miopáticos leves, con potenciales de duración reducida y polifasia [56]. La biopsia muscular evidencia un infiltrado mononuclear perivascular moderado y hemorragia intersticial con necrosis de fibras musculares en las formas más graves [56].

Los síntomas de disfunción muscular transitoria se asocian con cambios en la permeabilidad vascular, mientras que la miositis puede ser secundaria a una invasión vírica muscular y a un daño inmunomediado de las fibras musculares.

En la India se han descrito series de casos de pacientes con dengue que presentaron síntomas de parálisis hipopotasémica en la fase de convalecencia, con debilidad muscular grave (incluso cuadriparesia), hipotonía e hiporreflexia [58,59]. En una serie de 29 pacientes, la infección por el virus del dengue fue la segunda causa de parálisis hipopotasémica, tras la tirotóxica [60]. Los niveles de creatincinasa estaban levemente amentados, y los de potasio oscilaban entre 1 y 3,5 mEq/L. Durante la fase de mayor debilidad muscular, el electromiograma mostró potenciales de acción muscular de baja amplitud.

Complicaciones vasculares

El ictus es una complicación grave que sucede en la fase de convalecencia, pasada una semana tras el inicio del cuadro febril, y puede ser potencialmente fatal. Se han descrito casos de ictus isquémico y hemorrágico, aunque las hemorragias son más frecuentes. El dengue se asocia con un riesgo de padecer ictus que es mayor en los dos primeros meses tras sufrir el dengue. En un estudio de base poblacional de Taiwán, la incidencia de ictus en la cohorte del dengue fue de 5,33/1.000 personas/año (3,72 en el grupo control) [61]. La incidencia de ictus en una serie de 1.148 pacientes ingresados por dengue en la India fue del 0,26% [62].

Las complicaciones hemorrágicas más comunes son hemorragias petequiales, equimosis, epistaxis y sangrado gastrointestinal. Las hemorragias intracraneales pueden suceder en ausencia de manifestaciones sistémicas de hemorragia. El ictus hemorrágico más común es la hemorragia de los ganglios de la base y los hematomas múltiples en los lóbulos cerebrales; con menor frecuencia, hemorragias pontina y cerebelosa bilateral. Una hemorragia cerebral masiva se puede complicar con edema, compresión de ventrículos e hidrocefalia. Otras complicaciones vasculares descritas son hematoma subdural agudo, hemorragia subaracnoidea, hematoma subdural múltiple agudo y hematoma subdural espinal [63,64]. Los ictus isquémicos descritos son infartos en el territorio frontera, infartos lacunares en el putamen y corona radiata e infartos corticales [65,66].

Diversos factores patógenos contribuyen al riesgo de ictus asociado al virus del dengue: permeabilidad vascular aumentada, vasculitis, trombocitopenia grave, insuficiencia hepática, tiempo de protrombina prolongado y coagulación intravascular diseminada [67].

Complicaciones neurooftálmicas

El segmento posterior es la región ocular que se afecta con más frecuencia en la fiebre del dengue. Complicaciones descritas son maculopatía, hemorragia retiniana, edema retiniano, neuropatía óptica, edema de disco óptico y vitritis. Los síntomas visuales suceden en la fase de convalecencia, y los más frecuentes son visión borrosa y escotoma visual central [68].

La vasculopatía retiniana es la manifestación ocular más común de la infección por el virus del dengue [68], que se puede complicar con ruptura de la barrera hematorretiniana, aumento de la permeabilidad vascular y hemorragias retinianas [69]. Está causada por la activación de la respuesta inmune frente al virus del dengue, con liberación de citocinas vasoactivas y procoagulantes.

En un estudio realizado en Singapur, la prevalencia de maculopatía por el dengue en pacientes hospitalizados fue del 10% [70]. La maculopatía exudativa por el virus del dengue cursa con edema y hemorragia macular y causa disminución de la agudeza visual. La angiofluoresceinografía muestra un bloqueo en el patrón de fluorescencia, oclusión y extravasación venular. La oclusión de las arteriolas precapilares puede causar microinfartos de las capas del nervio óptico y deterioro de la agudeza visual [69].

Diagnóstico

La OMS define como caso sospechoso de dengue el que tiene una IgM positiva en una sola muestra de suero, IgG positiva en una única muestra con título de anticuerpos ≥ 1.280, NS1 positiva o nexo clínico-epidemiológico. Un caso de dengue confirmado por laboratorio debe tener uno de los siguientes criterios: RCP o cultivo viral positivos, seroconversión de anticuerpos IgM en sueros pareados, seroconversión de IgG o aumento de cuatro veces del título de anticuerpos en sueros pareados [1].

Se recomienda realizar RCP-TI o determinar el antígeno viral (proteína no estructural tipo 1 NS1) en los primeros cuatro días de iniciada la fiebre, así como realizar los estudios de diagnóstico diferencial apropiados según el contexto epidemiológico local y el riesgo de reactividad cruzada con otros flavivirus. Las pruebas de anticuerpos IgM/IgG deberían realizarse a partir del quinto día de iniciados los síntomas [1].

Tanto el ARN como el antígeno NS1 se pueden detectar durante la fase aguda de la infección. El cultivo del virus es una técnica compleja y costosa, que no se emplea de rutina en la práctica clínica. Las técnicas moleculares de RCP-TI, ya sea en tiempo real o RCP-TI múltiple, permiten distinguir los cuatro serotipos.

Los anticuerpos específicos IgM se detectan entre 5 y 10 días una vez iniciados los síntomas, mediante técnicas de inmunoensayo Ig-M específica (MAC-ELISA) o mediante test de fijación del complemento y hemaglutinación. La técnica MAC-ELISA permite diferenciar una infección primaria por dengue de una secundaria cuando se comparan muestras de suero pareadas recogidas en la fase aguda y de convalecencia [71].

La precisión diagnóstica aumenta cuando se utilizan simultáneamente el antígeno NS1 y los anticuerpos IgM, y es más sensible que la técnica de RCP-TI [72]. La técnica de RCP-TI se emplea durante la primera semana del cuadro febril, mientras que la técnica de MAC-ELISA se emplea en individuos que presentan más de 5 días de fiebre. El test de inmunocromatografía rápida es una técnica más rápida y económica que la RCP y permite la detección del antígeno NS1 y la distinción de los cuatro serotipos. Tiene una sensibilidad del 87,5% y no tiene reacción cruzada con el virus del Zika.

El análisis del LCR permite diferenciar la encefalitis/meningitis de la encefalopatía. En la encefalitis suele detectarse pleocitosis linfocitaria y un ligero aumento de proteínas en el LCR, aunque estos hallazgos no siempre están presentes. La detección del antígeno NS1 en el LCR y un anticuerpo IgM específico son pruebas más precisas para confirmar el diagnóstico. Un problema adicional es la baja sensibilidad de las técnicas serológicas en el LCR, ya que los anticuerpos IgM específicos se detectan en bajos títulos en el LCR y son positivos tan sólo en una tercera parte de los casos de encefalitis [11,15]. La técnica de RCP-TI tiene una baja sensibilidad en el LCR debido a la baja carga viral en él comparado con el suero [73].

Tratamiento

El manejo de los síntomas clínicos del dengue reside en un diagnóstico precoz y en una detección temprana de los signos de alarma. La mayoría de las infecciones cursa con síntomas leves o moderados que pueden tratarse con reposo, hidratación adecuada y antipiréticos. Las formas graves pueden complicarse con diátesis hemorrágica, extravasación vascular y choque hipovolémico. En esta situación, son necesarios un aporte de fluidos y reposición de volumen, y transfusiones sanguínea y de concentrado de plaquetas. Se recomienda la transfusión de plaquetas cuando su número disminuye por debajo de 20.000 y existe un riesgo hemorrágico, o cuando el número de plaquetas se sitúa entre 21.000 y 40.000 y el paciente presenta hemorragias [1].

El tratamiento de la encefalopatía por dengue consiste en la corrección de los trastornos metabólicos, como hiponatremia, acidosis metabólica, hipopotasemia o insuficiencia hepática. El tratamiento de la encefalitis por el virus del dengue es de soporte, ya que no existe un fármaco antiviral específico. Se recomienda controlar el nivel de conciencia y mantener una adecuada hidratación y nutrición del paciente.

Las complicaciones inmunomediadas, como la encefalomielitis aguda diseminada, la mielitis transversa postinfecciosa, la neuritis braquial o la vasculitis retiniana, se tratan empíricamente con metilprednisolona y en ocasiones con inmunoglobulinas intravenosas. Sin embargo, no existen ensayos clínicos que hayan evaluado la eficacia y seguridad de estos tratamientos. El síndrome de Guillain-Barré posdengue se trata con inmunoglobulinas [74]. La disfunción muscular transitoria posdengue se trata con reposo, hidratación y analgésicos.

Diversas vacunas con virus vivos atenuados se encuentran en fase de investigación. Una vacuna efectiva debería conferir inmunidad protectora contra los cuatro serotipos, sin inducir activación dependiente de anticuerpos [75]. Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento ha autorizado la comercialización de CYD-TDV (Dengvaxia ^®), una vacuna quimérica tetravalente viva atenuada [76]. Su indicación es la prevención de la enfermedad del dengue causada por los serotipos 1-4 en individuos de 9-45 años, con infección previa por el virus del dengue y que vivan en áreas endémicas. Esta vacuna parece aumentar el riesgo de dengue grave y hospitalización en personas sin exposición previa al virus del dengue, ya que incrementa la producción de anticuerpos no protectores que facilitan la infección [77]. La incidencia de ingresos hospitalarios en individuos seronegativos vacunados es superior en menores de 9 años [78]. Datos de los ensayos en fase II indican que CYD-TDV confiere una inmunogenicidad adecuada a los cuatro años de recibir la tercera dosis [79].

Conclusiones

Se observa una tendencia en la bibliografía a publicar series de casos asociados al virus del dengue. En zonas endémicas, existe el riesgo de interpretar cualquier síndrome neurológico en una persona seropositiva como causado por el dengue. Son necesarios estudios de base poblacional para entender la prevalencia real de las complicaciones neurológicas asociadas al virus del dengue.

La expansión del vector A. albopictus a regiones templadas probablemente aumentará el número de casos de dengue en los próximos años. Los diferentes serotipos pueden modificar su neurovirulencia y comportarse de modo diferente en poblaciones con otro perfil inmunógeno.

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Neurological complications associated with dengue virus infection

Introduction. Dengue is an arboviral infection caused by the dengue virus. The neurological complications associated with this infection are reviewed.

Development. The neurotropic nature of dengue virus has been confirmed in epidemiological studies, case series and histopathological studies. The range of neurological complications is 5.6-14.6%, and they are more frequent in serotypes 1 and 3. Encephalopathy is the most common neurological syndrome (0.5-6%) and its prevalence is higher in children and adolescents. The detection of the viral antigen in brain tissue and the presence of pleocytosis or RNA in cerebrospinal fluid are evidence of the neurotropic nature of dengue virus, which manifests itself in the form of encephalitis. Neurological syndromes during convalescence (disseminated acute cerebellitis, opsoclonus-myoclonus syndrome, mononeuritis, polyradiculoneuritis and plexitis) appear to be immunomediated. Myelitis can occur during acute dengue virus infection and through an immunomediated mechanism in the convalescence phase. Myalgias, myositis, rhabdomyolysis and hypokalemic paralysis are examples of muscular dysfunction associated with the dengue virus. The incidence of stroke is 0.26%, and may be ischaemic or haemorrhagic. Ophthalmological complications include maculopathy, retinal haemorrhage, optic neuropathy and vitritis.

Conclusions. The spectrum of neurological complications from dengue virus is broad. There are no reliable data on its real incidence because most of the studies published to date are isolated series or cases.

Key words. Aedes. Arbovirus. Dengue. Encephalitis. Encephalopathy. Myelitis.

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