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El nivolumab es un anticuerpo monoclonal que se emplea en el tratamiento del melanoma maligno metastásico y de otros tumores. Se trata de un inhibidor de punto de control inmunitario dirigido contra el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1), que actúa inhibiendo la proliferación de linfocitos T al promover la tolerancia inmunitaria frente a autoantígenos [1]. El nivolumab, al bloquear el PD-1, potencia la respuesta inmune frente al tumor, pero incrementa el riesgo de autoinmunidad, y se han descrito casos de enfermedades autoinmunes relacionadas con este fármaco [2,3]. Se han comunicado casos de afectación neuromuscular, que incluye miastenia grave, miopatía, miocarditis y polineuropatía, que pueden combinarse [3-7]. El mecanismo exacto por el cual el nivolumab desencadena una miastenia grave no se conoce del todo, pero se sospecha que puede favorecer la reacción antígeno-anticuerpo mediada por linfocitos T o promover la activación de linfocitos B por parte de linfocitos T2. También se ha sugerido que puede actuar potenciando la respuesta autoinmune en pacientes en los que previamente existía sensibilidad contra el receptor de acetilcolina (títulos positivos de anticuerpo antirreceptor de acetilcolina), pero sin manifestaciones clínicas [4].
Varón de 80 años, que ingresó por un cuadro progresivo de un mes de evolución de ptosis palpebral superior bilateral, seguida de diplopía fluctuante y debilidad muscular en el cuello y las extremidades superiores, con fatiga en la exploración. Entre sus antecedentes presentaba fibrilación auricular con marcapasos y miocardiopatía dilatada leve. Había sido diagnosticado, 16 meses antes, de un melanoma maligno nodular en la región supraescapular derecha, tratado inicialmente con cirugía. Cuatro meses antes del ingreso se le diagnosticaron metástasis hepáticas, óseas y pulmonares, por lo que se inició tratamiento con nivolumab en dosis de 3 mg/kg cada dos semanas, recibiendo un total de seis ciclos de 293 mg cada uno. La ptosis comenzó diez días después del quinto ciclo. Los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina fueron positivos en título de 3,44 nmol/L (normal: 0- 0,45 nmol/L), y los anticinasa muscular específica (MuSK), negativos. La creatincinasa estaba algo elevada (219 U/L; normal: 20-190 U/L). La estimulación repetitiva se realizó únicamente en el músculo nasal propio derecho y resultó normal, pero en la electromiografía de fibra única en el músculo frontal izquierdo, el jitter medio y el individual fueron patológicos. No se objetivó una masa mediastínica por tomografía computarizada. Las pruebas de función respiratoria mostraron un descenso de la presión muscular inspiratoria. Dados sus antecedentes de cardiopatía, se solicitó valoración por parte de cardiología, que descartó la posibilidad de una miocarditis concomitante basándose en los niveles de creatincinasa y en la ausencia de clínica. Se le diagnosticó miastenia grave en probable relación con inmunoterapia con nivolumab, que se suspendió de forma definitiva. Se inició prednisona (80 mg/24 h durante cuatro meses y luego en pauta lenta descendente de forma indefinida) y piridostigmina (60 mg/6 h de forma indefinida). Tras 12 meses de tratamiento con esta pauta, el paciente ha presentado una respuesta parcial de sus síntomas, persistiendo únicamente la ptosis palpebral y una mínima diplopía. A los 12 meses de haber suspendido el nivolumab, no presenta datos clínicos de progresión de su neoplasia.
Los datos disponibles apuntan a que, en la miastenia grave relacionada con nivolumab, las formas agresivas de la enfermedad son más frecuentes que en la miastenia grave espontánea, aunque las formas benignas, como en este caso, siguen siendo las más prevalentes [8]. La mortalidad también es mayor que en la espontánea, aunque hay que considerar que estos pacientes tienen una edad media más avanzada y están diagnosticados de tumores en estadio avanzado, lo que puede influir en el pronóstico [8]. Por otro lado, se ha descrito que la miastenia grave puede asociar otras alteraciones autoinmunes relacionadas con el uso de nivolumab, como miocarditis o miositis, pero éstas se presentan con niveles de creatincinasa varias veces por encima de su valor máximo normal [4], por lo que en este paciente quedaron descartadas. Los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina están presentes tan sólo en dos tercios de estos pacientes y, de momento, no se han descrito casos con anti-MuSK positivos [2]. En este paciente, los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina eran positivos, pero no podemos saber si existía sensibilidad antes de iniciar el nivolumab o si se desarrolló a posteriori. En este sentido, se ha propuesto preservar suero de todos los pacientes que vayan a recibir nivolumab para, en el caso de que comenzaran con una miastenia grave, poder comparar la presencia de anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (u otros) antes y después del inicio del tratamiento, y así tratar de conocer mejor el mecanismo de acción de la reacción autoinmune [8,9]. Respecto al tratamiento, existe cierto consenso sobre la indicación de retirar el nivolumab e iniciar terapia con corticoides, como hicimos en nuestro caso, y se pueden asociar inmunoglobulinas, plasmaféresis o inmunosupresores en los casos más graves [5,7,10-12].
En conclusión, debe sospecharse una posible miastenia grave relacionada con nivolumab en los pacientes que, habiendo recibido este tratamiento, comiencen con síntomas de debilidad muscular con fatiga. El tratamiento de esta complicación incluye la suspensión del nivolumab, por lo que este efecto adverso puede llegar a limitar la utilidad del fármaco.
Bibliografía
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