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La infusión intraduodenal de levodopa-carbidopa (IILC) representa una opción terapéutica para los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Se trata de un sistema externo de infusión de levodopa y carbidopa en gel espesante que permite su liberación continua en el duodeno a través de una sonda de gastrostomía. Esta estrategia ha demostrado reducir el porcentaje de tiempo en off y aumentar el tiempo en on diario sin incrementar las discinesias invalidantes [1-3]. Se trata de un tratamiento bien tolerado que mejora la calidad de vida del paciente y que se puede instaurar de forma ambulatoria [4]. Sus efectos secundarios más habituales son los derivados de la inserción del dispositivo (de carácter local y reversible) y la pérdida de peso experimentada por algunos pacientes (se postula que el gel espesante puede provocar un cuadro de malabsorción).
Entre las complicaciones infrecuentes y potencialmente graves destaca el desarrollo de polineuropatía, que puede llegar a afectar al 3% de los pacientes al año de seguimiento [1]. En la mayoría de los casos consiste en una polineuropatía lentamente progresiva de predominio sensitivo y axonal [5], relacionada con la pérdida de peso y la disminución de los niveles de vitaminas del grupo B, que mejora con la suplementación vitamínica y el cambio de la posología de la levodopa a vía oral. No obstante, se han comunicado casos de polineuropatía desmielinizante asociada al empleo de la IILC cuyo curso clínico y características recuerdan a un proceso disinmune tipo síndrome de Guillain-Barré (SGB) o polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica [2,6]. Se trata de una complicación muy rara que requiere el empleo de fármacos inmunomoduladores [7] y que, por su tratamiento específico, no debe pasar inadvertida. A continuación, se expone un caso de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica asociada a la IILC.
Mujer de 58 años, afecta de enfermedad de Parkinson, con DaT-Scan y SPECT miocárdica compatibles. Inicialmente se trata con rotigotina y levodopa en dosis crecientes, con una mejoría modesta de los síntomas: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) motora en on de 34 puntos y en off de 44 puntos. Por haber evolucionado a una fase avanzada, se individualiza el caso y al tercer año del diagnóstico se le ofrece tratamiento con apomorfina en infusión, pero es mal tolerado. Por este motivo, al cuarto año comienza terapia con IILC: dosis matutina, 12 mL; dosis continua, 4 mL/h; dosis extra, 2 mL (no precisa); horas de infusión al día, 16; dosis equivalente de levodopa, 1.520 mg/día, con una respuesta aceptable (UPDRS motora en on de 20 puntos).
A los 15 meses de tratamiento empieza a desarrollar acroparestesias de forma progresiva. Por sospecharse una polineuropatía asociada a la IILC, se administra de forma empírica vitamina B12 intramuscular semanalmente durante un mes. No se produce mejoría y el cuadro evoluciona a lo largo de más de ocho semanas a tetraparesia de predominio distal (3/5), hipoestesia superficial y profunda en guante y calcetín con gradiente sensitivo, pseudoatetosis e hiporreflexia generalizada. Dada la progresión de la clínica y el desarrollo de síntomas motores, se suspende la IILC y se reanuda la levodopa oral con una dosis equivalente. Se decide el ingreso hospitalario para realizar el estudio dirigido de la polineuropatía.
El análisis de sangre con hemograma, coagulación, ionograma, función renal, función hepática, perfil tiroideo, proteinograma, inmunoelectroforesis, ácido fólico, vitamina B12 y anticuerpos antifactor intrínseco y anticélulas parietales es normal. No se realiza la determinación de otras vitaminas del complejo B ni de sus metabolitos intermedios. Las serologías de virus de la hepatitis B y C, Treponema pallidum y Borrelia burgdorferi en sangre son negativas.
En el estudio neurográfico se observa enlentecimiento de las respuestas motoras con presencia de bloqueos de la conducción, un aumento de latencia de las ondas F en los nervios mediano y cubital derechos, y abolición de las respuestas sensitivas de los nervios medianos, cubitales y surales. Estos hallazgos son compatibles con una polineuropatía desmielinizante sensitivomotora de predominio sensitivo.
Una punción lumbar demuestra una leve disociación albuminocitológica en el líquido cefalorraquídeo (1 célula/µL; proteínas: 0,51 g/L). Se amplía el estudio de autoinmunidad en suero y se detectan anticuerpos antigangliósido (IgG anti-GM1 e IgM anti-GM4). Los anticuerpos anti-MAG en suero son negativos.
Al reunir criterios clínicos y paraclínicos de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica [8], se inicia tratamiento endovenoso mensual con inmunoglobulinas (0,4 g/kg intravenosos al día durante cinco días). La paciente evoluciona favorablemente, pero de forma lenta, por lo que se añade metilprednisolona (1.000 mg/día por vía intravenosa durante tres días). A los seis meses de terapia se constata una resolución completa del cuadro motor, con recuperación de la deambulación, y una mejoría relativa del cuadro sensitivo. El estudio neurográfico de control confirma la normalización de las respuestas motoras y la afectación sensitiva persiste sin cambios significativos. Con respecto al tratamiento antiparkinsoniano, mantiene una respuesta modesta a una dosis diaria de 1.600 mg de levodopa oral (UPDRS motora en on de 33 puntos y en off de 43 puntos).
En los últimos años, diversos estudios han señalado la mayor prevalencia de polineuropatía en los pacientes con enfermedad de Parkinson (4,8-55%) con respecto a la población general [5], especialmente en las fases avanzadas de la enfermedad. Por un lado, se apunta al papel patógeno del propio tratamiento, dado que la conversión de levodopa a dopamina precisa la captación de un grupo metilo proporcionado por la S-adenosilmetionina, y esta reacción lleva al consumo de vitaminas del grupo B como cofactores (ácido fólico, B6 y B12) y a la formación de un exceso de homocisteína (Figura), alteraciones metabólicas que por sí mismas predisponen a una polineuropatía de origen tóxico y carencial [5,9-11]. Por otro lado, se sabe que la prevalencia de polineuropatía en pacientes con enfermedad de Parkinson que todavía no han iniciado tratamiento con levodopa es más del doble que en la población general [12,13]. Esto sugiere que su desarrollo formaría parte de la propia historia natural de la enfermedad, algo que resulta coherente con el hallazgo de depósitos de α-sinucleína en los estudios anatomopatológicos de diversas estructuras del sistema nervioso periférico de los pacientes con enfermedad de Parkinson, como los nervios vago y glosofaríngeo [5].
Figura. Visión simplificada de la interrelación entre el metabolismo de la dopamina, la metionina y el folato. B2: riboflavina; B6: piridoxina; B12: cobalamina; CH3: grupo metilo; COMT: catecol-O-metiltransferasa; DDC: dopa descarboxilasa; MS: metionina sintasa; MTHFR: metilentetrahidrofolato reductasa; SAH: S-adenosilhomocisteína; SAM: S-adenosilmetionina; THF: tetrahidrofolato.
Aunque no se dispone de datos definitivos para afirmar que haya una mayor incidencia de polineuropatía cuando la levodopa se administra por vía duodenal, existen numerosas descripciones de polineuropatía asociada a la IILC [1,2,6,7,9-11,14,15]. En estos casos resulta ser de mayor gravedad clínica y neurográfica con respecto a los pacientes que reciben levodopa oral [16] y parece relacionarse con el grado de pérdida ponderal sufrida por el paciente, la hipovitaminosis B (déficit de ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12) y la hiperhomocisteinemia secundaria. Algunos autores también apuntan como posibles explicaciones de las peculiaridades de esta polineuropatía a la mayor biodisponibilidad de la levodopa administrada en infusión continua y a la interferencia del gel espesante (carmelosa sódica) con la absorción de nutrientes en el intestino delgado [5,7].
La gran mayoría de los casos de polineuropatía asociada a la IILC son de curso lentamente progresivo y de predominio sensitivo y axonal [5,9,10], como la mayor parte de polineuropatías de origen tóxico o carencial. Suele haber mejoría al corregir la hipovitaminosis B y, por este motivo, se recomienda determinar periódicamente los niveles de ácido fólico y vitamina B12 e indicar su suplementación de forma empírica ante el desarrollo de síntomas de polineuropatía [9,14]. En casos de gravedad o de progresión de la clínica, se recomienda suspender la IILC y volver a una posología oral [7], una estrategia que suele ser efectiva.
No obstante, un pequeñísimo número de pacientes en tratamiento con IILC desarrollan una polineuropatía de carácter desmielinizante y que, por sus características clínicas, neurográficas y patrón evolutivo, se asemeja a una polineuropatía de sustrato disinmune de tipo SGB o polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica [2,6]. Se trata de una rara complicación que puede ocurrir en cualquier momento y requiere el empleo de tratamientos específicos (plasmaféresis, inmunoglobulinas o corticoides) [7]. Algunos autores han teorizado sobre cambios en la microbiota intestinal inducidos por la IILC (p. ej., el sobrecrecimiento de bacterias inmunógenas, como Campylobacter jejuni) que podrían desencadenar una respuesta disinmune contra el nervio periférico [5].
Existe un continuo temporal entre el SGB y la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica: el primero es un cuadro agudo o subagudo y de curso monofásico que habitualmente alcanza su nadir en las primeras cuatro semanas, mientras que la segunda es crónica, progresa o presenta recurrencias pasadas las ocho semanas desde el comienzo de los síntomas, y precisa la administración periódica de tratamiento inmunomodulador. Ambas entidades cursan con datos de desmielinización adquirida en la neurografía y con disociación albuminocitológica en el estudio de líquido cefalorraquídeo. Desde el punto de vista inmunológico, el SGB se asocia a la presencia de anticuerpos antigangliósido, mientras que los marcadores inmunológicos de la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica no están tan claros (se han descrito casos asociados a anticuerpos contra proteínas paranodales, como neurofascina y contactina 1, pero también a anticuerpos antigangliósido, como anti-GM1 [17]).
Este caso supone, por tanto, un raro ejemplo de polineuropatía desmielinizante asociada al empleo de la IILC, de características análogas a una polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y no relacionada con un déficit de ácido fólico o vitamina B12. Aunque se trata de un efecto adverso extremadamente infrecuente, constituye una entidad con tratamiento específico y que se debe tener en cuenta ante todo paciente en tratamiento con IILC que desarrolle una polineuropatía grave o que no responda a las medidas habituales de suplementación vitamínica y suspensión de la levodopa intraduodenal.
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