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La administración fuera de indicación de la ficha técnica de levetiracetam por vía subcutánea para el control de las convulsiones en el ámbito de los cuidados paliativos es cada vez más frecuente. Varios autores han comunicado casos aislados y, hasta la fecha, se han publicado cuatro pequeñas series de casos [1-4]. En todos ellos se confirma su efectividad y buena tolerabilidad por esta vía. Sin embargo, en la bibliografía encontrada no existen datos sobre la estabilidad y la efectividad en infusión subcutánea prolongada más allá de 24 horas.
Presentamos el caso de un paciente hospitalizado en tratamiento con levetiracetam intravenoso al que, estando ya en situación de final de vida y por deseo de sus familiares de intentar el alta hospitalaria para continuar cuidados en el domicilio, se le administró el fármaco en infusión continua subcutánea (ICSC) prolongada a través de infusores elastoméricos de seis días de duración.
Varón de 77 años, diagnosticado en un centro de otra comunidad autónoma de una demencia de tipo Alzheimer, ahora ya en fase muy evolucionada (GDS-FAST 7e), en tratamiento con levetiracetam oral al menos desde hacía tres años, y en el momento del ingreso con 2.500 mg/día repartidos en dos dosis, por crisis tonicoclónicas generalizadas (la última crisis la tuvo tres meses antes). La hospitalización tuvo lugar por un estado de insuficiencia respiratoria aguda secundario a broncoaspiración de contenido alimentario que provocó una neumonitis aspirativa. Durante su estancia en urgencias sufrió una crisis tonicoclónica en probable relación con la interrupción de su medicación antiepiléptica habitual y, debido a su grave estado y a la persistencia de disfagia, se inició entonces la administración de levetiracetam intravenoso en su dosis habitual. El resto de la medicación consistía en omeprazol, bromuro de ipratropio, amoxicilina/clavulánico, suero glucosalino al 5%, metilprednisolona, metamizol magnésico y paracetamol.
En planta, el paciente precisaba soporte de oxigenoterapia continua en concentraciones intermedias-elevadas (31-50%) y mantenía secreciones mucopurulentas abundantes que se acumulaban en las vías respiratorias bajas por su imposibilidad para la movilización y expectoración. Durante la hospitalización tuvo una mejoría inicial y recuperó la capacidad de deglución momentáneamente, pero volvió a aspirar contenido alimentario, su situación respiratoria se complicó y reapareció la fiebre. El nivel de conciencia era fluctuante y disminuía claramente los días que se encontraba febril.
La mala evolución clínica y lo avanzado de su patología neurodegenerativa hicieron que se solicitara valoración por el equipo hospitalario de cuidados paliativos, que propuso un tratamiento enfocado al alivio del sufrimiento y el control de los síntomas. Los familiares directos, de acuerdo con este enfoque terapéutico, solicitaron la continuidad de cuidados en el domicilio del paciente. Por este motivo se planteó continuar la administración de levetiracetam en ICSC a través de infusores de varios días de duración, única manera en nuestra práctica clínica habitual de mantener un tratamiento parenteral en el domicilio con supervisión cada 3-5 días por parte de un equipo domiciliario paliativo.
Ante la ausencia de evidencia bibliográfica en cuanto a estabilidad y efectividad en la ICSC prolongada de levetiracetam, se informó a los familiares de los objetivos y riesgos de la opción propuesta y se obtuvo el consentimiento informado para probarla. Se ofreció seguimiento continuado y asistencia durante la hospitalización por la posibilidad de pérdida de efectividad del fármaco en la infusión prolongada. Al cuarto día de estar administrándose por vía intravenosa (con la dosis diaria repartida en dos dosis) se cambió a administración en infusión continua intravenosa. A las 24 horas de esto se extrajo la primera muestra para comprobar los niveles en el suero (28,8 µg/mL), y la administración pasó a ICSC. Para ello se canalizó una vía subcutánea (Abbocath ® 22G) y se comenzó la administración vehiculizada mediante un infusor elastomérico de silicona modelo Accufuser ®, de flujo continuo fijo a 2 mL/h y capacidad de 300 mL. Para su preparación se diluyeron 14.400 mg de levetiracetam (144 mL) en suero salino fisiológico hasta un volumen final de 290 mL, de manera que se infundieran 100 mg/h del fármaco. Además, se dejó una pauta de rescate de midazolam intravenoso para el control de posibles episodios convulsivos.
Posteriormente se extrajeron una segunda y una tercera muestra los días tercero y sexto tras el inicio de la ICSC. Las tres muestras fueron remitidas en tubo de gel de tapón rojo, con sangre venosa extraída de venopunción del brazo contralateral al de la infusión del fármaco, al laboratorio de fármacos perteneciente al servicio de bioquímica de nuestro centro hospitalario. Para la determinación de los niveles se empleó una técnica de cromatografía líquida de alta resolución con detección de ultravioleta siguiendo un kit de ChromSystems. La función renal se mantuvo normal y estable y se comprobó mediante la realización de análisis bioquímicos durante la hospitalización –rango de creatinina: 0,77-0,55 mg/dL y tasa de filtrado glomerular (MDR4) 97,96-144,44 mL/min entre el día del ingreso y el día posterior a la segunda determinación de los niveles de levetiracetam–.
Durante la infusión, tanto intravenosa como subcutánea, el paciente no presentó crisis epilépticas, aunque sí se evidenciaron mioclonías, directamente relacionadas con el empeoramiento de la insuficiencia respiratoria y coincidentes principalmente con los cambios posturales. Éstas comenzaron 48 horas antes de iniciarse la infusión continua intravenosa de levetiracetam, con el paciente en tratamiento con el fármaco en su dosis previa habitual, y se relacionaban con agudización de la disnea y episodios de desaturación (Sat O2 del 70-75% a pesar de oxigenoterapia de alto flujo).
El desarrollo de las mioclonías, sumado a la disnea progresiva, hizo que tres días después de iniciarse la ICSC se añadiera al tratamiento una perfusión continua de midazolam con la que se mejoró significativamente el control sintomático y las mioclonías llegaron casi a cesar por completo. Durante la administración de levetiracetam en ICSC se analizaron niveles los días +3 y +6, y se obtuvieron resultados en rango terapéutico: 35,9 y 27,7 µg/mL respectivamente. Los infusores se revisaron cada día y no se evidenció turbidez ni cambio en la coloración de la solución. También se observó diariamente la zona de inyección de la vía subcutánea sin que presentara enrojecimiento, hematoma o cualquier otra complicación local durante el tiempo de infusión. Finalmente, el paciente falleció a los 10 días de la ICSC de levetiracetam, con un recambio del infusor el sexto día.
El paciente presentado, en situación de final de vida, se mantuvo sin crisis epilépticas mediante tratamiento con ICSC prolongada de levetiracetam, dos infusores en 10 días, hasta el momento de su fallecimiento. Los infusores elastoméricos, como el utilizado en este paciente, son dispositivos ligeros que consisten en un recipiente plástico rígido y transparente en cuyo interior se encuentra un globo elastomérico en el que se introduce la medicación que se quiere infundir. Cuando el globo se distiende con el llenado, ejerce una presión constante que hace que el medicamento salga a través de un sistema hacia el catéter del paciente. La velocidad del flujo se controla por un restrictor de flujo, un capilar de fibra de vidrio situado en el extremo del sistema que mantiene una velocidad de flujo fija y predeterminada para cada tipo de infusor. Su uso es amplísimo en el ámbito de los cuidados paliativos, pero también en oncología, terapia del dolor y tratamientos antibióticos domiciliarios.
La ICSC en el caso presentado se inició tras alcanzarse niveles estables del fármaco en suero, que no disminuyeron a lo largo de los días con dicha infusión. Se comprobó la estabilidad física del medicamento diariamente (sin cambios en la coloración de la infusión ni aparición de precipitados o turbidez) y la ausencia de efectos adversos locales relacionados con la infusión subcutánea. Aunque no se apreciaron crisis epilépticas durante este tratamiento, sí persistieron las mioclonías que se iniciaron unos días antes de la ICSC. Consideramos que la hipoxemia cerebral podría ser la responsable de estos movimientos anormales a pesar de los adecuados niveles de levetiracetam porque, cuando mejoraba la saturación de oxígeno y disminuía el trabajo respiratorio, las mioclonías se reducían significativamente o incluso cesaban por completo. El tratamiento sintomático con midazolam ayudó claramente a controlarlas.
Las recomendaciones de uso del medicamento por parte del fabricante [5] indican una dilución al menos en 100 mL de un diluyente compatible y la administración de la dosis diaria repartida en dos infusiones intravenosas (cada 12 h) durante 15 minutos. Según esto, en alguno de los casos previamente publicados se administró el fármaco diluido en suero salino fisiológico, repartiendo la dosis diaria en dos ICSC de 12 h [2]. Otros autores han comunicado la ICSC mediante infusores o bombas de 24 h de duración o, si la dosis diaria es elevada, en dos infusores de 12 h cada uno [1,4].
Existe cierta controversia respecto a la necesidad de monitorizar los niveles del levetiracetam debido a su farmacocinética lineal, mínima unión a proteínas y elevada biodisponibilidad. Sin embargo, tendría su justificación en la necesidad de ajustar dosis ante la disminución de su aclaramiento, sobre todo en enfermos renales y ancianos [6]. La justificación de la determinación en este caso radica en la necesidad de comprobar la adecuada absorción en las condiciones particulares de su administración. En la bibliografía disponible hasta la redacción de este documento no existe evidencia sobre la estabilidad del levetiracetam in vivo administrado por vía subcutánea mediante infusores de más de 24 h, y muy pocas comunicaciones en las que se haga referencia a análisis de biodisponibilidad de este fármaco cuando se administra por dicha vía. Se han descrito dos casos clínicos en los que se determinaron los niveles plasmáticos del fármaco antes y después de iniciar la infusión continua en 12 h [7] o 24 h [1]. En otro [2] se utilizaron infusores de 12 h de duración y se determinaron los niveles tras el inicio de la infusión subcutánea. En los tres casos se detectaron, como en el caso que presentamos, niveles en rango terapéutico (12-46 mg/L) [8,9]. La dosis utilizada en el paciente, 2,4 g/24 h, y el ritmo de infusión, 100 mg/h, se encuentran en el rango (1-4 g/24 h y 44-166 mg/h) de los descritos en publicaciones previas para la administración de levetiracetam por vía subcutánea [1].
La intención de que el paciente continuara el tratamiento parenteral hospitalario en su domicilio obligó a plantear la posibilidad de administrarlo por vía subcutánea mediante infusores de más de 24 h, única manera en la práctica de poder asumir el seguimiento fuera del hospital por un equipo de cuidados paliativos en nuestro ámbito asistencial. La evolución clínica impidió el alta para realizar el tratamiento de los últimos días de vida como se deseaba. Sin embargo, los resultados de efectividad, tolerabilidad, estabilidad física y biodisponibilidad obtenidos podrían tenerse en cuenta para futuras ocasiones en las que se desee un tratamiento ambulatorio o domiciliario con levetiracetam por vía subcutánea de forma prolongada.
Bibliografía
↵1. Rémi C, Lorenzl S, Vyhnalek B, Rastorfer K, Feddersen B. Continuous subcutaneous use of levetiracetam: a retrospective review of tolerability and clinical effects. J Pain Palliat Care Pharmacother 2014; 28: 371-7.
↵2. Steigleder T, Ostagathe C. Tolerability and efficacy of subcutaneous levetiracetam in palliative care patients with symptomatic epilepsy. A case series. 8th World Research Congress of the European Association for Palliative Care (EAPC). Lleida, España, junio de 2014.
↵3. Freiherr von Hornstein W, O’Gorman AB, Richardson J, Wilson M, Carroll M. Successful management of seizures until the end of life using levetiracetam continuous subcutaneous infusion. NCRI Cancer Conference. Liverpool, Gran Bretaña, noviembre de 2014.
↵4. Sutherland AE, Curtin J, Bradley V, Bush O, Presswood M, Hedges V, et al. Subcutaneous levetiracetam for the management of seizures at the end of life. BMJ Support Palliat Care 2018; 8: 129-35.
↵5. European Medicines Agency. Keppra –European public assessment report-product information. URL: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/000277/WC500041334.pdf. [21.09.2018].
↵6. Sourbron J, Chan H, Wammes-Van der Heijden EA, Klarenbeek P, Wijnen BFM, De Haan GJ, et al. Review on the relevance of therapeutic drug monitoring of levetiracetam. Seizure 2018; 62: 131-5.
↵7. López-Saca JM, Vaquero J, Larumbe A, Urdíroz J, Centeno C. Repeated use of subcutaneous levetiracetam in a palliative care patient. J Pain Symptom Manage 2013; 45: e7-8.
↵8. Patsalos PN, Berry DJ, Bourgeois BF, Cloyd JC, Glauser TA, Johannessen SI, et al. Antiepileptic drugs –best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2008; 49: 1239-76.
↵9. Reimers A, Berg JA, Burns ML, Brodtkorb E, Johannessen SI, Johannessen Landmark C. Reference ranges for antiepileptic drugs revisited: a practical approach to establish national guidelines. Drug Des Devel Ther 2018; 12: 271-80.
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