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Las mitocondrias están presentes en todas las células humanas nucleadas y producen la mayor parte de la energía de la célula mediante la vía de la fosforilación oxidativa. Su funcionamiento está regulado por el genoma mitocondrial y el nuclear [1].
Los síndromes de depleción del ADN mitocondrial (ADNmt) son enfermedades mitocondriales casi siempre autosómicas recesivas, caracterizadas por el agotamiento del ADNmt, que suelen manifestarse con hipotonía, retraso global del desarrollo, síntomas neurológicos y sistémicos. Se trata de enfermedades con una baja prevalencia e inicio en la infancia. Estos síndromes se clasifican fenotípicamente en formas miopáticas (hipotonía, debilidad muscular proximal y dificultad para la alimentación, insuficiencia respiratoria y muerte temprana), hepatocerebrales (disfunción hepática de inicio temprano y afectación neurológica), neurogastrointestinales (dismotilidad gastrointestinal progresiva, caquexia y neuropatía periférica) y formas encefalomiopáticas (hipotonía y retraso global del desarrollo) [2].
Recientemente se ha descrito el papel del gen FBXL4 (MIM# 605654) en el mantenimiento del ADNmt [3]. Se presenta el primer caso descrito en España de síndrome de depleción del ADNmt asociado a FBXL4, producido por una variante no descrita con anterioridad.
Niño de 3,5 años, segundo hijo de padres jóvenes de origen magrebí, sanos, primos hermanos, con capacidad intelectual y fenotipo normales. Tiene un hermano de 11 años con discapacidad intelectual en estudio.
El embarazo tuvo un curso normal y nació mediante parto eutócico a las 37 semanas. El peso al nacer fue de 2.420 g (p14; –1,1 DE); la longitud, 45 cm (p4; –1,86 DE), y el perímetro cefálico, 35 cm (p85; +1,05 DE). Ingresó en neonatología por distrés respiratorio, acidosis metabólica con hiperlactacidemia (13,3 mmol/L) e hiperamonemia (147 µmol/L). Se trató con arginina, N-carbamilglutamato y cofactores con normalización de los valores en 48 horas. En la exploración física realiza al ingreso se evidenciaron rasgos particulares (hipertelorismo, desviación de las fisuras palpebrales hacia abajo, retrognatia y paladar ojival), escasa reactividad e hipotonía simétrica normorrefléxica.
En cuanto a los resultados de los exámenes complementarios realizados, en orina se encontraron niveles elevados de ácido láctico, 2-OH-butírico y 3-OH-butírico; en sangre y líquido cefalorraquídeo, niveles elevados de ácido láctico y varios aminoácidos (alanina, lisina y metionina, con citrulina normal), además de niveles de amonio elevados en sangre. La resonancia magnética cerebral mostró un retraso del patrón de mielinización. La ecocardiografía fue normal.
El diagnóstico bioquímico de causas de hiperlactacidemia e hiperamonemia fue negativo. El estudio de secuenciación del exoma completo detectó la variante c.1288C>T (p.Arg430Ter) en homocigosis en el gen FBXL4, relacionado con el síndrome de depleción del ADNmt de tipo 13, variante no descrita previamente, hallazgo confirmado con posterioridad mediante secuenciación de Sanger. El estudio de segregación en los padres confirmó que ambos eran portadores heterocigotos.
En su evolución presenta retraso psicomotor grave (no ha adquirido sedestación, manipulación ni lenguaje), trastorno del sueño y disfagia grave. En la exploración física, con 3,5 años, presenta bajo peso (–1,95 DE) y talla (–3,5 DE), microcefalia (–2,46 DE), frente estrecha, labios gruesos, macrostomía, paladar ojival, retrognatia e hipotonía generalizada. Muestra hiperlactacidemia mantenida (5-6 mmol/L) y episodios de hiperamonemia moderada en procesos infecciosos intercurrentes. Ha precisado tres ingresos hospitalarios por descompensaciones graves, a los 42 días de vida, 3 meses y 3 años, con cifras de amonio de 246, 131 y 380 µmol/L, respectivamente. La resonancia magnética cerebral realizada a los 3 años muestra áreas de leucoencefalomalacia quística y atrofia corticosubcortical. Tras el diagnóstico genético se decidió asociar tratamiento con coenzima Q10 y carnitina, que mantiene actualmente. Ha precisado herniorrafia umbilical y orquidopexia bilateral por criptorquidia.
El síndrome de depleción del ADNmt de tipo 13 (forma encefalomiopática) se produce por una mutación en el gen FBXL4. Este gen codifica para una proteína mitocondrial que parece desempeñar funciones importantes en la bioenergética, la dinámica mitocondrial y el mantenimiento del ADNmt [2,4,5]. Desde su descripción en 2013 se han hallado 47 variantes patógenas en FBXL4 en 87 individuos afectados, con una prevalencia calculada de 1:100.000 a 1:400.000 [4]. El síndrome de depleción del ADNmt de tipo 13 es una enfermedad multisistémica que cursa con encefalomiopatía de inicio precoz, hipotonía, retraso grave del desarrollo, acidosis láctica y, en el 45% de los casos, hiperamonemia. Otras manifestaciones son talla baja, disfagia, dismotilidad intestinal, cataratas, nistagmo, microcefalia, acidosis tubular renal y miocardiopatía hipertrófica. La resonancia magnética cerebral suele mostrar atrofia cerebral, afectación del cuerpo calloso, ganglios basales, tálamo y estructuras infratentoriales, anormalidad en la sustancia blanca y quistes periventriculares. Los casos descritos han tenido mal pronóstico, con una alta tasa de mortalidad (edad media al fallecer: 3 años), aunque se han notificado individuos supervivientes incluso de 36 años [2].
Este paciente presentó al nacimiento las manifestaciones características de la entidad y, como hallazgo menos común, hiperamonemia. Presenta hiperlactacidemia persistente, como todos los pacientes publicados, e hiperamonemia episódica sintomática en los procesos infecciosos. No ha tenido alteraciones cardíacas, oftalmológicas, auditivas o inmunológicas (neutropenia), características menos comunes descritas en un 10-30% de los afectados. Se han comunicado hipospadias o criptorquidia en el 15-20% y hernia inguinal/umbilical en el 17% [2,4,5].
Cabe sospechar una patología mitocondrial ante un paciente con hiperlactacidemia persistente, especialmente si asocia encefalopatía, miopatía y clínica multisistémica [1,4]. La hiperamonemia puede hacer más difícil el diagnóstico diferencial, por lo que es importante tener un alto índice de sospecha. El tratamiento deben ser precoz. Como no existe un tratamiento curativo, éste será principalmente de soporte. Se puede considerar la administración de cofactores y antioxidantes, aunque con pruebas limitadas de su beneficio.
Destacamos la importancia de un abordaje multidisciplinar en función de las complicaciones asociadas (neuropediatría, gastroenterología y nutrición, genética, cardiología, atención temprana...), así como la confirmación molecular para poder proporcionar un asesoramiento genético correcto a la familia.
↵2. Almannai M, Dai H, El-Hattab AW, Wong LJC. FBXL4-related encephalomyopathic mitochondrial DNA depletion syndrome. In Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallance SE, Bean LJH, Stephens K, et al, eds. GeneReviews. Seattle, WA: Universidad de Washington; 2017.
↵3. Bonnen PE, Yarham JW, Besse A, Wu P, Faqeih EA, Al-Asmari AM, et al. Mutations in FBXL4 cause mitochondrial encephalopathy and a disorder of mitochondrial DNA maintenance. Am J Hum Genet 2013; 93: 471-81.
↵4. El-Hattab AW, Dai H, Almannai M, Wang J, Faqeih EA, Al Asmari A, et al. Molecular and clinical spectra of FBXL4 deficiency. Hum Mutat 2017; 38: 1649-59.
↵5. Barøy T, Pedurupillay CR, Bliksrud YT, Rasmussen M, Holmgren A, Vigeland MD, et al. A novel mutation in FBXL4 in a Norwegian child with encephalomyopathic mitochondrial DNA depletion syndrome 13. Eur J Med Genet 2016; 59: 342-6.
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