Introducción
El envejecimiento poblacional, asociado a la presencia de múltiples factores de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas y vasculares, ha condicionado que el número de personas afectadas con trastornos neurocognitivos y síndromes demenciales se haya incrementado de forma progresiva y constituya uno de los principales problemas de salud en el mundo.
Numerosos estudios epidemiológicos confirman la gravedad del problema. La Organización Mundial de la Salud informó en 2015 alrededor de 47 millones de personas en el mundo que están afectadas por las diferentes formas de demencia. Las predicciones estiman que el número se elevará a 75 millones en 2030, continuando una tendencia creciente que alcanzará los 132 millones en 2050 [1,2].
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de trastorno neurocognitivo y, de acuerdo con la Asociación Internacional de Alzheimer, de los 36 millones de personas afectadas por este tipo de demencia, 28 millones aún no han sido diagnosticadas y no tienen acceso a tratamiento, cuidados e información [1,2].
Por otra parte, el diagnóstico precoz o incluso preclínico o predictivo resulta altamente importante para lograr la prevención o, al menos, el enlentecimiento de la progresión del trastorno neurocognitivo [3]. Asimismo, debe considerarse que la evaluación neuropsicológica en las etapas tempranas del trastorno neurocognitivo tiene algunas limitaciones que deben complementarse con otros métodos clínicos y de diagnóstico: en primer lugar, el nivel educativo y la escolarización de los pacientes introducen un factor de error en las respuestas, y otros factores, como las funciones sensoriales (visual y auditivas) y el control motor, pueden modificar las respuestas. La necesidad de estandarización y validación de los tests en los diferentes contextos socioculturales limita su generalización, entre otros factores [3,4].
Por otra parte, el desarrollo de novedosos métodos diagnósticos, que se extienden desde la biología molecular hasta los más modernos métodos de neuroimágenes funcionales, ha establecido una tendencia actual en el diagnóstico y la clasificación de los trastornos neurocognitivos. Se tiende a considerar de forma creciente la utilización de biomarcadores objetivos, como la determinación de beta-amiloide (Aβ42), proteína tau total y fosforilada, estudios de patrones de codificación genómica, estudios de neuroimágenes funcionales y métodos funcionales electrofisiológicos (electroencefalograma y potenciales relacionados con eventos cognitivos) [5].
En este contexto, los métodos electrofisiológicos se imponen como las técnicas de mayor resolución temporal, y destaca en el presente un número importante de métodos de cuantificación de las funciones cognitivas a partir de la actividad electroencefalográfica, que incluye el electroencefalograma espontáneo, oscilaciones electroencefalográficas evocadas por estimulación sensorial, y oscilaciones electroencefalográficas evocadas por tareas cognitivas asociadas a métodos de estudios de conectividad cortical que reflejan la actividad de las redes neurales sensoriales y cognitivas [6].
Dentro del grupo de las técnicas electrofisiológicas, los potenciales evocados relacionados con eventos cognitivos, particularmente la onda P300, han probado ser sensibles a los efectos precoces de la EA en las funciones cognitivas [7,8]. Se ha considerado que este potencial refleja la activación de las áreas corticales relacionadas con la memoria de trabajo, la memoria a corto plazo y las funciones ejecutivas [9]. Utilizando el paradigma clásico de oddball, el potencial P300 se registra con alta replicabilidad intra e interindividuo, lo que permite que se haya usado mucho en estudios clínicos y experimentales de los síndromes demenciales [7,8,10].
El poder predictivo de los marcadores endofenotípicos electrofisiológicos de los potenciales cognitivos para estimar la conversión de la forma menor a la mayor del trastorno neurocognitivo ha sido más controvertido. Un grupo de autores ha definido que los cambios en estos potenciales pueden predecir con alta certeza la conversión de la forma menor a la mayor [7,10-12]. Sin embargo, otros han descrito resultados variables dependientes de diferencias en el tiempo de evolución del seguimiento clínico y del momento de incorporación al estudio, así como diferencias en los protocolos experimentales para el registro del potencial P300 [13].
En el presente estudio, se propuso caracterizar a los patrones electrofisiológicos en el potencial P300 que podrían constituirse como biomarcadores tempranos y objetivos para la demencia de posible tipo Alzheimer. Éstos servirían de base para la discriminación entre sujetos sanos y pacientes con trastorno cognitivo menor y mayor, facilitando acciones de intervención temprana en este grupo de pacientes.
El objetivo de este estudio es caracterizar los patrones electrofisiológicos en el potencial P300 que obtengan un valor discriminativo para el diagnóstico y la clasificación de los trastornos neurocognitivos de etiología EA posible.
Sujetos y métodos
Se realizó un estudio experimental de casos y controles. Se estudió a 39 pacientes clasificados según el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) con trastorno neurocognitivo menor y mayor, y a un grupo control de 53 sujetos con funciones cognitivas normales:
- Grupo 1 (control): 53 personas, 27 del sexo masculino y 26 del sexo femenino, con un rango de edad entre 50 y 88 años, con funciones cognitivas dentro de los límites de la normalidad.
- Grupo 2 (trastorno neurocognitivo menor): 15 pacientes, siete del sexo masculino y ocho del sexo femenino, con un rango de edad entre 53 y 78 años, clasificados con trastorno neurocognitivo menor de acuerdo con los criterios del DSM-5 de etiología EA posible.
- Grupo 3 (trastorno neurocognitivo mayor): 24 pacientes, siete del sexo masculino y 17 del sexo femenino, con un rango de edad entre 57 y 85 años, clasificados con trastorno neurocognitivo mayor de acuerdo con los criterios del DSM-5 de etiología EA posible.
La participación en la investigación se realizó bajo el principio de la voluntariedad y el consentimiento informado por escrito del sujeto o de su representante legal. Previamente a su realización, la investigación la aprobó el comité de ética de la investigación de la institución médica donde se realizó.
La evaluación neuropsicológica incluyó múltiples dominios cognitivos (atención compleja, memoria y aprendizaje, funciones ejecutivas, lenguaje, funciones motoras y perceptivas).
Para definir el diagnóstico etiológico se realizó la evaluación clínica neurológica y neuropsiquiátrica. Además, se registraron estudios de neuroimágenes (resonancia magnética o tomografía axial computarizada de cráneo) y electroencefalograma cuantitativo. Se excluyó a los pacientes con lesiones vasculares, con patrones eléctricos cerebrales compatibles con disfunciones corticales focales o signos clínicos de lesiones neurológicas focales o de trastornos neuropsiquiátricos.
Se registró el potencial P300 de acuerdo con protocolos estandarizados: registro en el equipo Neuropack Four mini, paradigma de oddball, estimulación en la modalidad auditiva, 20% de estímulos infrecuentes, tonalidad del estímulo infrecuente de 2 kHz, tonalidad del estímulo frecuente de 1 kHz, intensidad del estímulo de 80 dB (escala SPL: nivel de presión sonora), registro frontal central Fz(+)-Cz(+), referencias en ambos mastoides, ancho de banda de 1-50 Hz, frecuencia de muestreo de 200 Hz y tiempo de análisis de 1 s.
Resultados
La tabla I muestra las características sociodemográficas de la muestra de estudio. El análisis estadístico demuestra que no existen diferencias significativas en cuanto al valor medio e intervalos de confianza de la edad entre los tres grupos de estudio (controles, trastorno neurocognitivo menor y trastorno neurocognitivo mayor).
Tabla I. Características sociodemográficas de la muestra de estudio según el nivel cognitivo.
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Edad a
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Sexo b
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Media ± DE
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IC 95%
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Masculino
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Femenino
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Normal (n = 53)
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64,72 ± 10,82
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62,04- 67,40
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27 (50,94%)
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26 (49,05%)
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TNC menor (n = 15)
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67,75 ± 8,29
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62,06- 73,44
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7 (46,66%)
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8 (53,33%)
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TNC mayor (n = 24)
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69,61 ± 7,60
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64,97- 74,26
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7 (29,16%)
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17 (70,83%)
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DE: desviación estándar; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; TNC: trastorno neurocognitivo. a Efecto de la edad: p = 0,075; b Efecto del sexo: p = 0,017.
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En el análisis del efecto del sexo en el nivel de funcionamiento cognitivo, se aprecia que el grupo control incluye una muestra simétrica entre ambos sexos, masculino (50,94%) y femenino (49,05%). En el grupo de pacientes con trastorno neurocognitivo menor se registra un ligero predominio del sexo femenino (53,33%), mientras que para el grupo con trastorno neurocognitivo mayor puede evidenciarse un predominio significativo del sexo femenino (70,83%).
Resultados de la evaluación del potencial P300
La figura 1 muestra un registro del potencial P300 de un sujeto normal perteneciente al grupo de controles sanos; obsérvese la forma de onda típica, tricúspide, con valores de latencia y amplitud dentro de los límites normales esperados para su edad. La figura 2 muestra una señal de un potencial P300 de un sujeto del grupo con trastorno neurocognitivo menor, donde se obtiene una prolongación de la latencia P300 y una ligera reducción de los valores de amplitud, conservando un patrón morfológico dentro de los límites de la normalidad. En la figura 3 aparece el registro del potencial P300 de un sujeto que pertenece al grupo clasificado como trastorno neurocognitivo mayor, donde se identifica una prolongación muy significativa de la latencia del componente P300 asociada a una disminución de la amplitud N200/P300 y cambios en la sincronía del patrón morfológico.
Figura 1. Potencial P300 registrado en un sujeto del grupo de control con funciones cognitivas normales. B1/B2: señal promediada a estímulos frecuentes (5 µv/división); B1/B3: registro central (Cz); B2/B4: registro parietal (Pz); B3/B4: señal promediada a estímulos infrecuentes (2,5 µv/división). Tiempo de análisis: 1 s.
Figura 2. Potencial P300 registrado en un paciente con trastorno neurocognitivo menor, según criterios del DSM-5. A1/A2: señal promediada por estimulación a estímulos frecuentes; A1/A3: registro central (Cz); A2/A4: registro parietal (Pz); A3/A4: señal promediada por estimulación a estímulos infrecuentes. Marcas: M1: P200; M2: N200; M3: P300. Amplitud: 5 µv/división. Tiempo de análisis: 100 ms × división. Retraso: –100 ms.
Figura 3. Potencial P300 registrado en un paciente con trastorno neurocognitivo mayor, según criterios del DSM-5. A1/A2: señal promediada por estimulación a estímulos frecuentes; A1/A3: registro central (Cz); A2/A4: registro parietal (Pz); A3/A4: señal promediada por estimulación a estímulos infrecuentes. Marcas: M1: P200; M2: N200; M3: P300. Amplitud: 5 µv/división. Tiempo de análisis: 100 ms × división; Retraso: –100 ms.
La tendencia a los cambios en la latencia, la amplitud y la morfología que muestran los componentes del potencial P300 en las figuras 1, 2 y 3 es representativa en el análisis de los grupos de estudio y se confirma mediante el análisis de varianza (MANOVA/ANOVA).
La tabla II muestra los valores medios e intervalos de confianza de latencia P300 registrados en el grupo de sujetos sanos controles y para cada uno de los dos grupos con trastorno neurocognitivo (menor y mayor). Ambos grupos obtienen valores medios e intervalos de confianza de la latencia P300, prolongados de forma significativa con respecto al rango de valores esperados en el grupo de sujetos sanos. El análisis ANOVA muestra que el nivel de funcionamiento cognitivo tiene un efecto significativo en la latencia absoluta del componente P300. Las comparaciones (latencia P300) entre cada uno de los grupos confirman diferencias significativas entre el grupo control y ambos grupos con trastorno neurocognitivo. No obstante, el análisis estadístico demuestra que no existen diferencias significativas entre los valores medios de latencia y los intervalos de confianza entre los grupos con trastorno neurocognitivo menor y mayor.
Tabla II. Efecto del nivel cognitivo en las latencias de los componentes N200-P300 del potencial cognitivo P300 (n = 164).
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Latencia P300 (ms) a
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Latencia N200 (ms) b
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Media ± DE
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IC 95 %
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Media ± DE
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IC 95 %
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Control (n = 106)
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352,28 ± 25,59
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345,97-358,58
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223,67 ± 10,55
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217,94-229,39
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TNC menor (n = 24)
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417,20 ± 49,60
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403,70-430,60
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224,70 ± 55,50
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212,50-236,90
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TNC mayor (n = 34)
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417,53 ± 40,75
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406,25-428,81
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205,58 ± 44,89
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195,47-215,69
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DE: desviación estándar; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; TNC: trastorno neurocognitivo. a ANOVA: p = 0,000; F = 72,28 (significativo); b ANOVA: p = 0,07; F = 5,06 (no significativo).
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El análisis de la distribución de la variable latencia P300 ajusta con una distribución preferentemente de tipo normal, lo que permite discriminar con eficacia entre sujetos sanos y con trastorno neurocognitivo menor y mayor, al no registrarse superposición entre el intervalo de confianza de la latencia P300 del grupo control y ambos grupos con trastorno neurocognitivo. Asimismo, el comportamiento estadístico de esta variable confirma que la latencia P300 no permite discriminar entre los niveles de trastorno neurocognitivo menor y mayor (Fig. 4).
Figura 4. Valores medios e intervalos de confianza al 95% de la latencia del potencial P300 para cada nivel de funcionamiento cognitivo. TNC: trastorno neurocognitivo. ANOVA: p < 0,001.
La evaluación del efecto del nivel cognitivo en la latencia del componente N200 muestra un efecto no significativo (ANOVA; p = 0,07), y los valores medios e intervalos de confianza de dicho componente no obtienen diferencias significativas entre los tres niveles de funcionamiento cognitivo estudiados.
La tabla III muestra el efecto del nivel cognitivo en la amplitud del componente P300, y se observa un efecto estadísticamente significativo (p < 0,001). El valor medio y el intervalo de confianza de la amplitud P300 en el grupo control consiguen valores significativamente mayores a los valores registrados en los grupos con trastorno neurocognitivo. De la misma forma, se obtienen diferencias significativas entre los valores medios de la amplitud entre los grupos con trastorno neurocognitivo menor y mayor.
Tabla III. Efecto del nivel cognitivo en la amplitud del componente P300 (n = 163).
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Amplitud P300 (μv) a
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Logaritmo de amplitud P300 b
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Media ± DE
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IC 95 %
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Media ± DE
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IC 95 %
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Control (n = 106)
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14,120 ± 6,392
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13,062-15,190
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1,1172 ± 0,1608
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1,0854-1,1490
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TNC menor (n = 24)
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6,035 ± 1,840
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3,767-8,302
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0,7598 ± 0,1430
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0,6920-0,8276
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TNC mayor (n = 33)
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8,717 ± 4,570
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6,783-10,651
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0,8910 ± 0,2051
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0,8331-0,9488
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DE: desviación estándar; IC 95%: intervalo de confianza al 95%; TNC: trastorno neurocognitivo. a ANOVA: F = 26,86; p = 0,000 (significativo, distribución logarítmica); b ANOVA: F = 56,66; p = 0,000 (significativo, distribución normal).
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La amplitud P300 tiene una distribución de tipo logarítmica. En la tabla III se muestran los resultados de la transformación logarítmica de la variable amplitud P300, y se alcanzan una distribución de tipo normal y valores medios e intervalos de confianza significativamente diferentes para los tres grupos de estudio, lo que evidencia el poder discriminativo de la variable logaritmo de amplitud P300 entre los tres niveles de funcionamiento cognitivo estudiados (Fig. 5).
Figura 5. Valores medios e intervalos de confianza al 95% del logaritmo de amplitud P300 para cada nivel de funcionamiento cognitivo. TNC: trastorno neurocognitivo. ANOVA: F = 56,66; p = 0,000.
La evaluación del efecto de la topografía del registro (Cz frente a Pz) en las variables latencia y amplitud del componente P300 no manifiesta un efecto significativo (MANOVA; p = 0,086).
En resumen, el comportamiento estadístico de las variables evaluadas en el potencial P300 demuestra que la latencia del componente P300 permite discriminar con precisión entre sujetos sanos y enfermos con trastornos neurocognitivos, mientras que el logaritmo de la amplitud P300 permite discriminar entre los diferentes niveles de disfunción cognitiva (normal, trastorno neurocognitivo menor y trastorno neurocognitivo mayor).
Los resultados del análisis multivariado (MANOVA) del efecto de la edad y el nivel cognitivo en la latencia del componente P300 revelan que estos factores tienen un efecto significativo (p < 0,001), y se encuentra, además, una interacción significativa entre la edad y el nivel cognitivo. Obsérvese que los picos de mayor incremento de latencia P300 en el grupo con trastorno neurocognitivo menor aparecen en el rango de edad entre 65 y 70 años, mientras que dentro del grupo con trastorno neurocognitivo mayor, los picos máximos de latencia P300 se registran en el rango de edad superior, entre 70 y 85 años (Fig. 6).
Figura 6. Evaluación del efecto de la interacción entre la edad y el nivel cognitivo en la latencia del componente P300. TNC: trastorno neurocognitivo. MANOVA: p < 0,001.
Discusión
Los resultados demostraron que la latencia P300 permite discriminar de forma objetiva entre los sujetos sanos y los pacientes con trastorno neurocognitivo, mientras que la amplitud del componente P300 con transformación logarítmica alcanza un poder discriminativo significativo entre los tres niveles de funcionamiento cognitivo evaluados.
Existe consenso en la bibliografía revisada en considerar el poder diagnóstico temprano de los potenciales relacionados con eventos cognitivos en los trastornos neurocognitivos, y se han descrito prolongación de la latencia y disminución de la amplitud del componente P300 desde las etapas más tempranas o subclínicas de la enfermedad [14,15].. En la bibliografía se encuentran crecientes y consistentes evidencias que confirman el valor diagnóstico del potencial P300 en el diagnóstico de los trastornos neurocognitivos. En esta dirección, Howe et al [15] realizaron un estudio de tipo metaanalítico, integrando un extenso número de publicaciones efectuadas en condiciones experimentales y una selección de las muestras similares a las utilizadas en el presente estudio, en las que se aportan suficientes evidencias para definir el potencial P300 como un biomarcador temprano de la enfermedad de Alzheimer prodrómica.
La latencia del componente P300 se ha definido como un indicador sensible del trastorno neurocognitivo temprano, así como de la progresión del déficit cognitivo dentro del estado de trastorno neurocognitivo menor y de la conversión de la forma menor a mayor [16]. Por otra parte, un estudio de revisión sistemática sobre este tema publicado por Pedroso et al [17], orientado específicamente a evaluar publicaciones que describen el comportamiento de la latencia y la amplitud del componente P300 en la EA, concluye que existe consenso en que la latencia P300 se prolonga significativamente en los pacientes con EA en comparación con sujetos sanos. Sin embargo, este estudio encontró que todavía no se alcanza consenso en lo referente al comportamiento de la amplitud P300, y atribuye este resultado a diferencias metodológicas entre los estudios revisados.
Existe en nuestros resultados un aspecto que difiere de la mayor parte de los informes evaluados en lo referente a la latencia P300, en cuanto a la no diferenciación entre los grupos de trastorno neurocognitivo menor y mayor con respecto a esta variable, mientras que un grupo mayoritario de autores describen valores medios de latencia P300 significativamente diferentes para cada uno de los grupos: control, trastorno neurocognitivo menor y mayor [14,15]. En esta misma dirección, Fruehwirt et al [7] han informado de que existe una fuerte correlación entre la prolongación de la latencia P300 y la gravedad de la EA. Para explicar estas diferencias, podría considerarse que las características de selección de la muestra de estudio puedan influir en estos hallazgos, al no incluirse en nuestro estudio pacientes con trastorno neurocognitivo mayor de tipo Alzheimer con trastornos de conducta, subgrupo clasificado según la actualización de 2015 de los criterios del DSM-5 [18], lo cual puede haber condicionado un grupo de pacientes con menor gravedad dentro del grupo con trastorno neurocognitivo mayor, al compararlo con los pacientes incluidos en otros estudios.
En resumen, el análisis de las fuentes bibliográficas más relevantes [7,8,10,11,14,16,17,19] permite afirmar que nuestros resultados son altamente coincidentes con los informes internacionales en lo referente al valor diagnóstico de la latencia del componente P300, que permiten definirla como biomarcador de la EA en sus etapas de trastorno neurocognitivo menor o mayor. Nuestros resultados igualmente son coherentes con el efecto en la amplitud P300 que describe la mayor parte de los autores [14].
Debe destacarse que no se encontró en la bibliografía consultada estudio alguno basado en evidencias que descarte el valor diagnóstico y predictivo del potencial P300 en el diagnóstico de la EA y de los trastornos neurocognitivos o síndromes demenciales en general.
El valor predictivo que podría atribuirse a los marcadores electrofisiológicos caracterizados en la presente investigación es limitado, al incluirse únicamente la etapa transversal del estudio. No obstante, los resultados de este estudio aportan elementos que deben monitorizarse en su fase longitudinal para determinar su posible valor predictivo.
En contraste con toda la evidencia acumulada sobre el valor del potencial P300 en el diagnóstico de la EA, su integración a algoritmos de diagnóstico en la práctica clínica es aún limitada e incipiente. Los resultados obtenidos sugieren que la utilización de este biomarcador electrofisiológico integrado a un protocolo clínico-neuropsicológico puede ser de gran utilidad en el diagnóstico objetivo y temprano de estos trastornos, así como un indicador cuantificable de las respuestas a intervenciones terapéuticas farmacológicas o de rehabilitación cognitiva.
Finalmente, en correspondencia con las líneas de clasificación actuales, el diagnóstico de los trastornos neurocognitivos se realiza básicamente a partir de los elementos clínicos y de la evaluación neuropsicológica por dominios cognitivos. En este contexto, los diferentes biomarcadores para la EA, incluido el potencial P300, deben considerarse como herramientas de diagnóstico complementario y evaluarse como ‘características endógenas cuantificables que marcan el riesgo o la presencia de manifestaciones clínicas de la enfermedad’ [20].
En conclusión, la latencia del componente P300 permite discriminar con eficacia entre el funcionamiento cognitivo normal y el trastorno neurocognitivo, mientras que la amplitud de este componente permite establecer el nivel de disfunción cognitiva, por lo que ambos parámetros pueden utilizarse como biomarcadores complementarios clasificadores de la presencia y el nivel de la disfunción cognitiva de etiología EA posible.
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P300 cognitive event-related potentials in the diagnosis and classification of possible Alzheimer-type neurocognitive disorders
Introduction. The value of the P300 cognitive event-related potential in the diagnosis of Alzheimer subtype neurocognitive disorders is still incipient. Recent studies suggest that combining it with neuropsychological tests by cognitive domains would allow an objective and early characterisation of the cognitive impairment in its initial stages.
Aims. To characterise the electrophysiological patterns in the P300 potential that obtain a discriminatory value for the diagnosis and classification of the neurocognitive disorders with a possible Alzheimer-type aetiology.
Subjects and methods. This study examines 39 patients classified, according to the DSM-5, with possible Alzheimer-type minor and major neurocognitive disorders, aged between 50 and 85 years, and 53 control subjects with normal cognitive functions. The P300 potential is registered in the auditory mode, oddball paradigm and centroparietal recording.
Results. P300 latency is significantly prolonged in subjects with neurocognitive disorder; there are significant differences in the mean values and confidence intervals between healthy controls and patients. No significant differences are obtained in P300 latency between groups with minor and major neurocognitive disorder. The mean amplitude value decreases in neurocognitive disorder, and the P300 amplitude logarithm of the control groups and those with minor and major neurocognitive disorder reaches significantly different mean values and confidence intervals.
Conclusions. The parameters quantified in the P300 potential can be used as complementary biomarkers to classify the presence and level of cognitive dysfunction with a possible Alzheimer-type aetiology.
Key words. Alzheimer. Major neurocognitive disorder. Minor neurocognitive disorder. P300.
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