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Recomendaciones de uso de cladribina comprimidos en la esclerosis múltiple recurrente

C. Oreja-Guevara, J.A. García-Merino, A. Saiz, A. Rodríguez-Antigüedad, J.C. Álvarez-Cermeño, V. Estrada-Pérez, G. Izquierdo, O. Fernández   Revista 69(S02)Fecha de publicación 17/12/2019 ● RevisiónLecturas 2396 ● Descargas 130 Castellano English

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[REV NEUROL 2019;69 (Supl. 2):S1-S9] PMID: 31933293 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.69S02.2019380

Introducción. La cladribina es un profármaco, análogo sintético de la desoxiadenosina, aprobado como terapia de reconstitución inmune selectiva en la esclerosis múltiple (EM) recurrente muy activa del adulto.

Objetivos. Revisar el desarrollo del fármaco, su mecanismo de acción y los datos de eficacia y seguridad obtenidos hasta la fecha, y establecer recomendaciones de manejo por expertos españoles en la práctica clínica.

Desarrollo. El tratamiento de la EM se ha simplificado con cladribina comprimidos, y se necesitan dos cursos cortos de administración durante dos años consecutivos (máximo 20 días) para mantener una eficacia de hasta cuatro años tras la primera dosis. Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia a largo plazo de la cladribina comprimidos en pacientes con EM recurrente. Así, los pacientes tratados con cladribina presentaron una reducción significativa de la tasa de brotes, del riesgo de progresión de la discapacidad y del desarrollo de nuevas lesiones en la resonancia magnética en comparación con los tratados con placebo. En cuanto a la seguridad, los pacientes tratados presentaron una mayor frecuencia de linfopenia, en relación con su mecanismo de acción, y de infecciones por el virus del herpes zóster. Los resultados a largo plazo con ocho años de seguimiento han mostrado que los pacientes tratados no tienen mayor riesgo de desarrollar efectos graves, como neoplasias malignas o infecciones oportunistas.

Conclusiones. La cladribina es la primera terapia oral de corta administración que ha demostrado ser eficaz y segura en pacientes con EM recurrente muy activa, y con un efecto sostenido en el tiempo. Las recomendaciones de expertos españoles sobre su manejo suponen un complemento fundamental a las consideraciones descritas por las agencias reguladoras.

Cladribina comprimidos Eficacia Esclerosis múltiple Linfocitos Seguridad Terapia de reconstitución inmune Esclerosis múltiple

Introducción


La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune crónica que se caracteriza por la presencia de lesiones inflamatorias y degenerativas focales y difusas en el sistema nervioso central [1]. El control de la actividad de la enfermedad pasa por la inmunomodulación o el control continuado del sistema inmunitario del individuo, sobre todo en los estadios más leves de la enfermedad. La reducción dirigida de algunos subtipos de la población linfocitaria ha sido la base de las terapias modificadoras del curso de la EM desarrolladas durante las dos últimas décadas [2]. En la actualidad se cuenta con numerosos tratamientos modificadores de la enfermedad, con distintos grados de eficacia y seguridad y recomendaciones específicas de uso para cada uno de ellos [3,4]. Entre los nuevos fármacos dis­ponibles, la Agencia Europea del Medicamento ha aprobado recientemente la comercialización de la cladribina comprimidos como inmunosupresor oral selectivo para el tratamiento de la EM recurrente muy activa en el adulto.

La presente revisión aborda el desarrollo de la cladribina comprimidos, su mecanismo de acción, los datos que se han obtenido en los ensayos clínicos acerca de su eficacia y seguridad, y las recomendaciones de manejo del fármaco antes y durante el tratamiento de la EM.
 

Mecanismo de acción


La cladribina comprimidos se considera una terapia de reconstitución inmune selectiva, es decir, provoca la reducción transitoria de los linfocitos implicados en la patogenia de la EM, seguida de una reconstitución gradual, posiblemente hacia un fenotipo menos autorreactivo [5-8]. El efecto a largo plazo del fármaco ha permitido simplificar su pauta de administración, basada en un máximo de 20 días de tratamiento distribuidos en dos años (10 días en el año 1 y otros 10 días en el año 2), para controlar la enfermedad durante cuatro años [9].

La cladribina es un análogo sintético del nucleósido de desoxiadenosina y pertenece al grupo farmacoterapéutico de inmunosupresores selectivos [9]. Difiere estructuralmente de la desoxiadenosina por la presencia de un átomo de cloro en la posición 2 del anillo de purina [8-10]. Esto la hace resistente a la enzima adenosina desaminasa, lo que permite su acumulación intracelular [10].

La cladribina actúa como un profármaco y su actividad dependerá de la acumulación intracelular de su forma activa trisfosforilada (2-CdATP), que tiene lugar selectivamente en los linfocitos, donde hay una mayor concentración de la enzima cinasa ac­tivadora (desoxicitidina cinasa) frente a la fosfatasa inactivadora (5’-nucleotidasa) [10]. La cladribina, en su forma trifosfato activada, induce la apoptosis de los linfocitos en división por inhibición de enzimas claves en la síntesis y reparación del ADN, así como la anergia de linfocitos en reposo por agotamiento del trifosfato de adenosina y la forma reducida de dinucleótido de nicotinamida y adenina, y la inhibición del metabolismo mitocondrial [6,8-10].

La cladribina comprimidos reduce las poblaciones circulantes de linfocitos T CD4+ y CD8+, y de linfocitos B [6-11]. La dosis empleada en los ensayos clínicos suprime hasta el 70-90% de la población de células B CD19+, para recuperarse después hasta un 80% del valor basal antes del segundo año de tratamiento (Fig. 1) [6,11]. La cladribina produce una recuperación de los linfocitos B sin hiperrepoblación, lo que podría justificar la ausencia de casos de autoinmunidad [6]. La reducción y recuperación de las células T CD4+ y CD8+ es mucho más lenta, si bien más persistente (Fig. 1) [6,11]. El impacto de la cladribina comprimidos en las células del sistema inmunitario innato (neutrófilos y monocitos) es mínimo [8,9,12].

 

Figura 1. Efecto de la cladribina oral en las diversas poblaciones de linfocitos en el paciente con esclerosis múltiple: CD19+ (a), CD4+ (b) y CD8+ (c). LIN: límite inferior de la normalidad. Modificado de [11].






 

Eficacia clínica


Estudios CLARITY y CLARITY EXT


La eficacia de la cladribina comprimidos en la EM recurrente se basa principalmente en los datos de los estudios CLARITY y su extensión CLARITY EXT, dos estudios pivotales, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo [13,14]. El diseño de ambos se muestra de forma esquemática en la figura 2.

 

Figura 2. Diseño de los ensayos clínicos CLARITY y CLARITY EXT [13,14]. C: cladribina comprimidos; P: placebo. * La mediana del intervalo fue de 39,7-41,4 semanas; los pacientes pudieron recibir otro fármaco modificador de la enfermedad en este período. ** La dosis de 5,25 mg/kg no está aprobada. a CLARITY EXT incluyó también un período suplementario de seguridad; los pacientes pudieron recibir otro fármaco modificador de la enfermedad en este período. b Dosis total acumulada tras cuatro años.






 

En el estudio CLARITY, de 96 semanas de seguimiento, los pacientes (n = 1.326) se asignaron aleatoriamente (1:1:1) a dosis de 3,5 mg/kg de cladribina (n = 433), 5,25 mg/kg de cladribina (n = 456) o placebo (n = 437) [13].

La variable principal estudiada fue la tasa anualizada de brotes; se observó una reducción relativa del 57,6% en el valor de la tasa anualizada de brotes de cladribina comprimidos 3,5 mg/kg comparado con placebo (p < 0,001) (Tabla I) [13].

 

Tabla I. Resumen de los datos de eficacia del estudio CLARITY [13] (parámetros a 96 semanas).
 

Placebo
(n = 437)

Cladribina comprimidos
3,5 mg/kg
(n = 433)

Cladribina comprimidos
5,25 mg/kg
(n = 456)


Tasa anualizada de brotes

   Intervalo de confianza al 95%

   Reducción relativa de cladribina frente a placebo

   p

0,33


0,29-0,38

0,14


0,12-0,17


57,6%


< 0,001

0,15


0,12-0,17


54,5%


< 0,001


Pacientes sin brote

60,9%

79,7%

78,9%


Tiempo hasta la progresión en la EDSS a los 3 meses, percentil 10

   Hazard ratio

   Intervalo de confianza al 95%

   p

10,8 meses

13,6 meses
 

0,67
 

0,48-0,93
 

0,02

13,6 meses
 

0,69
 

0,49-0,96
 

0,03


Número medio de lesiones en T1 realzadas con gadolinio

   Reducción relativa de cladribina frente a placebo

   p

0,91

0,12
 

85,7%
 

< 0,001

0,11
 

87,9%
 

< 0,001


Número medio de lesiones nuevas o aumentadas en T2

   Reducción relativa de cladribina frente a placebo

   p

1,43

0,38
 

74,4%
 

< 0,001

0,33
 

77,9%
 

< 0,001


Un brote se define como un aumento de 2 puntos al menos en un sistema funcional o de 1 punto al menos en dos sistemas funcionales en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS), excluyendo cambios intestinales o de la vejiga, y cognitivos, en ausencia de fiebre, que duren al menos 24 horas, y precedido al menos de 30 días de estabilidad o mejoría clínica.

 

El efecto de la cladribina en la discapacidad fue también muy llamativo; se observó una reducción del 47% en el riesgo de progresión en la escala expandida del estado de  discapacidad (EDSS) confirmada a los seis meses frente a placebo en los pacientes tratados con cladribina 3,5 mg/kg (hazard ratio = 0,53; intervalo de confianza al 95%: 0,36-0,79; p = 0,0016) (Tabla I) [13].

Los análisis de resonancia magnética a las 96 semanas demostraron un efecto muy significativo fren­te a placebo para cualquiera de los tres parámetros estudiados con la dosis de 3,5 mg/kg frente a placebo (p < 0,001); destacó la reducción del 85,7% en el número de lesiones activas en T1 realzadas con gadolinio y del 73,4% en las lesiones nuevas en T2 (Tabla I) [13].

Un análisis post hoc de eficacia del CLARITY ha demostrado un valor NEDA (no evidence of disease activity) de la cladribina comprimidos 3,5 mg/kg próximo al 47% [15], dato que refleja el porcentaje de pacientes sin brotes, sin progresión en la escala expandida de discapacidad confirmada a los seis meses y sin nuevas lesiones en T1 realzadas con gadolinio/T2 activas a lo largo de dos años. Los análisis por subgrupos de pacientes (estrati­ficados por edad, sexo, años desde el diagnóstico de la enfermedad, actividad o EDSS basal) demostraron que la cladribina resultaba eficaz en todos los parámetros clí­nicos evaluados [15,16], con un efecto incluso más beneficioso en el subgrupo de pacientes de peor pronóstico por mayor actividad previa [17].

Un total de 806 de los 1.184 pacientes que completaron el estudio CLARITY se incluyeron en el estudio de extensión a dos años: CLARITY EXT [14] (Fig. 2). El objetivo principal fue evaluar la seguridad (efectos adversos de interés), mientras que las variables de eficacia fueron exploratorias. Los resultados clínicos tan favorables en los años 3 y 4 de los pacientes del grupo placebo en CLARITY EXT, que previamente se habían tratado con cladribina comprimidos 3,5 mg/kg en CLARITY, pusieron de manifiesto que la eficacia del fármaco, administrado en sólo dos años, se mantenía hasta cuatro años sin fármaco activo en la sangre ni efectos adversos de interés. La recuperación del recuento de linfocitos a un rango normal se produce a partir del tercer año [8,14].

Estudio ORACLE-MS


El estudio en fase III ORACLE-MS [18] demostró que el tratamiento con cladribina comprimidos en pacientes con un primer episodio desmielinizante reducía de forma significativa frente a placebo el riesgo de evolucionar definitivamente a EM, tanto por los criterios de Poser [19] como por los de McDonald [20]: el 67% y 50%, respectivamente, para la dosis de 3,5 mg/kg (p < 0,0001) en ambos análisis.

Seguridad y tolerabilidad


El perfil de seguridad de la cladribina comprimidos se consolidó a partir de los estudios CLARITY, CLARITY EXT, ORACLE-MS [13,14,18] y del estudio de registro PREMIERE [21], que contó con un total de 1.183 pacientes con EM recurrente tratados al menos con una dosis de cladribina comprimidos y un mínimo de ocho años de seguimiento.

Los resultados del estudio CLARITY señalan que el tratamiento con cladribina tiene un perfil de efectos adversos muy similar al placebo, excepto para la linfopenia y la infección por herpes zóster [13,22]. Como se muestra en la tabla II, los efectos adversos más frecuentes son: cefalea, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y náuseas [9,13]. Por otra parte, la tasa de abandono del tratamiento debida a efectos adversos es baja y no ofreció diferencias respecto a placebo (3,5% en el grupo de cladribina 3,5 mg/kg frente a 2,1% en el grupo de placebo). En cuanto a fallecimientos, se ha informado de seis casos, con una distribución homogénea entre los grupos de estudio y placebo [13,22].

 

Tabla II. Resumen de los datos de seguridad de la cladribina comprimidos derivados del estudio CLARITY [13].
 

Placebo
(n = 435)

Cladribina

3,5 mg/kg
(n = 430)

5,25 mg/kg
(n = 454)

Todos cladribina
(n = 884)


Cualquier EA

319 (73,3%)

347 (80,7%)

381 (83,9%)

728 (82,4%)


EA más frecuentes a

Dolor de cabeza

75 (17,2%)

104 (24,2%)

94 (20,7%)

198 (22,4%)


Linfopenia

8 (1,8%)

93 (21,6%)

143 (31,5%)

236 (26,7%)


Nasofaringitis

56 (12,9%)

62 (14,4%)

58 (12,8%)

120 (13,6%)


ITRS

42 (9,7%)

54 (12,6%)

52 (11,5%)

106 (12%)


Náuseas

39 (9%)

43 (10%)

50 (11%)

93 (10,5%)


EA que provocaron el abandono del tratamiento

9 (2,1%)

15 (3,5%)

36 (7,9%)

51 (5,8%)


EA que provocaron la retirada del estudio

5 (1,1%)

5 (1,2%)

10 (2,2%)

15 (1,7%)


EA graves

28 (6,4%)

36 (8,4%)

41 (9%)

77 (8,7%)


Muertes b

2 (0,5%)

2 (0,5%)

2 (0,4%)

4 (0,4%)


EA: efecto adverso; ITRS: infección del tracto respiratorio superior. a Comunicados por ≥ 10% de pacientes en cualquiera de los grupos; b Se produjeron cuatro muertes durante el estudio y dos más tras su finalización.

 

Linfopenia


La linfopenia es un fenómeno ligado al mecanismo de acción de cladribina como terapia de reconstitución inmune selectiva [6-8], y en la mayoría de los casos fue transitoria y leve-moderada. El recuento linfocitario total no bajó de 500 células/mm3 aproximadamente en el 75% de los pacientes tratados con cladribina 3,5 mg/kg en CLARITY. De los tratados con linfocitos < 500 células/mm3 (grado 3-4) que pasaron a placebo en CLARITY EXT, en más del 85% se observó una recuperación hasta cifras de grado 0-1 tras finalizar el estudio [8,14]. Además, otro análisis demostró que la linfopenia grave se podía minimizar utilizando las recomendaciones de tratamiento de recuento linfocitario mínimo antes de cada curso de tratamiento [9,23].

Infecciones


Debido a su efecto en los linfocitos, la cladribina podría aumentar el riesgo de infecciones oportunistas [9].

El análisis integrado de seguridad de los estudios clínicos aportó conclusiones coherentes con los resultados de los análisis de seguridad previos y demostró que, durante los períodos de linfopenia grave (grados 3 y 4), la incidencia de infecciones, en especial por herpes zóster, era mayor en comparación con los períodos sin linfopenia [24].

Hasta la fecha, únicamente se ha informado de un caso de tuberculosis en un paciente con cladribina 5,25 mg/kg del estudio CLARITY [13,22,24]. Tampoco se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con la administración de cladribina comprimidos en la EM [8,24].

Malignidad


En el estudio CLARITY se notificaron más neoplasias en el grupo de cladribina comprimidos (0,9% con dosis de 5,25 mg/kg a 1,4% con dosis de 3,5 kg/kg) que en el de placebo (0%) [13,22], y la tasa de neoplasias de este último grupo fue inesperadamente baja. Más tarde, en un metaanálisis independiente posterior se puso de manifiesto que el riesgo de neoplasias con cladribina comprimidos era similar al de otros fármacos modificadores de la enfermedad actualmente comercializados (Fig. 3) [25].

 

Figura 3. Proporción de pacientes con neoplasias malignas en los brazos de tratamiento activo de los ensayos clínicos en fase III [25]. Resultados de un metaanálisis de seguridad del riesgo de neoplasias malignas de fármacos modificadores de la enfermedad en esclerosis múltiple recurrente remitente. IFN: interferón. a Los ensayos clínicos se enumeran de arriba a abajo: SENTINEL, TENERE, TENERE, CARE-MS II, CARE-MS II, CARE-MS I, CARE-MS I, TRANSFORMS, TRANSFORMS, AFFIRM, TEMSO, FREEDOMS, CONFIRM, CONFIRM, DEFINE y CLARITY.






 

El análisis de seguridad integrado de todo el desarrollo clínico del fármaco recoge los datos agrupados de seguimiento, de al menos ocho años, de 923 pacientes tratados con cladribina comprimidos 3,5 mg/kg y 641 con placebo [26]. En este análisis se pudo constatar que el índice estandarizado de riesgo de neoplasia maligna para cladribina comprimidos era similar al esperado en una población de referencia [27]: 0,97 (intervalo de confianza al 95%: 0,44-1,85) [26]. La incidencia de neoplasias malignas no aumentó con el tiempo tras la exposición a la cladribina, lo que apoyaría la ausencia de un potencial mutágeno del fármaco con las dosis utilizadas [26].
 

Manejo del paciente en tratamiento con cladribina comprimidos


El manejo terapéutico de la EM incluye principalmente la búsqueda del control de su actividad en brotes, la modificación del curso progresivo de la enfermedad y el tratamiento sintomático de las complicaciones o secuelas [4]. A pesar de que hoy en día no hay cura para la EM, se puede controlar cada día mejor con la ayuda de los fármacos modificadores de la enfermedad, que logran reducir el número, la frecuencia y la intensidad de los brotes. Aun con las numerosas opciones terapéuticas validadas por el grupo de consenso en EM de la Sociedad Española de Neurología [4], un número importante de pacientes continúa presentando actividad clínica y en resonancia magnética de la enfermedad, progresión de la discapacidad o problemas de tolerabilidad asociados al tratamiento. Resulta así fundamental establecer una guía de trabajo de utilidad para todos los facultativos implicados en el tratamiento de la EM.

En la ficha técnica de Mavenclad ® [9] se propone una serie de medidas generales sobre el manejo del paciente con EM antes y durante la utilización del fármaco (Tabla III). Con objeto de poder resolver un mayor número de cuestiones sobre este manejo, un grupo de expertos nacionales de distintas especialidades médicas se reunió en Madrid a finales de 2017 para intercambiar opiniones y debatir sobre los escenarios que podrían llegar a plantearse durante la práctica clínica con cladribina comprimidos. El resultado de esta reunión ha permitido llegar a un consenso sobre las medidas especiales que se deben considerar antes y durante el tratamiento con cladribina comprimidos. Las conclusiones de consenso se describen a continuación a modo de recomendaciones.

 

Tabla III. Precauciones especiales que se deben tener en cuenta antes y durante la terapia con cladribina comprimidos [9].

Determinaciones previas al tratamiento con cladribina comprimidos

Recuento linfocitario total

El RLT debe ser normal antes de iniciar el tratamiento con cladribina comprimidos en el año 1 y superior a 800 células/mm3 antes del inicio del año 2

Cribado de infecciones

Descartar infección por VIH, tuberculosis activa y hepatitis activa

Descartar infecciones latentes, particularmente tuberculosis y hepatitis B y C

Validar la presencia de anticuerpos del virus de la varicela zóster

Vacunación

Se recomienda vacunar a pacientes sin anticuerpos del virus de la varicela zóster y esperar 4-6 semanas tras la vacunación para iniciar el tratamiento

Evitar vacunas con virus vivos o atenuados durante y tras el tratamiento, hasta que el RLT vuelva a los límites de normalidad

RM craneal

RM craneal basal (usualmente dentro de los tres meses previos al inicio del tratamiento)

Monitorización del paciente en tratamiento con cladribina comprimidos

Hematología

Determinación del RLT:

– Antes de iniciar el tratamiento en el año 1 (> 1.000 células/mm3)

– Antes de iniciar el tratamiento en el año 2 (> 800 células/mm3)

– Dos y seis meses tras el inicio del tratamiento en los años 1 y 2

– RLT < 500 células/mm3: vigilancia activa hasta la normalización

Infecciones

Si el RLT es < 500 células/mm3, se recomienda la monitorización activa de síntomas sugestivos de infecciones, particularmente herpes zóster. En caso de presentarse estos signos y síntomas, debe iniciarse un tratamiento antiinfeccioso, según esté clínicamente indicado. Puede considerarse la interrupción o el retraso del tratamiento con Mavenclad ® hasta la resolución de la infección

Si el RLT es < 200 células/mm3, se recomienda profilaxis antiherpética durante el tiempo que dure la linfopenia de grado 4

Neoplasias malignas

Seguir los procedimientos clínicos habituales

En caso de antecedentes personales de neoplasia maligna, valorar el beneficio/riesgo individual del paciente antes de iniciar el tratamiento

RLT: recuento linfocitario total; RM: resonancia magnética; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

 

Recomendaciones relacionadas con infecciones o riesgo de infecciones


La cladribina comprimidos está contraindicada en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana e infección crónica activa (tuberculosis o hepatitis). Las recomendaciones del comité de expertos a este respecto son las siguientes.

Virus de la inmunodeficiencia humana

Se recomienda valorar en cada caso el número de células CD4+ y la carga viral. En los casos en los que haya < 350 células CD4+/mm3, no se debería iniciar el tratamiento.

Tuberculosis

La estrategia diagnóstica más adecuada para la infección tuberculosa latente consiste en una prueba de cribado con Mantoux y confirmación con Quanti­FERON-TB Gold ®  en tubo. Si el test resulta positivo, hay que descartar si sólo es infección o si es infección y enfermedad. En este último caso es necesario realizar una placa de tórax. En el caso de que se trate de una infección sin evidencia de enfermedad (Mantoux o QuantiFERON-TB Gold en tubo positivos con radiografía normal), sería recomendable el uso de isoniazida durante nueve meses (o alternativamente rifampicina durante cuatro meses). No es necesario esperar a que termine la profilaxis, ya que con esperar 15-30 días es suficiente para confirmar que los niveles de transaminasas son normales en dos análisis y, sólo entonces se puede iniciar el tratamiento con cladribina comprimidos. Con una única profilaxis es suficiente.

Virus de la hepatitis B

En los pacientes que están recibiendo tratamiento para la hepatitis B hay un marcador subrogado de control de la enfermedad que es el ADN del virus en la sangre. Si el paciente tiene una carga viral baja que está controlada con fármacos, no hay problema en administrar el tratamiento. Si los pacientes con hepatitis B no están tratados, se recomienda el tratamiento preventivo con tenofovir. No es necesario vacunar a los que sean negativos.

Virus de la hepatitis C

De acuerdo con la ficha técnica, este comité concluyó que se debería descartar una hepatitis C activa antes de iniciar el tratamiento con cladribina [9].

Recomendaciones sobre las medidas de control y vacunación antes y durante el tratamiento con cladribina


Virus de la varicela zóster

Si un paciente ha tenido varicela o tiene anticuerpos frente a la varicela y su edad es inferior a 50 años, en principio, no es necesario tomar ninguna medida. Para los mayores de 50 años se recomienda la vacunación de los pacientes con anticuerpos negativos frente al virus de la varicela zóster (Zostavax ®) antes del inicio del tratamiento con cladribina. Esto se basa en el hecho de que los anticuerpos adquiridos mediante la vacuna o por la exposición a la varicela van decayendo con la edad, y la posibilidad de padecer herpes zóster es mayor. Esta vacuna, que contiene virus vivos atenuados, consiste en una sola dosis y, según recomendaciones de la ficha técnica de Mavenclad [9], habría que esperar 4-6 semanas antes de iniciar el tratamiento. Cabe la posibilidad de hacer una serología para confirmar que hay anticuerpos positivos y así poder adelantar el inicio del tratamiento. Además, aunque el paciente haya presentado episodios anteriores de herpes zóster, se recomienda la vacunación con Zostavax para evitar la aparición de nuevos episodios clínicos.

Si el paciente no tiene anticuerpos frente a la varicela, hay que vacunar con Varivax ®. Se presenta en forma de dos dosis y requiere esperar seis semanas después de la segunda dosis antes de iniciar el tratamiento con Mavenclad.

Virus del papiloma humano

No hay una estrategia definida al respecto, ya que la cladribina no se ha asociado a una reactivación del virus del papiloma humano y tampoco se dispone de un marcador serológico en la práctica diaria. Se recomienda a la paciente acudir a revisiones cada seis meses sólo si presenta lesiones por el virus del papiloma humano-16/18.

Recomendaciones en caso de respuesta subóptima una vez completado el segundo año de tratamiento


La dosis total acumulada de cladribina comprimidos es de 3,5 mg/kg de peso corporal distribuidos en dos años (1,75 mg/kg por año). Cada curso de tratamiento consiste en dos semanas de tratamiento, una al inicio del primer mes y otra al inicio del segundo mes del año de tratamiento respectivo [9]. Tras la finalización de los dos cursos de tratamiento, no es necesario un tratamiento ulterior con cladribina en los años 3 y 4 [9].

Durante la reunión del grupo de expertos se discutió también qué hacer si hay actividad inflamatoria entre el tratamiento del año 1 y el año 2. En casos como éste se recomienda valorar la evolución clínica del paciente una vez administrado el curso correspondiente del segundo año, y de este modo valorar la eficacia de la dosis completa del tratamiento (la dosis total es 3,5 mg/kg en dos años; 1,75 mg/kg cada año).

Ante la posibilidad de que haya actividad en el tercer o el cuarto años, se podría plantear la posibilidad de volver a tratar al paciente con cladribina comprimidos, siempre y cuando se monitorice el recuento absoluto de linfocitos y esté por encima de 800 células/mm3. Los datos de seguridad y eficacia que se extraen del estudio CLARITY EXT permiten considerar esta opción de retratamiento [14], ya que hubo pacientes que fueron tratados con cuatro cursos anuales de cladribina.

Tras el cuarto año de tratamiento, la posibilidad de un retratamiento dependerá del grado de respuesta a la cladribina. En el caso de pacientes que hayan respondido al fármaco positivamente, se puede plantear retratar sólo con un curso anual de 1,75 mg/kg, y se valorará la evolución del paciente. En caso de brote se puede considerar administrar el segundo curso anual y, de este modo, completar este segundo tratamiento. En cualquier caso, sería necesario vigilar de forma periódica las subpoblaciones linfocitarias y realizar un seguimiento de la actividad mediante resonancia magnética.

Recomendaciones sobre fertilidad y embarazo


De los estudios publicados se tienen datos de los 64 embarazos producidos durante el programa de desarrollo clínico de la cladribina en la EM (20 en el grupo de placebo y 44 en el grupo de cladribina). El 41% de los embarazos en el grupo tratado con cladribina culminaron en nacimientos normales, y el 20%, en abortos, frente al 45% y 25%, respectivamente, en el grupo placebo [28]. También se informó de 10 embarazos en las parejas de nueve varones tratados con cladribina que culminaron con el nacimiento de nueve niños sanos [28]. El análisis integrado de todos los embarazos notificados en el desarrollo clínico del fármaco concluye que la posible exposición a la cladribina durante el embarazo no parece estar asociada a malformaciones congénitas [28]. Como recomienda la Agencia Europea del Medicamento, para mayor seguridad se ha puesto en marcha un seguimiento a largo plazo de los casos de embarazo durante la comercialización de cladribina comprimidos.

Coincidiendo con las recomendaciones establecidas en la ficha técnica [9], se aconseja que en las mujeres en edad fértil se descarte el embarazo antes de iniciar el tratamiento. Además, deberán utilizar anticonceptivos al menos hasta seis meses después de la última dosis. La recomendación del grupo de expertos en caso de embarazo durante el tratamiento es la de suspender el tratamiento, hacer el seguimiento obstétrico del embarazo y reiniciar el tratamiento después del parto o de la lactancia.

Conclusiones


La cladribina comprimidos es un fármaco autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con EM recurrente muy activa, definida mediante características clínicas o de imagen. Los resultados de los estudios CLARITY y CLARITY EXT han demostrado que la cladribina, tras dos años de tratamiento (máximo 20 días), reduce significativamente el número de brotes, y la progresión de la discapacidad y de las lesiones medidas por resonancia magnética, y este beneficio se mantiene al menos durante dos años más [13,14].

Su perfil de seguridad, hasta la fecha, resulta bastante tranquilizador, con linfopenia y riesgo aumentado de infección por herpes zóster como efectos adversos más frecuentes [9]. Aunque los primeros datos sobre el riesgo de neoplasia no fueron concluyentes [13], los análisis de pacientes con seguimiento a ocho años de las cohortes de todos los estudios y del registro PREMIERE [21,22,26], junto con el metaanálisis de Pakpoor et al [25], mostraron que no existe un mayor riesgo de malignidad derivada de la exposición al fármaco.

Por ello, atendiendo a su perfil de eficacia y seguridad, y por su mecanismo de acción (terapia de reconstitución inmune selectiva), la cladribina debe considerarse una nueva opción de tratamiento de inicio en pacientes con EM recurrente con enfermedad muy activa, o en los que requieran un cambio de tratamiento por la presencia de actividad o evolución rápida de la discapacidad, o bien por la falta de tolerabilidad u otros factores.

Las recomendaciones del grupo de expertos españoles revisadas en este manuscrito ayudarán al mejor manejo práctico del fármaco, optimizando así su beneficio potencial en muchos de los pacientes con EM recurrente.
 

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Recommendations for the use of cladribine tablets in recurring multiple sclerosis

Introduction. Cladribine is a prodrug, a synthetic analogue of deoxyadenosine, approved for use as selective immune reconstitution therapy in very active recurring multiple sclerosis in adults.

Aims. To review the development of the drug, its mechanism of action and the efficacy and safety data obtained to date, as well as to establish recommendations of Spanish experts for its use in clinical practice.

Development. The treatment of multiple sclerosis has been simplified with cladribine tablets, and two short courses of administration for two consecutive years (maximum 20 days) are needed to maintain an efficacy of up to four years after the first dose. Results of clinical trials have demonstrated the safety, tolerability and long-term efficacy of cladribine tablets in patients with recurring multiple sclerosis. Thus, patients treated with cladribine presented a significant reduction in the rate of flare-ups, in the risk of disability progression and in the development of new lesions in magnetic resonance imaging compared to those treated with placebo. In terms of safety, the treated patients had a higher frequency of lymphopenia, in relation to its mechanism of action, and of infections by herpes zoster virus. Long-term results with eight years’ follow-up have shown that treated patients are not at greater risk of developing serious events, such as malignant neoplasms or opportunistic infections.

Conclusions. Cladribine is the first short-course oral therapy that has been shown to be effective and safe in patients with very active recurring multiple sclerosis, and with a sustained effect over time. The recommendations of Spanish experts on its usage are a fundamental complement to the considerations described by the regulatory agencies.

Key words. Efficacy. Immune reconstitution therapy. Lymphocytes. Multiple sclerosis. Safety. Tablets.

 

© 2019 Revista de Neurología

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