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Epilepsia y riesgo vascular

J.M. Ramírez-Moreno   Revista 71(08)Fecha de publicación 16/10/2020 ● RevisiónLecturas 5191 ● Descargas 250 Castellano English

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[REV NEUROL 2020;71:298-312] PMID: 33034368 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7108.2019470

Estudios epidemiológicos han demostrado que la mortalidad aumenta en los pacientes con epilepsia en comparación con la población general, lo que se ha asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares. No está claramente establecido el papel que desempeñan los factores de riesgo vascular clásicos y otros más especulativos (por ejemplo, el estrés oxidativo) en el desarrollo de la enfermedad vascular en estos sujetos. En este contexto, los fármacos antiepilépticos (FAE) pueden influir de manera diferencial en el riesgo vascular de los pacientes con epilepsia, ya que se ha relacionado a los inductores enzimáticos con el desarrollo de ateroesclerosis precoz. El papel de los FAE en la patogénesis de la ateroesclerosis no se conoce completamente, pero hay varias explicaciones plausibles: pueden condicionar un perfil lipídico desfavorable, pueden aumentar los niveles de proteína C reactiva y homocisteinemia, así como los factores de la coagulación, y pueden incrementar el estrés oxidativo. El uso prolongado de FAE puede asociarse con una amplia gama de efectos adversos crónicos, y también pueden desempeñar un papel fundamental en la patogenia de la ateroesclerosis en pacientes con epilepsia. Neurólogos y epileptólogos que prescriben FAE deben ser conscientes de los efectos potencialmente desfavorables, en especial en pacientes con alto riesgo de eventos vasculares. Esta revisión analiza los mecanismos fisiopatológicos que pueden explicar un mayor riesgo vascular en la epilepsia, la evidencia con respecto a la ateroesclerosis acelerada y sus complicaciones, y las potenciales implicaciones en el seguimiento y el tratamiento de la enfermedad.

Ateroesclerosis Epilepsia Factores de riesgo vascular Fármacos antiepilépticos Grosor íntima-media riesgo vascular Epilepsias y síndromes epilépticos Patología vascular

Introducción


La epilepsia es una enfermedad frecuente de carácter crónico que requiere, en muchos casos, un tratamiento a largo plazo y, a veces, de por vida, lo que la convierte en un importante problema de salud pública [1]. Aunque los estudios epidemiológicos han sido difíciles de realizar y no con pocos sesgos metodológicos [2], se estima que la incidencia de la epilepsia es de 80 casos por cada 100.000 personas/año, aunque los estudios en países en desarrollo sugieren que esta cifra puede ser sustancialmente mayor [3-6]. La prevalencia es de 5-10 casos por cada 1.000 personas, e igualmente superior en los países en desarrollo, donde se ha notificado una prevalencia de más de 10 casos por cada 1.000 personas [3-6]. Las tasas más altas de incidencia se observan en neonatos y adolescentes, con un segundo pico de incidencia en el anciano [7], en este último grupo etario en relación fundamentalmente con la enfermedad cerebrovascular [8]. La tasa de mortalidad estandarizada de los pacientes epilépticos es de dos a tres veces superior a la de la población general [9]. La muer­te puede relacionarse con la etiología de la epilepsia, aparecer de manera accidental en el transcurso de una crisis (asfixia, aspiración, traumatismo craneal...) o ser súbita y no explicable [10]. La muerte súbita inesperada en la epilepsia es una causa común de muerte entre las personas con epilepsia, se lleva el 1% de la vida de los pacientes por década, y es la segunda causa neurológica principal de años de vida potenciales perdidos. El riesgo individual varía sustancialmente y es más alto en los que tienen epilepsia resistente al tratamiento, especialmente durante el sueño. Sin embargo, la muerte súbita inesperada en la epilepsia puede ocurrir en pacientes con epilepsia de inicio reciente, epilepsia bien controlada o epilepsias benignas. En los últimos años se ha avanzado mucho nuestra comprensión sobre la muerte súbita inesperada en la epilepsia, aunque los estudios clínicos y patológicos detallados siguen estando limitados a pequeñas muestras [11].

La epilepsia se ha definido por la presencia de crisis epiléptica recurrentes: un 40% son farmacodependientes o refractarias, y el resto son benignas o sensibles a la medicación [12]. Este carácter evolutivo marcará obviamente el pronóstico y la calidad de vida general del paciente, pero también lo hará el número de comorbilidades que pueden experimentar [13,14].

En los pacientes con epilepsia se han comunicado problemas cognitivos en múltiples dominios, incluida la atención, la memoria, el lenguaje, las funciones ejecutivas frontales y la inteligencia reducida [15]; y las complicaciones psicopatológicas pueden incluir depresión, ansiedad, psicosis, trastorno obsesivo compulsivo, déficit de atención y personalidad, y suicidio [16]. También existe una mayor asociación con una amplia variedad de trastornos somáticos [13], incluyendo factores de riesgo vascular clásicos [17], y un mayor riesgo vascular [13,18] y de eventos cardiovasculares [19]. De hecho, en pacientes tratados a largo plazo con fármacos antiepilépticos (FAE), existe un mayor aumento del grosor íntima-media de la arteria carótida y enfermedad arterioesclerótica subclínica [20].

Múltiples estudios transversales y prospectivos han demostrado una asociación entre tratamientos prolongados con FAE y diversos efectos secundarios metabólicos y vasculares que pueden sustentar la base fisiopatológica de un mayor riesgo vascular en los pacientes epilépticos [20]. Estos riesgos incluyen hiperhomocisteinemia [21,22], anomalías en el perfil de los lípidos [23-26], aumento de peso y obesidad [27,28], resistencia a la insulina o diabetes de tipo 2 [29], hipotiroidismo subclínico [30-32], hiperuricemia [33], altas concentraciones de proteína C reactiva [34] y altos niveles de factor de von Willebrand, fibrinógeno y otros marcadores de estrés oxidativo [35].

Los FAE más antiguos, principalmente inductores enzimáticos, como la carbamacepina, la fenitoína, el fenobarbital o la primidona, pueden asociarse con más efectos adversos que los FAE más recientes. Por ejemplo, alteran el perfil de los lípidos, aumentando los niveles de colesterol en el suero [35]. Sin embargo, existe una falta de información sobre la prevalencia de dislipidemia relacionada con el uso de FAE, lo que facilitaría el manejo para reducir el riesgo de enfermedades vasculares. Otro FAE que se ha relacionado con factores de riesgo vascular es el ácido valproico, que se ha asociado con el síndrome metabólico [36]. Algunos autores han sugerido iniciar nuevos FAE en pacientes recién diagnosticados o cambiarlos si los pacientes experimentan efectos relacionados con el metabolismo [37].

Aunque los estudios no son homogéneos en sus conclusiones, hay trabajos que han alertado de una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos, como hipertensión, diabetes o hipercolesterolemia en pacientes con epilepsia, en comparación con la población general [17,18]. Una revisión de la comorbilidad en la epilepsia [13] sugirió una asociación causal con hipertensión y diabetes, que son factores de riesgo para el ictus. Pero también es posible que, como la enfermedad cerebrovascular representa aproximadamente el 30% de las causas etiológicas de la epilepsia recién diagnosticada en adultos [4], estos datos podrían reflejar simplemente una asociación casual (no causal) entre esos factores de riesgo y la epilepsia.

En esta revisión se analizan los mecanismos fisiopatológicos que pueden explicar un mayor riesgo vascular en la epilepsia, la evidencia con respecto a la ateroesclerosis acelerada y sus complicaciones, y las potenciales implicaciones en el seguimiento y el tratamiento de la enfermedad.
 

Ateroesclerosis subclínica y riesgo vascular


La enfermedad ateroesclerótica es una enfermedad sistémica que puede evolucionar de manera asintomática por mucho tiempo, pero en su evolución puede presentar complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares con secuelas invalidantes e incluso la muerte [38].

Los factores de progresión de la ateroesclerosis y de producción de eventos cardiovasculares involucran a diversos factores de riesgo: causales –edad, tabaquismo, hipertensión arterial, hipercolesterolemia, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol-LDL) elevado, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (colesterol-HDL) bajo y diabetes– [39]; condicionales (incremento de triglicéridos, lipoproteína(a), homocisteína y factores de la coagulación, como el fibrinógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno PAI-1) [40]; y predisponentes (obesidad [41], inactividad física [42], historia familiar de enfermedad arterial coronaria prematura [43], sexo masculino [44], alteraciones o enfermedades psíquicas, socioeconómicas y étnicas [45]).

La disfunción endotelial comienza cuando el endotelio indemne morfológica y funcionalmente se expone a una variedad de factores de riesgo que pueden provocarle un daño [45]. Si el factor de riesgo persiste, se lesiona la pared vascular y se pone en marcha el desarrollo de placas ateromatosas que generan placas vulnerables con riesgo de ruptura y producción de eventos cardiovasculares o cerebrovasculares [46].

Los factores de riesgo, si bien importantes desde el punto de vista etiológico, no pueden considerarse el método de cribado para la identificación de pacientes con riesgo de enfermedad vascular en una población sana con individuos asintomáticos [47,48], razón por la cual es deseable utilizar métodos no invasivos para identificar pacientes de riesgo con ateroesclerosis subclínica [46]. Estos marcadores proporcionarían mediciones reproducibles, no invasivas y seguras para estimar la extensión y la progresión de la enfermedad [49]. Uno de los más utilizados es la medición del espesor íntima-media carotídeo y la identificación de placas ateromatosas mediante ecografía Doppler carotídea [50].

El espesor íntima-media ha demostrado poseer valor diagnóstico por su correlación positiva con los factores de riesgo y con la prevalencia de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular. También tiene valor pronóstico como predictor del riesgo por su relación con la incidencia de enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, y ha adquirido un papel importante en el control de la progresión, estabilización y regresión de la enfermedad ateroesclerótica mediante el tratamiento hipolipemiante, antihipertensivo y de otros factores de riesgo coronario [51].

En una revisión sistemática y un metanálisis sobre los datos individuales de 14 estudios con 45.828 individuos asintomáticos que se sometieron a una medición única del espesor íntima-media al inicio del estudio (mediana de seguimiento de 10,8 años), el cociente de riesgo (por 0,1 mm de media ajustada de diferencia del espesor íntima-media en la carótida común) para la variable combinada primer infarto de miocardio o primer ictus fue de 1,09 (intervalo de confianza al 95%, IC 95%: 1,07-1,12); para el primer infarto de miocardio, de 1,08 (IC 95%: 1,05-1,10), y para el primer ictus, de 1,12 (IC 95%: 1,10-1,15) [52].

Aunque el espesor íntima-media no se usa rutinariamente en la práctica clínica para monitorizar los efectos de la terapia médica, con respecto a los medicamentos hipolipemiantes, varios estudios de espesor íntima-media controlados con placebo en la década de los noventa mostraron que la progresión de la ateroesclerosis se retrasaba con el uso de estatinas en pacientes con enfermedad vascular [53-55]. Posteriormente, la reducción agresiva de los lípidos con estatinas también mostró una marcada reducción de la progresión del espesor íntima-media en comparación con la disminución moderada de los lípidos con las estatinas, lo que fue consistente con las observaciones derivadas en distintos ensayos clínicos [56,57]. Además, varios ensayos con medición del espesor íntima-media revelaron un efecto beneficioso de las estatinas sobre la progresión de la ateroesclerosis en sujetos asintomáticos [58], y se mostraron lo suficientemente seguros y sensibles como para detectar beneficios del tratamiento con estatinas, incluso en edades tempranas [59]. Además de las estatinas, se ha evaluado la eficacia de numerosos medicamentos modificadores de lípidos no estatinas en la progresión de la ateroesclerosis utilizando el espesor íntima-media (p. ej., niacina, torcetrapib y ezetimiba) [60].

La rigidez arterial y el aumento del grosor íntima-media de las arterias carótidas comunes, área de la bifurcación carotídea y arterias carótidas internas se han documentado en pacientes con epilepsia crónica que realizan tratamiento a largo plazo con carbamacepina, fenitoína y ácido valproico. También se ha documentado que el espesor íntima-media en la arteria carótida común se correlaciona positivamente con la duración de la terapia con FAE [61-64].

Un metanálisis publicado recientemente [65] con 15 estudios y 1.775 pacientes con epilepsia incluidos encontró que el uso de FAE se asoció con un espesor íntima-media más engrosado, con una diferencia media de 0,09 mm (IC 95%: 0,06-0,12 mm). Este trabajo sugiere que el uso de FAE está asociado con un aumento del espesor íntima-media carotídeo en la epilepsia, particularmente en pacientes adultos; en particular, la carbamacepina y el ácido valproico, mientras que no está claro para la fenitoína y los datos para lamotrigina no fueron concluyentes. Hubo pocos estudios que incluyeron otros FAE, como levetiracetam, oxcarbacepina y topiramato, y el escaso número de pacientes fue insuficiente para tener resultados fiables [65].

Algunos estudios han demostrado que el uso de FAE inductores de CYP se asocia con un aumento significativo del espesor íntima-media carotídeo en comparación con eslicarbacepina u otros FAE no inductores [66], lo que llevaría implícita una disminución en el riesgo vascular medido por criterios de ultrasonidos en pacientes varones tratados con eslicarbacepina frente a pacientes tratados con FAE inductores [66].

Los pacientes con epilepsia crónica tienen mayor tasa de muerte temprana por cardiopatía isquémica [67-69] e ictus [19,70,71] en comparación con la población general. Shinton et al [72] compararon la historia previa de 230 pacientes ingresados ​​en el hospital con ictus y en controles ingresados ​​para cirugía electiva. Encontraron que la epilepsia era más común en el grupo con patología cerebrovascular: ocho (5%) de los 176 pacientes que tuvieron un primer ictus habían tenido crisis epilépticas en comparación con una sola persona en el grupo de control, y cinco (9%) de los 54 con un ictus recurrente habían tenido crisis epilépticas en comparación con ninguno en el grupo de control. Estos hallazgos sugirieron que las crisis epilépticas podrían predecir un ictus futuro [72]. En el estudio de Cleary et al [19], basado en el registro Office for National Statistics General Practice Research Database del Reino Unido, se comparó a 4.709 individuos que tuvieron crisis epilépticas a partir de los 60 años con 4.709 controles seleccionados al azar sin antecedentes de crisis epilépticas, pareados por edad y sexo, y se encontró que el riesgo relativo de ictus para las personas con epilepsia en comparación con el grupo control fue de 2,89 (IC 95%: 2,45-3,41). En el estudio poblacional de Chang et al [71] para investigar la incidencia y el riesgo de ictus en pacientes con epilepsia, los autores indicaron que la incidencia de ictus en la cohorte con epilepsia fue tres veces mayor que la cohorte sin epilepsia, y fue más alta en comparación con los controles para el grupo más joven (20-39 años), particularmente en pacientes que tomaban mayor dosis de FAE.

Factores de riesgo vascular que pueden explicar la ateroesclerosis acelerada en la epilepsia


Hiperhomocisteinemia


La homocisteína es una molécula muy agresiva para el endotelio arterial y, en condiciones fisiológicas normales, su eliminación se realiza de forma eficiente a través de dos rutas metabólicas principales, las cuales evitan el aumento de sus concentraciones plasmáticas. Estas dos rutas metabólicas son la tran­sulfuración y la remetilación. En la primera, la homocisteína se condensa con la serina, para dar cistationina y cisteína, proceso en el que intervienen la enzima cistationina-β-sintetasa y la piridoxina como cofactor. En la segunda, la homocisteína es remetilada por un mecanismo íntimamente asociado a los folatos en el que participa la enzima 5-metil-tetrahidrofolato-homocisteína-S-metiltransferasa, la cual es activada por la cobalamina [73]. Tanto el ácido fólico como las vitaminas B6 y B12 funcionan como cofactores y sustratos en el metabolismo de la metionina y de la homocisteína. Por tanto, el déficit de estas vitaminas provoca un aumento de la concentración plasmática de homocisteína [74].

La autooxidación de la homocisteína y sus metabolitos (homocistina, disulfuros mezclados con homocisteína y tiolactona) aumenta la producción de peróxido de hidrógeno, especies reactivas de oxígeno, radicales hidroxilo e iniciadores de la peroxidación lipídica. La homocisteína aumenta la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, incrementa la respuesta inflamatoria, induce daño endotelial arterial, aumenta la adhesión plaquetaria, afecta a los factores de coagulación y provoca que la estructura del coágulo de fibrina sea resistente a la fibrinólisis, favoreciendo un ambiente protrombótico [75-79].

La hiperhomocisteinemia con deficiencia de ácido fólico aparece frecuentemente en pacientes con epilepsia que reciben FAE inductores enzimáticos, como carbamacepina, fenitoína o fenobarbital [21,22]. Con el ácido valproico, inhibidor enzimático, la hiperhomocisteinemia se ha encontrado asociada con niveles reducidos de vitamina B6 [80]. Varios estudios indican que el ácido valproico no reduce el folato, pero puede interferir con su metabolismo inhibiendo la glutamato formiltransferasa, un enzima que media la vía que produce ácido folínico [81].

Existe una clara asociación entre la concentración plasmática de homocisteína y la extensión de la arterioesclerosis, que puede afectar al territorio coronario, carotídeo o de las extremidades inferiores [82]. Múltiples estudios realizados apoyan la hipótesis de que el exceso de homocisteína plasmática se asocia a un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, vascular cerebral y periférica [83-89]. La relación entre la concentración de homocisteína y el riesgo vascular tiene un gradiente continuo, sin un umbral claro a partir del cual se inicie el riesgo. Según los datos de un metaanálisis, por cada 4 µmol/L de aumento en la concentración de homocisteína se incrementa el riesgo relativo de enfermedad coronaria un 32% (IC 95%: 1,05-2,65) [86]. Los sujetos con hiperhomocisteinemia tienen un riesgo relativo 1,3-5 veces superior de enfermedad coronaria o 2,5-5 veces superior de ictus que las personas con concentraciones normales. La relación entre la hiperhomocisteinemia y el riesgo vascular es independiente de otros factores de riesgo convencionales; sin embargo, la homocisteína interactúa de forma muy acusada con otros factores aterógenos, como el tabaco, la hipertensión y la diabetes [90,91].

Infartos cerebrales silentes e hiperintensidades de la sustancia blanca se consideran indicadores de lesiones microvasculares subclínicas, mientras que el volumen cerebral total, el volumen del hipocampo y el volumen de los lóbulos se aceptan como medidas de pérdida neuronal. Estos hallazgos patológicos medidos por resonancia magnética se han asociado con el riesgo de ictus y con deterioro cognitivo, respectivamente. Varios estudios han sugerido que un nivel elevado de homocisteína en el plasma puede estar asociado con todos estos cambios estructurales en la resonancia magnética [92,93].

Alteración del perfil lipídico


Las anormalidades lipídicas se han notificado con frecuencia en pacientes con epilepsia que realizan tratamiento con fármacos inductores. La carbama­cepina, la fenitoína y el fenobarbital aumentan los niveles de colesterol total, colesterol-LDL, lipoproteínas de muy baja densidad, triglicéridos, lipo­pro­teína(a) y apolipoproteína A. Incrementan la ra­tio colesterol total/colesterol-HDL y colesterol-LDL/colesterol-HDL, y disminuyen los niveles de apolipoproteína A-I/apolipoproteína B [23]. Con ácido valproico, se han documentado altas concentraciones de triglicéridos y bajos niveles de HDL2-c, ratio HDL2-C/HDL3-c y apolipoproteína B [24,94,95].

El efecto de los FAE en el nivel sérico de lípidos y lipoproteínas podría explicarse sobre la base de diferentes vías de biotransformación de los FAE. La inducción enzimática del citocromo P450 debería reducir la inhibición por retroalimentación de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, el paso limitante de la velocidad de la síntesis de colesterol, y así aumentar los niveles de colesterol [96]. Estudios clásicos han sugerido una relación directa entre los niveles séricos de los FAE y la extensión de la inducción de la enzima microsómica hepática [97].

Además de esta capacidad de algunos FAE de alterar significativamente el perfil lipídico, recientemente se ha demostrado, por primera vez en un estudio clínico aleatorizado, que la carbamacepina interfiere significativamente en la capacidad de las estatinas de reducir los niveles de colesterol, por lo que puede ser una mala elección para pacientes hipercolesterolémicos o con enfermedad vascular [98].

La acumulación de colesterol tiene un papel central en el proceso de aterogénesis. La primera etapa consiste en un aumento de la permeabilidad del endotelio. El colesterol-LDL penetra en la pared vascular por un proceso de disfunción endotelial, se une a proteoglucanos del espacio subendotelial y sufre oxidación [99]. Este colesterol oxidado es altamente tóxico, de modo que es fagocitado por los macrófagos de la pared arterial; la presencia de colesterol oxidado desencadena una serie de reacciones inflamatorias a través de diversos mediadores que perpetúan la inflamación. Se producen cambios secundarios en la media y en la adventicia del vaso, con proliferación de células de músculo liso vascular y aparición de una cubierta fibrótica que protege el núcleo lipídico de la sangre. Cuando los macrófagos no pueden acumular más colesterol, inician el proceso de apoptosis y liberan no solo el colesterol nuevamente al espacio subendotelial, si­no además sustancias proinflamatorias, lo cual hace a las lesiones más susceptibles a la erosión y la rotura [100]. Cuando la placa se rompe, la sangre entra en contacto con el núcleo lipídico necrótico (altamente trombógeno), lo cual induce la formación de un trombo sobre esa placa, trombo que ocluye la circulación obstruyendo por completo la luz del va­so, lo que desencadena un evento cardio o cerebrovascular (síndrome coronario agudo o ictus) [101].

Obesidad, resistencia a la insulina


Existe una relación compleja entre obesidad y epilepsia [102]. Si bien algunos síndromes epilépticos se asocian con la obesidad, algunos FAE tienen co­mo efecto adverso un aumento excesivo de peso, que predispone a la persona a ser tratada de obesidad. Otros FAE se asocian a lo contrario, pérdida de pe­so [103]. El cambio de peso es uno de los efectos adversos más comunes asociados con los FAE [104] y, en algunas personas con epilepsia, es un problema que limita el manejo terapéutico correcto de los ataques epilépticos [105,106].

El sobrepeso y la obesidad se han relacionado con el tratamiento con ácido valproico [107], carbamacepina [108], gabapentina [109], vigabatrina [109], pregabalina [110] y perampanel [111], mientras que el topiramato, el felbamato y la zonisamida pueden tener como efecto adverso lo contrario, pérdida de peso [105,106]. La lamotrigina, la fenitoína y la oxcarbacepina se consideran neutros con respecto a este efecto secundario [106].

Los datos procedentes de ensayos clínicos y estudios retrospectivos, transversales, prospectivos o epidemiológicos han informado de un aumento de peso con ácido valproico en algo más del 70% de los pacientes, con un incremento en el peso que varió de 5 a 49 kg [112,113] en comparación con el 25% de los pacientes que toman carbamacepina [114] o el 15-20% de los que reciben gabapentina [108].

El exceso de peso y la obesidad son más frecuentes en pacientes con epilepsia refractaria y en los sujetos en politerapia que en la epilepsia no refractaria o controlada en monoterapia [115].

Los mecanismos que subyacen al aumento de peso asociado al tratamiento con ácido valproico no están claros. El uso de ácido valproico se asocia con hiperinsulinemia [116,117], aunque el mecanismo causal es poco conocido [118]. La insulina desempeña un papel central en el metabolismo energético. La insulina promueve el almacenamiento de glucógeno en el hígado y los músculos, y convierte el exceso de glucosa en ácidos grasos y triglicéridos en el tejido adiposo. La interferencia con el metabolismo de la insulina hepática conduce a una hiperinsulinemia sin un aumento concomitante en los niveles de péptido C [119]. Curiosamente, el ácido valproico inhibe la actividad de GLUT-1 en astrocitos y fibroblastos normales, lo que da como resultado un transporte reducido de glucosa [120]. La terapia con ácido valproico también se asocia con hiperleptinemia y resistencia a la leptina [118,121-125]. Los niveles séricos de leptina se correlacionan fuertemente con el índice de masa corporal en niños bajo terapia con ácido valproico [126]. La relación entre el aumento de los niveles de leptina y el aumento del índice de masa corporal es más marcada en las niñas que en los niños [122,127].

La terapia de ácido valproico también se ha asociado con un aumento de los niveles de grelina, junto con un incremento del índice de masa corporal en los niños antes de la pubertad que toman ácido valproico en comparación con los controles [128]. La grelina es una hormona peptídica que estimula el apetito y promueve la ingesta de alimentos, lo que da lugar a un equilibrio energético positivo y, por tanto, a un potencial aumento de peso [129]. Greco et al han observado que los pacientes obesos con epilepsia tienen unos niveles más bajos de adiponectina en comparación con los que no aumentan de peso [130]. La deficiencia de adiponectina puede predisponer al síndrome metabólico [131]. Y es probable también que el cambio de peso inducido por algunos FAE tenga un condicionante genético [132].

Las complicaciones a largo plazo del aumento de peso inducido por ácido valproico incluyen un mayor riesgo de síndrome metabólico caracterizado por obesidad abdominal, dislipidemia, hipertensión e intolerancia a la glucosa [118]. Este síndrome está asociado con un mayor riesgo de enfermedad vascular, ateroesclerosis y desarrollo de diabetes de ti­po 2 [118,133].

Hipotiroidismo subclínico


El hipotiroidismo subclínico se ha informado entre pacientes con epilepsia en tratamiento con carbamacepina, fenitoína, fenobarbital o ácido valproico [30-32]. El hipotiroidismo subclínico se asocia con un mayor riesgo de enfermedad arteriosclerótica y cardiopatía isquémica [134]. La ateroesclerosis acelerada en estado hipotiroideo se ha atribuido tradicionalmente al perfil lipídico aterógeno, a la hipertensión diastólica y al deterioro de la función endotelial. Además, estudios recientes sugieren que el hipotiroidismo está asociado con los factores de riesgo emergentes para la ateroesclerosis, como la hiperhomocisteinemia y un aumento en el nivel de proteína C reactiva. La hormona tiroidea también tiene efectos antiateroescleróticos directos, como la dilatación de vasos sanguíneos, la producción de moléculas vasodilatadoras y la inhibición de la expresión del receptor de angiotensina II y su transducción de señales. Estos datos sugieren que la hormona tiroidea inhibe la aterogénesis a través de los efectos directos en la vasculatura, así como la modificación de los factores de riesgo para la ateroesclerosis [135].

Hiperuricemia


La hiperuricemia se ha documentado entre pacientes con epilepsia en tratamiento con ácido valproico [119,136], y su aumento podría deberse a secreción renal alterada [137]. Por contraste, la carbamazepina y la fenitoína en monoterapia disminuyen las concentraciones de ácido úrico sérico. El ácido úrico se ha implicado en la patogénesis de la ateroesclerosis [138]. Durante la progresión del proceso ateroesclerótico, el ácido úrico puede tener un efecto paradójico: por un lado, antioxidante, debido al consumo de antioxidantes locales naturales (como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa o la catalasa) por estrés oxidativo [139]; y por otro, prooxidante, ya que en presencia de un estado ateroesclerótico, el ácido úrico interactúa con otras toxicidades del sustrato y aumenta las especies reactivas de oxígeno, reduciendo los antioxidantes locales, aumentando la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, induciendo daño en las células endoteliales, disminuyendo la biodisponibilidad del óxido nítrico y, por tanto, acelerando la ateroesclerosis [140].

Proteína C reactiva


La proteína C reactiva está considerada como un marcador de ateroesclerosis [23,79] y un predictor de riesgo vascular [24]. El efecto potencial de los FAE en el incremento de los niveles de proteína C reactiva es importante. En pacientes con epilepsia tratados en su mayoría con ácido valproico, carbamazepina, lamotrigina o fenitoína, se han observado concentraciones más altas de proteína C reactiva ultrasensible en el suero que en los individuos sin epilepsia [141]. Además, en personas con epilepsia, pasando de fenitoína o carbamacepina a monoterapia con lamotrigina o levetiracetam se observó una reducción significativa del 31,4% en los niveles de proteína C reactiva (p = 0,027) [34]. Este cambio farmacológico y en las concentraciones de proteína C reactiva se correlacionó con una signi­ficativa reducción en los niveles de lipoproteína(a) (r = 0,43; p = 0,002) y colesterol-HDL (r = 0,327; p = 0,023) [34], lo que conllevaría una reducción del riesgo vascular en estos pacientes.

Factores de la coagulación


Los niveles elevados de homocisteína se han relacionado con el aumento del inhibidor del activador del plasminógeno, el antígeno activador del plasminógeno tisular, el factor de von Willebrand y los niveles de fibrinógeno [142]. Los pacientes con epilepsia en tratamiento con carbamacepina o ácido valproico pueden tener concentraciones de fibrinógeno significativamente más altas en comparación con los controles [143]. En los pacientes tratados con carbamacepina también se han observado niveles más altos de actividad del factor de von Willebrand en comparación con grupos control [143]. En general, el tratamiento con ácido valproico se ha asociado con coagulopatías y trombocitopenia [144,145]. Por lo tanto, la alteración de la fibrinólisis endógena y la coagulopatía pueden representar otro posible efecto inducido por la hiperhomocisteinemia en pacientes con epilepsia.

Metaloproteasas de la matriz


Las metaloproteasas de la matriz (MMP) son un grupo de enzimas proteolíticas capaces de degradar componentes de la matriz extracelular, como la elastina, los proteoglucanos y el colágeno [146]. En particular, la MMP-9 (gelatinasa B o colagenasa de tipo IV) se ha implicado en la patogénesis de la ateroesclerosis. Los polimorfismos de nucleótidos del gen MMP-9 están asociados con la presencia y gravedad de la ateroesclerosis; y se han identificado mayores niveles circulantes de MMP-9 en pacientes con diabetes de tipo 2 con enfermedad coronaria. Además, el aumento de los niveles circulantes de MMP-9 se correlaciona con los factores de riesgo vascular, y está relacionado con el ictus y otros eventos cardiovasculares graves, como el infarto agudo de miocardio o la angina inestable. Además, la concentración de MMP-9 en pacientes con enfermedad coronaria plasmática predice la mortalidad vascular. La MMP-9 está involucrada en todas las etapas de la ateroesclerosis.

La MMP-9 también puede promover la transmigración de monocitos a través del endotelio, al romper la membrana basal que rodea las células endoteliales. Además, los estudios in vitro muestran que tanto la lesión vascular como la interacción entre células endoteliales y monocitos pueden desencadenar un aumento en la expresión de MMP-9. Las células de espuma de macrófagos y las células de músculo liso también secretan MMP-9 en respuesta a mediadores inflamatorios. Además, la MMP-9 es capaz de degradar la matriz extracelular alrededor de las células musculares lisas, facilitando la migración de estas células a la lesión ateroesclerótica, donde proliferan y secretan colágeno junto con otras proteínas de la matriz extracelular necesarias para la formación del capuchón fibroso. Finalmente, la MMP-9 puede contribuir a la desestabilización de la placa [147-149].

En la epilepsia, según estudios recientes, la MMP-9 parece ser un factor clave en la patogénesis de la epilepsia [150]. El aumento de su actividad en el foco epiléptico se ha observado tanto en modelos animales como en estudios clínicos [146]. La MMP-9 contribuye a la formación del foco epiléptico, por ejemplo, mediante la remodelación de las sinapsis. Su acción proteolítica sobre los elementos de la barrera hematoencefálica y la activación de los procesos quimiotácticos facilita la acumulación de células inflamatorias e induce crisis epilépticas [146,151]. También la modificación de la transmisión glutamatérgica por la MMP-9 está asociada con las crisis epilépticas.

Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que la MMP-9 puede ser un objetivo terapéutico para la epilepsia [152]. En un grupo variado de pacientes, con crisis epilépticas tonicoclónicas generalizadas, pacientes con estado epiléptico y pacientes con crisis parciales complejas, se ha demostrado un aumento significativo de la MMP-9 en el suero en una hora y 24 horas después de las crisis [152,153]. El nivel de la MMP-9 volvió a niveles normales a las 72 horas. El aumento de la MMP-9 fue similar en todos los pacientes con epilepsia y se correlacionó con la intensidad de las crisis epilépticas. Los resultados pueden sugerir la activación del endotelio después de las crisis epilépticas.

En uno estudio reciente, se determinaron los niveles de la MMP-9, el estrés oxidativo y la lactato deshidrogenasa en la saliva de niños con epilepsia. Los pacientes se dividieron en dos grupos en función del control de la enfermedad: un grupo bien controlado y un grupo con nivel de control no satisfactorio. Los niveles más bajos de MMP-9 se encontraron en los pacientes con el control no satisfactorio de la enfermedad. Además, se encontró que el nivel de estrés oxidativo aumentó en los niños con epilepsia [154].

En este contexto, los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (estatinas) son potentes fármacos reductores del colesterol que también poseen efectos antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores, antiexcitotóxicos y que modulan la expresión de las MMP, demostrando un efecto neuroprotector en distintas enfermedades neurológicas. Hay datos disponibles sobre los efectos de las estatinas en la modulación de la actividad epiléptica y la epileptogénesis en diferentes modelos experimentales, así como en estudios clínicos [155]. En varios estudios epidemiológicos, los sujetos que toman estatinas tienen un riesgo reducido de desarrollar epilepsia, un hallazgo que está respaldado por estudios en animales e in vitro [156-159]. En un estudio de casos y controles, se observó un efecto dependiente de la dosis entre estatinas y el riesgo de crisis epilépticas; con un aumento de 1 g de atorvastatina usado anualmente, se reducía un 5% la hospitalización debido a crisis epilépticas [157]. Si todas las estatinas contribuyen por igual a esta excitoprotección sigue siendo cuestionable, y la limitada información disponible hasta el momento no permite recomendar su uso como neuroprotector en la epilepsia.

Estilo de vida en el paciente con epilepsia


Hábito tabáquico

Otra posible explicación para el vínculo entre la epilepsia y la ateroesclerosis acelerada es que los pacientes con epilepsia sean más propensos a ser fumadores en comparación con las personas sin epilepsia. Aunque aún no se ha establecido si la epilepsia en realidad causa el hábito de fumar, parece existir un vínculo genético entre la susceptibilidad a la epilepsia y la adicción a la nicotina [160]. También existe una asociación más indirecta, ya que las personas encuentran beneficios en el hábito de fumar para aliviar el estrés o la depresión asociada con la epilepsia.

Torriani et al analizaron los hábitos de 429 personas de 16 años o mayores que tenían epilepsia y que vivían en la zona francófona de Suiza. Los datos se compararon con los de la base de datos Tabakmonitoring, que proporciona información anual y detallada sobre los hábitos de consumo de tabaco en la población general suiza. Para el grupo de epilepsia, se envió a los neurólogos un cuestionario que solicitaba información sobre su tipo de epilepsia y sus hábitos de fumar para completar los datos de la epilepsia. Los resultados mostraron que el 32,1% de las personas con epilepsia eran fumadores, en comparación con el 19% de la población suiza francófona general. La mayor prevalencia de tabaquismo se observó entre las personas con epilepsia generalizada idiopática (44,3%), en comparación con el 27,8% para otros tipos de epilepsia [161]. Estos hallazgos son importantes, porque sugieren que las personas con epilepsia pueden necesitar educación y apoyo adicionales con respecto al hábito de fumar.

Ejercicio físico

A las personas con epilepsia a menudo se les aconseja no realizar ejercicio o participar en deportes, sobre todo por temor, por sobreprotección o por ignorancia sobre los beneficios o riesgos específicos asociados con dichas actividades [162,163]. La evidencia disponible sugiere que el ejercicio físico y la participación activa en los deportes pueden afectar favorablemente al control de las crisis epilépticas, además de producir beneficios psicosociales y de salud más amplios [164]. Por estudios realizados con modelos animales de crisis epilépticas y epilepsia, sabemos que, tras entrenamiento mediante ejercicio aeróbico, se puede retardar el proceso epileptógeno [165,166], se reduce la frecuencia de las crisis [167] y se promueven cambios neuroplásticos favorables en el hipocampo [165]. Estos beneficios pueden ser particularmente favorables para los niños con epilepsia, y la implicación de estos niños en las actividades deportivas se debe alentar [168]. La exclusión social es muy frecuente en la adolescencia, y los adolescentes con epilepsia son generalmente menos activos físicamente que sus hermanos sanos [169]. El estilo de vida sedentario, además de tener efectos perjudiciales sobre el desarrollo psicosocial, la cognición y la salud mental, incrementa el riesgo vascular [170].

Enfermedad cerebrovascular, deterioro cognitivo y epilepsia


Desde hace mucho tiempo se conoce que la epilepsia de inicio tardío se asocia con un mayor riesgo de ictus [19,171], aunque ha sido más recientemente cuando se le está prestando una mayor atención al alcance de la enfermedad cerebrovascular en este grupo de pacientes [172,173].

Una contribución importante a esta área fue hecha por Sillanpää et al [174], que siguieron a una cohorte de 245 pacientes con epilepsia de inicio en la infancia durante más de 50 años. Los autores demuestran que los pacientes con epilepsia tienen significativamente mayor tasa de enfermedad cerebrovascular que los controles, incluso en la epilepsia ‘no complicada’, es decir, en pacientes sin deterioro neurológico. Estos hallazgos no parecen correlacionarse con el estilo de vida (fumar, consumir alcohol o sedentarismo) o con factores de riesgo vascular clásicos (hiperlipidemia, diabetes o hipertensión). El estudio demuestra que incluso los pacientes con epilepsia generalizada idiopática, la mayoría de los cuales se encontraba en remisión, mostraron un aumento en los marcadores de enfermedad cerebrovascular en las pruebas de neuroimagen.

Este mismo grupo ha publicado datos de imágenes de tomografía por emisión de positrones con amiloide, que muestran que algunos de los pacientes con epilepsia tienen evidencia positiva de depósito amiloide, con mayor frecuencia que los controles sanos, particularmente en la corteza prefrontal [175]. Este mayor depósito amiloide se observa en individuos con genotipo APOE4 positivo, lo que induce un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer, así como demencia vascular [50,176].

Maxwell et al examinaron retrospectivamente a 105 pacientes mayores con epilepsia de inicio tardío o crisis epilépticas aisladas y 105 controles. La evidencia radiológica de enfermedad cerebrovascular, tanto de enfermedad de vaso grande como pequeño, fue más prevalente en las personas con epilepsia [177]. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados en esta cohorte fueron de tomografía computarizada, lo que podría reducir la sensibilidad en la detección de la enfermedad de pequeño vaso [177]. Posteriormente, el mismo grupo examinó las características de la resonancia magnética de la enfermedad cerebrovascular oculta en una pequeña cohorte de pacientes con epilepsia de inicio tardío y controles pareados por edad, e informó de que los casos con epilepsia tenían un volumen cortical más bajo, especialmente en los lóbulos temporales, y un aumento de lesiones hiperintensas de la sustancia blanca [173]. Se puede especular a partir de estos datos que el aumento de la carga vascular cerebral en estos pacientes podría deberse a la epilepsia en sí misma, por la etiología subyacente, las consecuencias de las crisis recurrentes (o episodios de estado epiléptico) o como complicación de la exposición crónica a los FAE.

Hallazgos recientes muestran que las personas con epilepsia tienen más probabilidades de sufrir disfunción cognitiva y que podría haber una relación bidireccional importante entre la epilepsia y la demencia [178]. Algunas personas con epilepsia pueden tener un mayor riesgo de desarrollar demencia, mientras que las personas con algunas formas de demencia, en particular la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular, tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar epilepsia [176,179]. Los datos epidemiológicos revelan que las personas con epilepsia y las personas con enfermedad de Alzheimer comparten factores de riesgo comunes, y estudios recientes en la enfermedad de Alzheimer y la epilepsia de inicio tardío también sugieren vínculos patológicos comunes mediados por cambios vasculares subyacentes o patología tau [178].

Uno de los avances más importantes en la última década ha sido la demostración científica de la participación de la afectación de la sustancia blanca, como signo de enfermedad subcortical de pequeño vaso, en el declive cognitivo y en el deterioro de la capacidad funcional [179]. En los pacientes con epilepsia se han comunicado problemas cognitivos en múltiples dominios, incluida la atención, la memoria, el lenguaje, las funciones ejecutivas frontales y la inteligencia reducida [15]. Desde el punto de vista anatomopatológico, el daño difuso de la sustancia blanca es la patología más común en la enfermedad subcortical de pequeño vaso, que por lo general es más grave en el área frontal y las regiones occipitales [180]. La sustancia blanca afectada muestra pérdida de mielina y axones y un infiltrado inflamatorio crónico; además, se ha demostrado recientemente que también hay daño axonal [181]. Asociado con este daño difuso de la sustancia blanca, Skrobot et al [182] encontraron seis cambios patológicos característicos que son predictivos de deterioro cognitivo: arterioloesclerosis, dilatación del espacio perivascular, angiopatía amiloide cerebral leptomeníngea, microinfartos, infartos lacunares y grandes infartos. Hoy, las técnicas de resonancia magnética ofrecen una mejor comprensión de la enfermedad subcortical de pequeño vaso con criterios estandarizados para su cuantificación [183,184], y que van en consonancia con los cambios patológicos descritos por Skrobot et al [182].

Algunos objetivos de investigación futuros serían estudiar si un manejo más agresivo de los factores de riesgo vascular mejoraría el control de las crisis epilépticas y, por tanto, podría proteger contra el declive cognitivo en las personas con epilepsia. Otro objetivo interesante sería comprobar si frenando la carga patológica cerebrovascular en pacientes con epilepsia se interactúa de forma sinérgica con los FAE en el control de la epilepsia.
 

Conclusiones


La evidencia científica revela que los pacientes adultos que reciben terapia con FAE tienen un grosor íntima-media carotídeo significativamente alto. El aumento del grosor de la íntima-media de la arteria carótida, medido de forma no invasiva mediante ecografía, se considera un marcador temprano de ateroesclerosis. El papel de los FAE en la patogénesis de la ateroesclerosis no se conoce completamente, pero hay tres explicaciones plausibles. En primer lugar, la terapia con FAE a largo plazo puede condicionar un perfil lipídico desfavorable, con niveles séricos elevados de colesterol total, colesterol-LDL y aumento de lipoproteína(a). Es conocido que el colesterol-LDL desempeña un papel importante en el proceso ateroesclerótico mediante el aumento de la permeabilidad endotelial, la retención de lipoproteínas dentro de la íntima de los vasos sanguíneos, el reclutamiento de células inflamatorias y la formación de células espumosas, contribuyendo al engrosamiento de la íntima-media carotídea. En segundo lugar, la hiperhomocisteinemia es una realidad bajo tratamiento con algunos FAE; esta situación podría aumentar la expresión del factor de necrosis tumoral, aumentar el estrés oxidativo e inducir un estado vascular proinflamatorio que podría contribuir al desarrollo de la ateroesclerosis. Y en tercer lugar, la proteína C reactiva en suero es un marcador de inflamación y está elevada en algunos pacientes con epilepsia que reciben FAE; la proteína C reactiva puede promover la inflamación y la ateroesclerosis al afectar a los monocitos y las células endoteliales, incrementado la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno.

Con respecto a la terapia con FAE específica, la carbamacepina y el ácido valproico son los fármacos que con mayor frecuencia y evidencia se asocian con ateroesclerosis precoz. La fenitoína, aunque es un inductor enzimático, no se ha asociado significativamente a un mayor espesor íntima-media, aunque sí tiene capacidad para alterar de forma importante el perfil lipídico. La lamotrigina es un FAE de nueva generación que no ejerce efecto inductor de enzimas y no aumenta el nivel de homocisteína en suero, aunque sí lo hace la proteína C reactiva, por lo que podría desempeñar un papel menor en el proceso ateroesclerótico. Fármacos como el topiramato, la oxcarbacepina y el levetiracetam aumentan los niveles de homocisteína y pueden reducir los niveles de ácido fólico.

La mayoría de los nuevos FAE, como la lacosamida, el brivaracetam, el perampanel o la eslicarbacepina, no parecen ejercer influencias metabólicas negativas, incluida la ateroesclerosis. Puede suceder que, con las pruebas disponibles actuales, no se hayan observado estos efectos y las diferencias se deban principalmente a que los fármacos clásicos han sido más estudiados, y a que también son los que los pacientes llevan consumiendo mayor tiempo. Esto podría introducir un sesgo en las observaciones, como se ha comprobado con otros FAE en el pasado [185]. Cuanto más antiguo es un fármaco, más efectos a largo plazo se conocen de él. Son deseables estudios urgentes en este sentido con los FAE de última generación.

El uso prolongado de FAE puede asociarse con una amplia gama de efectos adversos crónicos y también puede desempeñar un papel fundamental en la patogénesis de la ateroesclerosis en pacientes con epilepsia. Los neurólogos y epileptólogos que prescriben FAE deben ser conscientes de estos potenciales efectos, especialmente en pacientes con alto riesgo de eventos vasculares.

Los estudios epidemiológicos han demostrado consistentemente que las personas con epilepsia tienen una mayor prevalencia de enfermedad vascular y un perfil de riesgo peor que las que no tienen epilepsia. Los factores de riesgo, la genética y los factores etiológicos pueden explicar una parte significativa de la relación entre la epilepsia y la enfermedad vascular.

La fascinante frontera de la epilepsia y estas variadas condiciones vasculares, así como los hallazgos recientes que muestran que los pacientes con epilepsia tienen más probabilidades de sufrir disfunción cognitiva y que podría haber una relación bidireccional importante entre epilepsia y demencia, abren un interesante campo de investigación.

 

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Epilepsy and vascular risk

Summary. Epidemiological studies have shown that mortality increases in patients with epilepsy compared to the general population, and this has been associated with an increased risk of cardiovascular or cerebrovascular events. The role played by classic and more speculative vascular risk factors (e.g. oxidative stress) in the development of vascular disease in these subjects has not yet been clearly established. In this context, antiepileptic drugs (AEDs) may have a differential influence on the vascular risk of patients with epilepsy, as enzyme inducers have been linked to the development of early atherosclerosis. The role of AEDs in the pathogenesis of atherosclerosis is not fully understood, but there are several plausible explanations: they can condition an unfavourable lipid profile, they can increase levels of C-reactive protein and homocysteinaemia, as well as clotting factors, and they can increase oxidative stress. Prolonged use of AEDs can be associated with a wide range of chronic adverse effects, and may also play a key role in the pathogenesis of atherosclerosis in patients with epilepsy. Neurologists and epileptologists who prescribe AEDs should be aware of the potentially unfavourable effects, especially in patients at high risk of vascular events. This review examines the pathophysiological mechanisms that may explain increased vascular risk in epilepsy, the evidence regarding accelerated atherosclerosis and its complications, and the potential implications for follow-up and treatment of the disease.

Key words. Antiepileptic drugs. Atherosclerosis. Epilepsy. Intima-media thickness. Vascular risk. Vascular risk factors.

 

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