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Hace casi cuatro lustros, el desaparecido neuropediatra Dr. Jaime Campos Castelló (1940-2015) traía a las páginas de Revista de Neurología la siguiente frase del padre de un paciente afectado por una enfermedad minoritaria: ‘las enfermedades raras no son importantes, hasta que tienes una’. Con esta encomiable expresión de empatía, mucho menos frecuente en nuestros tiempos de lo que sería de desear, este experto concluía una revisión sobre medicamentos huérfanos que conserva su vigencia como síntesis de los conceptos imprescindibles para comprender las dificultades que plantea el desarrollo de fármacos para enfermedades de baja prevalencia [1].
Las enfermedades neuromusculares son más de un centenar de entidades, la mayoría de origen genético, debidas a trastornos de la neurona motora espinal, del axón, de la unión neuromuscular o del músculo. Cursan con debilidad muscular y son progresivas. Más de la mitad se manifiesta en la infancia y, aunque todas son de baja prevalencia, en conjunto se estima que la cifra de afectados en España supera las 60.000 personas.
Dentro de las enfermedades neuromusculares, la enfermedad de Steinert o distrofia miotónica tipo 1 es la miopatía hereditaria más frecuente en adultos. Realmente, se trata de un trastorno sistémico en el que coexisten, junto a las alteraciones cardiológicas y respiratorias relacionadas con el daño del tejido muscular, disfunciones cognitivas, digestivas y endocrinológicas. Aunque su modo de presentación en adultos se describió en 1909, su forma congénita no fue inequívocamente descrita hasta 1967 y la mutación inestable causante se desconoció hasta 1992. La esperanza de vida de estos pacientes es menor debido a infecciones respiratorias y a otras comorbilidades. Su tratamiento se limita a prevenir las complicaciones tratables y es puramente paliativo [2].
En un reciente estudio descriptivo de base poblacional realizado en la Comunidad de Madrid, se identificaron 1.011 casos de distrofia miotónica tipo 1 [3]. Obviamente, comercializar fármacos para una enfermedad tan poco frecuente carece de interés para la industria, sin perspectivas de beneficio con la venta de medicamentos destinados a un grupo de pacientes muy reducido.
No obstante, son muchos los principios activos que, al menos en el laboratorio, parecen aprovechables para tratar la enfermedad de Steinert [4]. Lamentablemente, entre la identificación de una molécula de utilidad terapéutica en un modelo animal y su uso como medicamento en humanos, se abre un abismo únicamente superable con la inversión de años de trabajo y millones de euros. Muchas de esas prometedoras sustancias nunca han salido del laboratorio, de modo que su utilidad y su seguridad en humanos se desconocen. Sorprendentemente, otras pueden acreditar decenios de utilización clínica con seguridad y eficacia. Una de ellas es el antidiabético oral metformina.
En un ensayo clínico promovido por la Asociación Francesa contra las Miopatías se ha demostrado una ligera mejora de la capacidad de marcha en pacientes con enfermedad de Steinert tratados con metformina [5]. Por otra parte, estando demostrada la asociación entre esta dolencia y un mayor riesgo de cáncer, un estudio descriptivo en humanos ha evidenciado una menor incidencia de neoplasias en aquellos pacientes con distrofia miotónica tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 tratados con metformina [6].
La verdadera relevancia de estos hallazgos es difícil de calibrar. Quizá sean puramente anecdóticos e irrelevantes. Además, aunque la seguridad y la eficacia de la metformina sean bien conocidas, demostrar su posible valor terapéutico en la distrofia miotónica tipo 1 exigiría la realización de onerosos ensayos clínicos, cuyo financiador es difícil de imaginar, tratándose de un principio activo que se comercializa a muy bajo coste. Como explicaba el Dr. Campos, ‘el concepto de superioridad clínica significa que ésta se ha demostrado en un grupo de población; debe implicar asimismo una seguridad superior, pudiendo ser aprobada su utilización cuando, no cumpliendo estrictamente estas normas, el medicamento demuestre que aporta una contribución importante al cuidado del paciente’ [1].
El colofón de estas exigencias sería que, en el semivacío arsenal terapéutico de las enfermedades neuromusculares, cualquier aportación, por pequeña que sea, supondría un avance respecto a la actual situación de casi total impotencia terapéutica.
Tanto para la enfermedad de Steinert, que hemos utilizado como ejemplo, como para las muchas otras que hoy carecen de tratamiento, la ampliación de indicaciones de fármacos ya comercializados, es decir, el denominado ‘reposicionamiento terapéutico’, ofrece posibilidades que no deberían desdeñarse.
Bibliografía
↵1. Campos-Castelló J. Medicamentos huérfanos y enfermedades huérfanas. Rev Neurol 2001; 33: 216-20.
↵2. Gutiérrez-Gutiérrez G, Díaz-Manera J, Almendrote M, Azriel S, Bárcena JE, Cabezudo-García P, et al. Guía clínica para el diagnóstico y seguimiento de la distrofia miotónica tipo 1, DM1, o enfermedad de Steinert. Med Clin (Barc) 2019; 153: 82.e1-17.
↵3. Hernáez L, Zoni AC, Domínguez MF, Esteban MD, Domínguez C, Prior C, et al. Distrofia miotónica tipo 1 en la Comunidad de Madrid: complementariedad y rentabilidad de diversas fuentes de información. Gacet Sanit 2019; 33 (espec. congr.): 6-125 [abstract 306].
↵4. López-Morató M, Brook JD, Wojciechowska M. Small molecules which improve pathogenesis of myotonic dystrophy type 1. Front Neurol 2018; 9: 349.
↵5. Bassez G, Audureau E, Hogrel JY, Arrouasse R, Baghdoyan S, Bhugaloo H, et al. Improved mobility with metformin in patients with myotonic dystrophy type 1: a randomized controlled trial. Brain 2018; 141: 2855-65.
↵6. Alsaggaf R, Pfeiffer RM, Wang Y, St. George DMM, Zhan M, Wagner KR, et al. Diabetes, metformin and cancer risk in myotonic dystrophy type I. Int J Cancer 2019; Nov 20. [Epub ahead of print].
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