Original

Drug exposure associated with exacerbation of symptoms in patients with myasthenia gravis

A. Such-Díaz, C. Díaz-Marín, R. Sánchez-Pérez, I. Iglesias-Peinado [REV NEUROL 2020;71:143-150] PMID: 32700310 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7104.2020198

OPEN ACCESS

Volumen 71 | Number 04 | Nº of views of the article 29.916 | Nº of PDF downloads 334 | Article publication date 16/08/2020

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Introducción Pacientes y métodos Diseño y población de estudio Análisis de los datos Resultados Discusión

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ABSTRACT

INTRODUCTION Numerous drugs have been related to exacerbation of myasthenia gravis. So far there are no studies examining the extent of use of drugs related to exacerbation of myasthenia gravis. AIMS. We sought to assess the extent of use of drugs related to exacerbations and the annual incidence rate of exacerbations in a cohort of myasthenia gravis patients. We explored possible risk factors of severe exacerbations.

PATIENTS AND METHODS We performed a retrospective cohort study. We included adult patients followed in neurology department. We estimated frequencies, rates and built a recurrent events model.

RESULTS We included 91 patients. 94.51% of patients had at least one prescription of a drug. 51 patients had at least one prescription of a drug contraindicated according to its drug label. 145 exacerbation episodes were reported in 50 patients. The annual incidence rate of exacerbation episodes was 0.35. 48 exacerbations were severe (in 18 patients). The annual incidence rate of severe exacerbation episodes was 0.12. Generalized myasthenia gravis and thymectomy were associated with a higher risk of severe exacerbation episodes.

CONCLUSIONS Our patients were extensive and widespread exposed to drugs during the follow-up period but we did not find and association with severe exacerbation episodes. Just over half of the patients had at least one exacerbation episode during the study period, most of them were mild. Further studies with larger sample sizes are necessary to corroborate these conclusions and to study possible correlations between the use of drugs and the risk of exacerbation episodes. KeywordsDrug-related side effects and adverse reactions Incidence Myasthenia gravis Retrospective studies Risk factors Symptom flare up CategoriesNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

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Introducción

La miastenia grave es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por debilidad y fatiga de los músculos esqueléticos debido a una disfunción de la placa neuromuscular [1,2]. Durante el curso de la enfermedad, los pacientes pueden experimentar exacerbaciones de los síntomas, que pueden ser espontáneas o debidas a algún factor desencadenante [3]. Entre estos factores podemos encontrar infecciones, estrés, hiper e hipotiroidismo, alteraciones electrolíticas, embarazo, ciclo menstrual, temperatura ambiental y algunos fármacos [4-6]. Hasta la fecha, se han publicado pocos estudios sobre la frecuencia de aparición de exacerbaciones [5,6].

En la bibliografía, numerosos fármacos se han relacionado con la inducción o exacerbación de la miastenia grave. Existen dos amplias revisiones publicadas sobre fármacos relacionados con la exacerbación de los síntomas en pacientes con miastenia grave y de fármacos asociados con la aparición de miastenia grave o síntomas miasténicos de novo [3,7]. A pesar de que las guías de tratamiento de la miastenia grave recomiendan evitar medicamentos que puedan agravar la enfermedad [3], probablemente la mayoría de los pacientes con miastenia grave toma o ha tomado alguna vez estos fármacos, de forma esporádica para el tratamiento de procesos intercurrentes o como tratamiento habitual para diferentes comorbilidades, ya que muchos de los fármacos asociados a posibles agravamientos son de uso habitual en la población general. Se desconoce si su uso puede ser un factor determinante en el riesgo de sufrir agravamientos de la enfermedad.

Los objetivos principales del presente estudio son:

Describir el consumo de fármacos relacionados en la bibliografía con un agravamiento de la sintomatología de la miastenia grave en una cohorte de pacientes diagnosticados de miastenia grave y seguidos en la consulta de neurología de un hospital de tercer nivel.
Describir la presencia de episodios de agravamiento de los síntomas de la miastenia grave por cualquier causa en esta cohorte de pacientes y determinar la tasa anual de agravamientos en los pacientes de la cohorte que se estudia.

Como objetivos exploratorios, estudiamos las causas identificadas por los neurólogos como responsables de los distintos episodios de agravamiento y la posible relación existente entre el uso de fármacos y de otras variables recogidas durante el estudio y la aparición de episodios de agravamiento graves en esta cohorte.

Pacientes y métodos

Diseño y población de estudio

Estudio observacional longitudinal retrospectivo.

Criterios de inclusión: todo paciente mayor de 18 años con diagnóstico confirmado de miastenia grave y seguido en la consulta de neurología de un hospital de tercer nivel entre el 1 de agosto de 2012 y el 31 de agosto de 2019, que debía cumplir un mínimo de seguimiento continuado en consulta de seis meses.

Este estudio se llevó a cabo en consonancia con el código ético de la Organización Mundial de la Salud (Declaración de Helsinki); fue clasificado como EPA-OD por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios y aprobado por el comité ético de investigación clínica del Hospital General Universitario de Alicante.

Para la identificación de los pacientes se utilizaron los siguientes criterios:

Pacientes con codificación de diagnóstico de miastenia grave según el código de identificación de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9.ª (358.0) o 10.ª edición (G70.1), en el sistema de historia clínica electrónica ambulatoria (Abucasis).
Diagnóstico confirmado por el neurólogo responsable del paciente, que incluyó tres o más de los siguientes criterios clínicos y de apoyo mediante pruebas complementarias:
1. Síntomas típicos de miastenia grave (diplopía binocular, ptosis, disartria, dificultad para la masticación, debilidad de la musculatura cervical, dificultad para tareas motoras mantenidas).
2. Evidencia clínica de fatiga con recuperación con el reposo.
3. Respuesta clínica a anticolinesterásicos (test de edrofonio o respuesta a piridostigmina oral).
4. Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina positivos.
5. Estudio electromiográfico con decremento de la actividad eléctrica con la estimulación repetitiva o estudio de fibra única en el que se demuestre un jitter patológico.
6. Exclusión de otros diagnósticos.

Criterios de exclusión: pacientes estudiados por sospecha de miastenia grave en los que se hubiera descartado ésta tras un estudio adecuado. Pacientes diagnosticados de miastenia grave no seguidos regularmente por la consulta de neurología (al menos una consulta anual desde el diagnóstico) o con un seguimiento menor de seis meses durante el período de estudio.

Se revisaron las historias clínicas electrónicas y las prescripciones en el sistema de prescripción ambulatoria electrónica durante dicho período de tiempo, y se extrajeron las siguientes variables: sexo, edad, diagnóstico, fecha de diagnóstico, tipo de miastenia grave, clasificación de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) en el momento del diagnóstico, en el inicio del estudio y durante todo el estudio, patología tímica, timectomía y fecha de realización, detección de anticuerpos antirreceptor de la acetilcolina, detección de anticuerpos anti-MuSK, tratamientos para miastenia grave (con fechas de prescripción), tratamientos para comorbilidades (con fechas de prescripción), episodios de exacerbación, fechas de aparición y causa atribuida en el momento de la exacerbación.

Definimos episodio de agravamiento como un evento de agravamiento de la sintomatología de la enfermedad en el que el neurólogo consideró necesario el inicio o el ajuste de dosis o pauta del tratamiento antimiasténico. No se consideró agravamiento cualquier otro episodio que, a pesar de causar empeoramiento de los síntomas, no derivó en un ajuste de la posología o un inicio de un nuevo fármaco para el control de la enfermedad.

Consideramos episodio de agravamiento grave todo episodio de agravamiento que requirió ingreso o tratamiento con inmunoglobulinas o plasmaféresis.

Análisis de los datos

Las variables cualitativas se presentan con su distribución de frecuencias e intervalo de confianza al 95% (IC 95%). Las variables cuantitativas se resumen en su media ± desviación estándar o IC 95%, o mediana y rango intercuartílico (RIC) en caso de asimetría.

De forma exploratoria, y con el objetivo de sugerir nuevas hipótesis, analizamos la posible asociación entre la prescripción de fármacos y la aparición de episodios de agravamiento graves. También se analizó la posible relación de las distintas variables recogidas en el estudio con el riesgo de agravamiento grave. Para ello, se utilizó un modelo de eventos recurrentes, el de Andersen-Gill, para la construcción del modelo de Cox para eventos repetidos. Como herramienta para realizar el análisis estadístico se utilizó el programa Stata v. 14.

Resultados

Se seleccionó a 119 pacientes por código de la Clasificación Internacional de Enfermedades para su inclusión. Tras la revisión de las historias clínicas, se excluyó a 19 pacientes al no tener diagnóstico de miastenia grave confirmado y a nueve por no tener datos suficientes de seguimiento. Un total de 91 pacientes con diagnóstico confirmado de miastenia grave que cumplían los criterios de inclusión fue objeto del estudio.

Las características basales de los pacientes incluidos en el estudio se resumen en la tabla I.

Tabla I. Características de los pacientes (n = 91).
		N.º pacientes/mediana	Porcentaje/RIC
Edad (años)		63,04	19,81
Sexo	Mujeres	46	50,55%
Sexo	Hombres	45	49,45%
Edad en el momento del diagnóstico (años)		61,34	25,07
Tiempo de evolución (meses)		7,07	45,63
Tipo de miastenia en el momento del diagnóstico	Ocular	41	45,05%
Tipo de miastenia en el momento del diagnóstico	Generalizada	50	54,95%
Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina		62	68,13%
Anticuerpos anti-MuSK		2	2,2%
Control sintomático en la última consulta^a	Bueno	78	85,71%
Control sintomático en la última consulta^a	Malo	13	14,28%
Máxima clasificación de la MGFA alcanzada durante el estudio	Asintomático	5	5,49%
	I	21	23,08%
	IIa	5	5,49%
	IIb	34	37,36%
	IIIa	3	3,3%
	IIIb	15	16,48%
	IVa	0	0%
	IVb	8	8,79%
	V	0	0%
Timectomía		18	19,78%
Patología del timo	Timoma	9	9,89%
	Hiperplasia tímica	5	5,49%
	Ninguna	6	6,59%
	Desconocida	71	78,02%
Tratamiento para la miastenia grave durante el período de estudio	Sin tratamiento	0	0%
	Corticoesteroides	59	64,84%
	Piridostigmina	86	94,51%
	Inmunodepresores	60	65,93%
	Rituximab	11	12,09%
Tratamientos especiales	Ninguno	66	72,53%
	Plasmaféresis	2	3,5%
	Inmunoglobulina IV	25	27,47%
Tiempo de seguimiento (meses)		62,77	58,94
Ingresos por cualquier causa		32	35,16%
IV: intravenosa; MGFA: Myasthenia Gravis Foundation of America; RIC: rango intercuartílico. ^aControl sintomático definido como bueno (clase de la MGFA IIa o menor) o malo (clase de la MGFA IIb o mayor).

De los 91 pacientes incluidos, tan sólo cinco no estuvieron expuestos a un fármaco durante el período de estudio (siete años y un mes). Al 94,51% de los pacientes se les prescribió al menos un fármaco (mediana de seis fármacos) durante el período de estudio (RIC: 6; máximo: 25; mínimo: 1).

Hasta 51 pacientes tuvieron al menos una prescripción de un fármaco con contraindicación en su ficha técnica (56,04%) (mediana: 1; RIC: 1; máximo: 6; mínimo: 1). Los fármacos contraindicados más frecuentes fueron diacepam (20,88%), zolpidem (16,48%), loracepam (14,29%) y bromacepam (10,99%), con una mediana de tiempo de exposición al fármaco de 29 días en el caso del diacepam (RIC: 187,75), 452 días en el del zolpidem (RIC: 654), 73,5 días en el del loracepam (RIC: 962) y 73,5 días en el del bromacepam (RIC: 167,75). Los grupos del sistema de clasificación ATC (clasificación anatómica, terapéutica, química) contraindicados prescritos en los pacientes durante el período de estudio fueron las benzodiacepinas (62,67% de pacientes; mediana de exposición: 244,5 días; RIC: 787,25), los hipnóticos Z (17,58% de pacientes; mediana de exposición: 535,5 días; RIC: 882,75), la belladona y sus derivados (6,59% de pacientes; mediana de exposición: 10 días; RIC: 9,5 días), los antagonistas colinérgicos muscarínicos (1,1% de los pacientes; mediana de exposición: 41 días; RIC: 0), los antiespasmódicos urinarios (3,3% de los pacientes; mediana de exposición: 24 días; RIC: 1.269,5), los ésteres del ácido carbámico (1,1% de los pacientes; mediana de exposición: 5 días; RIC: 0), las fenotiacinas (3,3% de los pacientes; mediana de exposición: 15 días; RIC: 9,5), los opioides fuertes (3,3% de los pacientes; mediana de exposición: 29 días; RIC: 948), los simpaticomiméticos oftálmicos (3,3% de los pacientes; mediana de exposición: 1 día; RIC: 40,5) y los suplementos de magnesio (3,3% de los pacientes; mediana de exposición: 27 días; RIC: 9,5).

Los cuatro grupos terapéuticos de fármacos más frecuentemente prescritos fueron las quinolonas (60,44% de los pacientes), los macrólidos (57,14%), las estatinas (45,05%) y las benzodiacepinas (41,76%), tal y como se puede apreciar en la figura, con unas medianas de exposición de 4 días para los macrólidos (RIC: 6,25), 15 días para las quinolonas (RIC: 33), 853 días para las estatinas (RIC: 1.448) y 244,5 días para las benzodiacepinas (RIC; 787,25).

Figura. Distribución de prescripciones de fármacos por principio activo durante el período de estudio.

Los principios activos más frecuentemente prescritos fueron azitromicina (50,55%), levofloxacino (36,26%), atorvastatina (31,86%), ciprofloxacino (27,47%) y codeína (27,47%), con unas medianas de exposición de 2,5 días para la azitromicina (RIC: 4), 9 días para el levofloxacino (RIC: 12), 828 días para la atorvastatina (RIC: 1.525), 9 días para el ciprofloxacino (RIC: 13) y 13 días para la codeína (RIC: 11).

Durante el período de estudio se contabilizaron un total de 145 exacerbaciones en 50 pacientes, con una tasa anual de incidencia de 0,35 exacerbaciones por paciente y año (IC 95%: 0,30-0,41). De estas 145 exacerbaciones, 48 fueron graves, y la tasa anual de incidencia fue de 0,12 episodios de exacerbación graves por persona y año (IC 95%: 0,09-0,15). Dieciocho pacientes experimentaron al menos un episodio de exacerbación grave durante el estudio.

Calculando la tasa anualizada de episodios de agravamiento según el diagnóstico, hallamos que entre los 41 pacientes con miastenia grave ocular fue de 0,20 (IC 95%: 0,15-0,28), y la tasa anual de incidencia de episodios de exacerbación graves fue de 0,02 (IC 95%: 0,01-0,06). En el caso de los 50 pacientes con miastenia grave generalizada, la tasa anual de incidencia de episodios de agravamiento fue de 0,48 (IC 95%: 0,40-0,58), y para los episodios de exacerbación graves fue de 0,20 (IC 95%: 0,15-0,26).

Entre las causas de dichas exacerbaciones encontramos un 59,31% por causa desconocida, un 17,25% achacado a una infección, un 16,55% a dosis insuficientes de tratamiento para el control de la miastenia grave (por omisión o por no haber alcanzado la dosis diana), un 4,14% a fármacos, un 2,76% debido a estrés o ansiedad y un 3,45% a otra causa, teniendo en cuenta que el 3,45% de los casos tuvo causa mixta (al menos por dos motivos).

En cuanto a las causas atribuidas a los episodios graves de exacerbación de la miastenia grave, se contabilizaron un 68,75% por causa desconocida, un 16,67% por dosis insuficiente, un 10,64% por infección, ninguno por fármacos, estrés o ansiedad, y un 6,25% por otra causa, considerando que un episodio de exacerbación grave se achacó a dos causas.

Como objetivo exploratorio, estudiamos la posible asociación entre uso de fármacos y otras variables recogidas en el estudio con la aparición de episodios de agravamiento graves. Para ello, realizamos primero un análisis univariado con el modelo de Andersen-Gill de eventos repetidos para seleccionar las variables con p < 0,20 para su introducción en el modelo multivariado de Andersen-Gill (Tabla II).

Tabla II. Coeficiente, intervalo de confianza al 95% (IC 95%) y significación estadística de los modelos univariados de Andersen-Gill.
	Coeficiente	IC 95%	p
Fármacos ^a,b	–1,02	–2,14-0,11	0,076
Sexo	0,06	–1,04-1,16	0,914
Diagnóstico^b	2,22	0,94-3,51	0,001
Edad en el momento del diagnóstico^b	–0,02	–0,05-0	0,086
Control sintomático en el momento del diagnóstico^b	0,01	–0-0,03	0,081
Timectomía^b	1,51	0,51-2,51	0,003
Patología tímica	0,47	–0,14-1,08	0,135
Control sintomático previo a los episodios de agravamiento	0,42	–0,24-1,08	0,217
Tiempo de evolución	0	0-0	0,931
Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina	–0,42	–1,56-0,73	0,475
Anticuerpos anti-MuSK	0,91	–0,42-2,24	0,182
^aFármaco relacionado con el agravamiento de los síntomas de miastenia grave; ^bVariables utilizadas en el análisis multivariado.

En el modelo final, el diagnóstico de miastenia grave generalizada y la timectomía fueron las variables que se correlacionaron de forma significativa con un aumento del riesgo de aparición de episodios de exacerbación graves (hazard ratio: 6,59, IC 95%: 1,92-22,55, p = 0,003; hazard ratio: 2,91, IC 95%: 1,13-7,48, p = 0,027, respectivamente).

Discusión

Hasta donde sabemos, éste el primer estudio que ha evidenciado el amplio uso de fármacos en pacientes con miastenia grave. Durante los siete años y un mes de seguimiento, casi todos los pacientes estuvieron expuestos al menos a un fármaco, y algo más de la mitad estuvo expuesto al menos a un fármaco contraindicado en la ficha técnica en la miastenia grave. Los fármacos eran compuestos ampliamente utilizados en pacientes de todo tipo, y este patrón de uso se repitió en los pacientes con miastenia grave. Aunque un 4,14% de los episodios de agravamiento se atribuyó al uso de fármacos, ninguno de los graves se achacó a la exposición a uno de estos fármacos y, además, en el modelo de eventos repetidos no pudimos encontrar asociación entre la utilización de dichos fármacos y un aumento del riesgo de episodios de exacerbación graves.

Estudios previos han identificado como posibles factores influyentes en el curso clínico de la enfermedad la edad, el sexo [8] y el tiempo de evolución [9], y como posibles desencadenantes de exacerbaciones, el inicio tardío de la enfermedad, la presencia de otras patologías autoinmunes [10], infecciones respiratorias, estrés, microaspiraciones, cambios en la medicación o cirugías [5,6,11]. A diferencia de estudios previos, en nuestro caso sólo hallamos una posible asociación con un mayor riesgo de episodios de exacerbación graves el tener miastenia grave generalizada y haberse sometido a una timectomía.

Existen algunos estudios que han explorado los factores relacionados con un mejor pronóstico de pacientes con miastenia grave tras una timectomía [12-14]. Zheng et al encontraron que un mejor estadio (MGFA I o II) previo a la timectomía estaba asociado más consistentemente con remisión de la enfermedad tras la cirugía que tener un estadio III de la MGFA y la presencia de timoma. Además, la presencia de hiperplasia tímica linfoide y síntomas graves podía afectar negativamente al pronóstico de los pacientes tras una timectomía [14]. Esto podría indicar que la timectomía como factor aislado no explicaría suficientemente un mejor o peor control sintomático, sino que habría que tener en cuenta la patología tímica subyacente y la situación sintomatológica antes de la operación. Al tener un pequeño tamaño muestral de pacientes timectomizados, no pudimos estudiar de forma adecuada la influencia de la patología tímica y la timectomía en la evolución de la enfermedad. Por otro lado, distintos autores han comunicado que la timectomía mejora la evolución de la miastenia grave [12], pero también se ha encontrado que pacientes con timoma, a pesar de haberse sometido a timectomía, tienen peor evolución de la enfermedad que pacientes sin timoma [13]. Aunque la timectomía mejore parcialmente la evolución de la enfermedad en los pacientes con timoma, no será mejor que en los pacientes sin timoma [13,15,16].

En nuestro centro, el criterio para timectomía correspondió al establecido por la guía 2010 de la European Federation of Neurological Societies [17], diagnóstico de miastenia grave generalizada y menos de 60 años, o tener un timoma. En el caso de los pacientes con miastenia grave ocular, se contempló la cirugía en el caso de precisar inmunodepresores y tener menos de 60 años.

De los 18 pacientes timectomizados, ocho tenían timoma; cuatro, hiperplasia tímica; y los pacientes sin alteraciones tímicas eran seis. Además, el hecho de que un paciente sufra una timectomía ya es un sesgo para un análisis comparativo, pues se opera a los más graves, por lo que parece lógico prever que entre los pacientes sin timectomizar se encuentren pacientes menos graves y con un supuesto menor riesgo de tener episodios de agravamiento. Quizás estudios con mayor tamaño muestral y que tengan en cuenta otras variables puedan arrojar luz.

No encontramos asociación entre el uso de fármacos y un mayor riesgo de episodios de agravamiento graves, a diferencia de un estudio previo [6]. Existen importantes diferencias entre ambos estudios, comenzando por una diferente definición de episodio de agravamiento. En el estudio de Gummi et al se definió episodio de agravamiento como el desarrollo de disfagia, fallo respiratorio agudo o discapacidad funcional grave que impedía la actividad física. En nuestra definición incluimos todo evento de agravamiento de la sintomatología de la enfermedad en el que fuese necesario el inicio o la modificación del tratamiento antimiasténico, y como episodio grave, todo aquel que requiriera ingreso o tratamiento con inmunoglobulinas o plasmaféresis. Aun así, si equiparamos nuestra definición de episodio de agravamiento grave con su definición de episodio de agravamiento, observamos 45 episodios en 18 pacientes (19,78%), mientras que ellos contabilizaron 212 exacerbaciones en 77 pacientes (36,32%), a pesar de tener poblaciones con una mediana de edad y una distribución por sexo parecida. En este estudio, el 52% de los pacientes presentó una clase I de la MGFA en el momento del diagnóstico, frente a un 45,05% de miastenia grave ocular en el momento del diagnóstico en el nuestro. Sin embargo, al no informar de la clasificación de la MGFA previa al episodio de agravamiento o en la última consulta, no sabemos si quizás este mayor número de episodios de agravamiento pudo deberse a un mayor número de pacientes con un peor estado de la enfermedad que los pacientes de nuestra cohorte.

Tampoco calcularon la tasa anual de incidencia de episodios de agravamiento, y nuestro estudio fue el segundo hasta la fecha que calcula dicha variable, y el primero en una población más representativa (no sólo mujeres con miastenia grave generalizada) [18]. En el estudio de Leker et al, centrado en mujeres con miastenia grave generalizada, el 67% de las mujeres premenopáusicas tuvo exacerbación sintomática durante los 2-3 días previos al período menstrual. Sin embargo, no podemos comparar dicho porcentaje al tratarse de un grupo muy específico de pacientes y exacerbaciones por una única causa, difícilmente comparable con nuestro estudio.

Es importante destacar que, en nuestra cohorte, encontramos una baja tasa de episodios de agravamiento, una media de una exacerbación cada tres años (tasa anual de incidencia de 0,35 exacerbaciones por paciente y año; IC 95%: 0,30-0,41); y aún una más baja incidencia de episodios de agravamiento graves (un episodio de agravamiento grave cada ocho años; tasa anual de incidencia de 0,12 episodios de agravamiento graves; IC 95%: 0,09-0,15). Al encontrar una baja tasa de episodios de agravamiento graves, nuestro tiempo de seguimiento debería alargarse para ser capaz de detectar un mayor número de episodios de agravamiento graves y aumentar así la capacidad de su detección y la posibilidad de estudiar más exhaustivamente posibles causas o factores precipitantes. Se necesitan más datos sobre la incidencia de episodios de agravamiento en pacientes con miastenia grave y, concretamente, sobre episodios de agravamiento graves para caracterizar mejor la situación y el tratamiento de los pacientes. Cabe destacar también la gran diferencia en dicha tasa según el tipo de miastenia grave (ocular frente a generalizada).

Otra diferencia es el análisis estadístico de los datos. En el estudio de Gummi et al se utilizó la regresión de Poisson, que aunque puede ser un método útil para analizar eventos repetidos, no tiene en cuenta el fenómeno de sobredispersión que sucede en la aparición de episodios de agravamiento en la miastenia grave (unos pacientes sin episodios de agravamiento, otros con pocos episodios de agravamiento y algún paciente con muchos episodios de agravamiento).

En nuestro estudio, los grupos de fármacos relacionados con el agravamiento de síntomas más frecuentemente prescritos fueron las quinolonas, los macrólidos, las estatinas y las benzodiacepinas.

En el caso de los antibióticos, cabe resaltar que su uso influye en el control de otro factor relacionado con el agravamiento de síntomas, las infecciones. Tal vez un control temprano de las infecciones pueda compensar el efecto sobre la placa neuromuscular de fármacos como las quinolonas o los macrólidos [3]. Esto implicaría que quizás las infecciones puedan ser un factor determinante en la aparición de episodios de agravamiento y que su control precoz pueda desempeñar un papel como factor protector. Esta hipótesis necesita estudios exhaustivos capaces de corroborarla.

En el caso de las benzodiacepinas, es importante recordar que existe contraindicación en la ficha técnica y que principalmente se utilizan como ansiolíticos (otro factor de riesgo relacionado con episodios de agravamiento) y como hipnóticos. Se unen al sitio esteroespecífico del receptor gabérgico de las neuronas postsinápticas, aumentando el efecto inhibitorio del ácido gamma-aminobutírico en la excitabilidad neuronal y produciendo un aumento de la permeabilidad de la membrana neuronal a los iones cloro. Esto da lugar a una hiperpolarización y estabilización de la membrana, que puede traducirse en su conocido efecto miorrelajante, que podría aumentar la fatiga muscular en la miastenia grave [19]. Sin embargo, cuando se utilizan como hipnóticos, las dosis suelen ser bajas y quizás no afecten tanto a la funcionalidad de la placa neuromuscular, lo que, sumado al control de la ansiedad, tal vez pueda contrarrestar dicho efecto deletéreo.

En el caso de las estatinas, es conocido su efecto muscular tóxico al poder causar rabdomiólisis y miopatías, pero también es conocido su efecto antiinflamatorio y pleótropo, no explicado del todo todavía, y que parece aumentar su efecto beneficioso en otras enfermedades, como las cardiovasculares. Aunque existen varios casos publicados de exacerbaciones de la enfermedad [3], en nuestra cohorte no pudimos analizarlas como grupo de forma separada, pero en conjunto con el resto de los fármacos, no pudimos corroborar ese posible efecto negativo en la miastenia grave.

Además, existen limitaciones para poder sacar conclusiones claras al respecto. Por un lado, no se tuvieron en cuenta las dosis prescritas, la toma real de los fármacos prescritos ni la adhesión a los fármacos para el control de la miastenia grave. Una baja adhesión, como la comunicada en un reciente estudio [20], podría afectar a la aparición de exacerbaciones o a una mayor labilidad ante posibles factores de riesgo de episodios de agravamiento. Tampoco se controlaron otros factores con relación conocida con la aparición de episodios de agravamiento, como el estrés, las infecciones, la ansiedad o la menstruación, entre otros.

Al disponer de una muestra pequeña de pacientes, la construcción de un modelo de riesgo se planteó como exploratoria, con la intención de proporcionar nuevas hipótesis que se deben corroborar en estudios futuros.

En conclusión, en nuestro estudio hubo un uso amplio y casi generalizado de fármacos durante el período de seguimiento, lo que indica un escaso cumplimiento de las recomendaciones de precaución de uso de dichos fármacos en pacientes con miastenia grave. Los grupos de fármacos más frecuentemente prescritos fueron las estatinas, los antibióticos sistémicos y las benzodiacepinas. No pudimos encontrar asociación entre este uso generalizado de fármacos y la aparición de episodios de agravamiento graves.

La incidencia de episodios de agravamiento fue baja. Algo más de la mitad de nuestros pacientes tuvo al menos un episodio de agravamiento durante el período de estudio, con una tasa anualizada de 0,35 exacerbaciones por paciente y año (IC 95%: 0,30-0,41). La mayoría de las exacerbaciones fueron leves y la tasa anualizada de episodios de agravamiento graves fue de 0,12 (IC 95%: 0,09-0,15).

Son necesarios estudios con mayores tamaños muestrales que corroboren estas conclusiones y puedan estudiar posibles interacciones, factores de confusión, de riesgo y protectores relacionados con el riesgo de sufrir un episodio de agravamiento grave. También son necesarios estudios que analicen la posible asociación de los distintos grupos de fármacos por separado con la aparición de episodios de agravamiento.

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Drug exposure associated with exacerbation of symptoms in patients with myasthenia gravis

Introduction. Numerous drugs have been related to exacerbation of myasthenia gravis. So far there are no studies examining the extent of use of drugs related to exacerbation of myasthenia gravis.

Aims. We sought to assess the extent of use of drugs related to exacerbations and the annual incidence rate of exacerbations in a cohort of myasthenia gravis patients. We explored possible risk factors of severe exacerbations.

Patients and methods. We performed a retrospective cohort study. We included adult patients followed in neurology department. We estimated frequencies, rates and built a recurrent events model.

Results. We included 91 patients. 94.51% of patients had at least one prescription of a drug. 51 patients had at least one prescription of a drug contraindicated according to its drug label. 145 exacerbation episodes were reported in 50 patients. The annual incidence rate of exacerbation episodes was 0.35. 48 exacerbations were severe (in 18 patients). The annual incidence rate of severe exacerbation episodes was 0.12. Generalized myasthenia gravis and thymectomy were associated with a higher risk of severe exacerbation episodes.

Conclusions. Our patients were extensive and widespread exposed to drugs during the follow-up period but we did not find and association with severe exacerbation episodes. Just over half of the patients had at least one exacerbation episode during the study period, most of them were mild. Further studies with larger sample sizes are necessary to corroborate these conclusions and to study possible correlations between the use of drugs and the risk of exacerbation episodes.

Key words. Drug-related side effects and adverse reactions. Incidence. Myasthenia gravis. Retrospective studies. Risk factors. Symptom flare up.

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