Original

Relevancia de los arrays de hibridación genómica comparada en el estudio de los retrasos del desarrollo en pediatría

M.I. Pinheiro, C. Silva, L. Lourenço, D. Gonçalves, S. Dória, M. Guardiano, M. Leão [REV NEUROL 2020;71:171-176] PMID: 32729108 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7105.2020211 OPEN ACCESS
Volumen 71 | Número 05 | Nº de lecturas del artículo 13.805 | Nº de descargas del PDF 249 | Fecha de publicación del artículo 01/09/2020
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción El retraso general del desarrollo (RGD) constituye un trastorno intelectual y del comportamiento adaptativo que aparece en los niños menores de 5 años que no consiguen alcanzar los hitos del desarrollo normal. La discapacidad intelectual se caracteriza por la limitación en el funcionamiento intelectual y en el comportamiento adaptativo, surgida en la infancia. Entre las causas frecuentes y reconocibles del RGD y de la discapacidad intelectual se encuentran los desequilibrios cromosómicos. Los arrays de hibridación genómica comparada (aCGH) han contribuido a mejorar la tasa de detección de las anomalías genéticas y ya se consideran la prueba genética de elección para la discapacidad intelectual de origen desconocido.

Objetivo Analizar los resultados del estudio genético con aCGH motivado por un RGD o una discapacidad intelectual en pacientes pediátricos.

Pacientes y métodos Análisis retrospectivo de pacientes pediátricos sometidos a seguimiento ambulatorio que fueron objeto de un estudio genético con aCGH entre 2012 y 2017.

Resultados El número de pacientes sometidos al estudio con aCGH ascendió a 215. Del total, el 64,2% fueron investigados por discapacidad intelectual, y el 35,8%, por RGD. El 23,3% presentó deleciones o duplicaciones en la aCGH; el 56%, por la discapacidad intelectual; y el 44%, por el RGD, y los cromosomas 16, 22, 2 y 1 fueron los implicados con más frecuencia.

Conclusión El presente estudio demuestra la mayor prevalencia de ambos en el sexo masculino, en consonancia con otras publicaciones precedentes. La tasa de detección de las anomalías clasificadas como patógenas resultó superior a la notificada en otros estudios.
Palabras claveArray de hibridación genómica comparadaDiagnóstico genéticodiscapacidad intelectualNeurodesarrolloPediatríaRetraso general del desarrollo CategoriasNeuropediatría
TEXTO COMPLETO Artículo en español English version

Introducción


El retraso general del desarrollo (RGD) es un conjunto de deficiencias intelectuales y adaptativas que afecta a bebés y niños menores de 5 años por las que no logran alcanzar los hitos del desarrollo esperados en varias áreas de funcionamiento. No todos los niños afectados por RGD acaban cumpliendo los criterios de discapacidad intelectual en años posteriores [1].

La discapacidad intelectual (o trastorno del desarrollo intelectual) se define en la quinta edición del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales como un trastorno del neurodesarrollo más prevalente en los varones (1,2-1,6 a 1), que se caracteriza por limitaciones en el funcionamiento intelectual, confirmadas por una prueba psicométrica estandarizada, y al menos en una área del comportamiento adaptativo (conceptual, social o práctico) que se inicia en la infancia y se manifiesta antes de los 18 años [1,2]. Constituye un importante problema de salud pública, puesto que afecta al 1-3% de la población [1,3]. El término ‘discapacidad intelectual’ ha sustituido a la designación de ‘retraso mental’ [4].

Entre los factores de riesgo importantes de la discapacidad intelectual se encuentran el bajo nivel educativo de la madre, su edad avanzada y una situación de pobreza [1].

La etiología del RGD y de la discapacidad intelectual abarca causas prenatales: trastornos genéticos (> 50%, con un 15% de aberraciones cromosómicas, como la trisomía 21), errores innatos del metabolismo (3%), enfermedades maternas, infecciones congénitas, trastornos encefálicos y exposición intrauterina a alcohol, toxinas o teratógenos (fenitoína, ácido valproico); perinatales: encefalopatía por asfixia durante el parto y hemorragia intracraneal; y posnatales: traumatismos craneoencefálicos y daños cerebrales por hipoxia, infecciones, trastornos desmielinizantes, epilepsia, metabolopatías, intoxicación por plomo (saturnismo) o mercurio (hidrargirismo) y envenenamiento por radiación. Una minoría tiene su origen en factores ambientales (desnutrición) [1,2].

La etiología sigue siendo desconocida en la mayoría de los casos [5,6], pero gracias a las técnicas de secuenciación masiva de nueva generación (NGS), será posible reducir ese porcentaje.

Ciertas enfermedades y estados patológicos aparecen vinculados habitualmente con la discapacidad intelectual, como la parálisis cerebral, las cardiopatías congénitas, las alteraciones endocrinas, la obesidad, los trastornos alimentarios, la ansiedad, los trastornos convulsivos, las alteraciones del sueño o el trastorno del espectro autista [1].

El enfoque incluye una anamnesis minuciosa (problemas prenatales y perinatales, progreso del desarrollo, antecedentes en los dominios conductual, social y educativo, antecedentes familiares hasta la tercera generación, consanguinidad, problemas somáticos y medicación), exploración física (somatometría, exploración neurológica, rasgos dismórficos, alteraciones cutáneas y alteraciones esqueléticas) y pruebas de inteligencia estandarizadas, amén de otras específicas [3].

Con su capacidad para detectar las anomalías submicroscópicas, que mayoritariamente el cariotipo de alta resolución pasa por alto, los arrays de hibridación genómica comparada (aCGH) han contribuido a mejorar la detección de las anomalías genéticas y se consideran la prueba genética de primera línea para la discapacidad intelectual de origen desconocido. Aparte de eso, su uso ha permitido descubrir cerca de medio centenar de variaciones en el número de copias que son recurrentes y que, pese a su presencia en la población general, se detectan con mayor frecuencia en los individuos con discapacidad intelectual, autismo, epilepsia o esquizofrenia [1,3].

Otras pruebas que hay que tener en cuenta ante ciertas características reveladas por la anamnesis o ciertos hallazgos anormales en la exploración física son la electroencefalografía, la resonancia magnética, las pruebas del síndrome X frágil (la forma más prevalente de la discapacidad intelectual hereditaria en el varón), el cribado metabólico, el estudio del cariotipo (ante la sospecha de mosaicismo o para esclarecer reordenamientos detectados en el aCGH, como, por ejemplo, cromosomas marcadores o cromosomas derivados que sean el resultado de una translocación o inversión en uno de los progenitores), la hibridación in situ con sondas fluorescentes y, desde fechas más recientes, las NGS, como la secuenciación completa del exoma, la secuenciación completa del genoma y la NGS aplicada a grupos específicos de genes [2,3].

El objetivo del presente estudio fue evaluar los resultados de un estudio genético con aCGH en pacientes pediátricos con RGD o discapacidad intelectual.
 

Pacientes y métodos


Análisis retrospectivo y descriptivo basado en la revisión de las historias clínicas digitales de pacientes pediátricos sometidos a seguimiento ambulatorio en un hospital terciario portugués, que fueron objeto de un estudio genético con aCGH entre 2012 y 2017. Las variables demográficas consistieron en la edad y sexo, antecedentes, motivo de la derivación y resultado del estudio genético. El aCGH se llevó a cabo con la plataforma Agilent 4x180K y el programa Cytogenomics 4.0.2.21. Las variaciones en el número de copias se clasificaron como patógenas, probablemente patógenas, de significado incierto, probablemente benignas o benignas, de acuerdo con los American College of Medical Genetics Standards y las Guidelines for constitutional cytogenomic microarray analysis, including postnatal and prenatal applications, revisión de 2013 [7].

El estudio contó con la aprobación del comité de ética del Centro Hospitalar e Universitário de São João.

El análisis estadístico de los datos recopilados se llevó a cabo con Microsoft Office Excel.
 

Resultados


El estudio comprendió a 215 pacientes sometidos a aCGH; 120 (55,8%) varones y 95 mujeres. Al 35,8% se le sometió al estudio a causa de RGD y al 64,2% por discapacidad intelectual, con una media de edad de 3,8 y 7,4 años, respectivamente, en el momento de la derivación al hospital.

El análisis complementario en cuestión fue solicitado por un genetista clínico en 92 casos (42,8%), por pediatras especialistas en el comportamiento del desarrollo en 71 casos, por un neuropediatra en 46 casos, por especialistas en metabolopatías en tres casos, por psiquiatras infantiles y juveniles en dos, y por un pediatra general en un solo caso; el 73,5% de casos había sido atendido en consulta genética ambulatoria.

Hubo 39 (18,1%) pacientes con malformaciones congénitas (comunicación interventricular, cataratas o labio leporino con hendidura palatina), 36 con signos de dismorfismo (principalmente faciales), 36 con epilepsia y 18 con trastornos del espectro autista.

De ellos, 50 (23,3%) presentaron variaciones en el número de copias por deleciones o duplicaciones, un 56% por discapacidad intelectual y el 44% restante por RGD, que fueron clasificadas como patógenas o probablemente patógenas, y los cromosomas 16 (n = 8), 22 (n = 6), 2 (n = 5) y 1 (n = 5) fueron los más comúnmente implicados. Las tablas I y II muestran los datos de los pacientes y los resultados del aCGH, y la tabla III contiene las variaciones en el número de copias halladas y el estudio de los progenitores, si estaba disponible. De estos últimos, el 48% fueron investigados en un consultorio de genética y el 24% (n = 12) presentaba la misma variación en el aCGH que su hijo.

 

Tabla I. Datos de la muestra (n = 215).
 

n

%


Sexo

Masculino

120

55,8


Femenino

95

44,2


Motivo de la investigación

Retraso general del desarrollo

77

35,8


Discapacidad intelectual

138

64,2


Solicitante del aCGH

Genetista clínico

92

42,8


Pediatra especialista en comportamiento durante el desarrollo

71

33,0


Neuropediatra

46

21,4


Especialista en metabolopatías

3

1,4


Psiquiatra juvenil

2

0,9


Pediatra general

1

0,5


Consejo genético

158

73,5


Antecedentes médicos

Malformaciones congénitas

39

18,1


Signos de dismorfismo

36

16,7


Epilepsia

36

16,7


Trastorno del espectro autista

18

8,4


aCGH con variaciones en el número de copias por deleciones o duplicaciones

50

23,3


a CGH: arrays de hibridación genómica comparada.

 

Tabla II. aCGH con variaciones en el número de copias por deleciones o duplicaciones (n = 50).
 

n

%


Motivo del aCGH

Retraso general del desarrollo

28

56


Discapacidad intelectual

22

44


Clasificación de las variaciones en el número de copias

Patógenas

20

40


Probablemente patógenas

29

58


De significado incierto

1

2


aCGH: arrays de hibridación genómica comparada.

 

Tabla III. Variaciones en el número de copias halladas y estudios parentales (n = 50).

Caso

Sexo

Gen

Fenotipo/otra clínica

Causa

Observaciones adicionales


1

F

arr2q24.2(161,967,633-163,483,133)x1

Hipotonía

RGD

Alteración de novo


2

F

arr 6p25.3 (266,079-378,956)x1

Asimetría craneal, DI materna

RGD



3

F

arr 3q29(192,759,379-197,845,254)x3

Dismorfismo facial

RGD



4

F

arr 16p13.11(15,048,751-16,292,235)x1

Dismorfismo facial

RGD

Alteración de novo


5

F

arr 20q13.33(60,929,614-62,087,852)x3

Epilepsia

RGD

Herencia paterna


6

F

arr 3p25.3(9,340,049-10,344,052)x3

Pulpejos prominentes, pliegue epicántico

RGD

Alteración de novo


7

M

arr 1q22-1q23.1(156,132,786-157,120,342)x3

Macrocefalia

RGD



8

F

arr21q22.12(37,484,659-37,612,992)x3

Dismorfismo facial

RGD



9

M

arr 22q11.21(18,651,614-21,464,119)x1

Dismorfismo facial

RGD

Alteración de novo


10

M

arr 5p15.2 (11,472,074-11,679,358)x1


RGD



11

F

arr 18q21.2(52,942,337-53,141,098)x1

Hipotonía, dismorfismo facial

RGD

Alteración de novo


12

M

arr 1q23.1 (161,967,426-162,280,549)x3


RGD

Herencia materna


13

M

arr 15q23-q24.1(72,429,509-74,343,898)x1

Macrocefalia

RGD

Alteración de novo


14

F

arr 2p12-p11.2(77,919,423-87,060,262)x1

Dismorfismo facial, epilepsia

RGD



15

M

arr15q11.2(22,765,628-23,208,901)x1

Trastorno del espectro autista

RGD



16

F

arr 16q24.3(89,325,387-89,559,189)x1

Dismorfismo facial, sordera

RGD



17

M

arr16p11.2(29,652,999-30,198,600)x1


RGD



18

F

arr 6p22.3(15,361,204-15,397,836)x1

Estrabismo, hipertiroidismo

RGD

Alteración de novo


19

M

arr 22q11.21(18,909,044-19,147,457)x3

Macrocefalia, trastorno del espectro autista, pezones invertidos

DI

Alteración de novo


20

M

arr 2q33.1(200,119,529-200,556,471)x3


RGD

Alteración de novo


21

M

arr16p13.3 (6,889,408-6,964,191)x1


DI

Herencia materna


22

M

arr 17q12(34,450,405-36,243,028)x1

Nefropatía

DI



23

M

arr 2p16.3(51,193,626-51,476,523)x1

Trastorno por déficit de atención/hiperactividad

DI

Herencia materna


24

M

arr 8p23.1(8,100,384-11,860,569)x3


DI



25

F

arr16p11.2(29,652,999-30,198,600)x1

Sindactilia

DI



26

M

arr 19q13.32-q13.33(47,773,137-48,254,624)x3

Antecedentes familiares de DI

DI



27

F

arr 9q33.1(119,501,358-119,548,870)x1

Antecedentes parentales de DI

DI

Herencia materna


28

M

arr 1q43(239,855,264-239,912,160)x1

Hipotonía

DI



29

F

arr 17p11.2(16,757,564-20,463,361)x3

Cardiopatía

DI

Alteración de novo


30

M

arr 2q33.3(207,639,004-207,657,132)x1

Epilepsia, estrabismo

DI



31

M

arr 1q43(237,381,873-237,497,031)x1

Hipotonía, microcefalia, epilepsia

DI



32

M

arr15q11.2(22,815,306-23,059,073)x1

Epilepsia, pie zambo

DI



33

F

arr 22q11.21(18,894,835-21,464,119)x1

Labio leporino con hendidura palatina

DI



34

F

arr 7q11.23(74,090,390-76,214,077)x3

Estrabismo, cataratas

DI

Alteración de novo


35

M

arr 8p21.3(22,222,050-22,370,282)x3

Hemiparesia

DI

Alteración de novo


36

F

arr 22q13.33 (50,425,989-50,579,476)x1

Antecedentes de DI en una hermana

DI



37

F

arr 22q13.33 (50,425,989-50,579,476)x1

Antecedentes de DI en una hermana

DI



38

M

arr16p11.2(29,133,676--30,198,600)x1


DI

Herencia materna; también presente en el hermano


39

F

arr 7q11.23(75,160,961-76,214,077)x1

Dismorfismo facial, epilepsia, macrocefalia

DI



40

F

arr 20q13.33(61,645,627-62,147,345)x3

Trastorno por déficit de atención/hiperactividad

DI



41

F

arr 16p13.11 (14,968,855-16,292,235)x3

Dismorfismo facial, tórax en embudo (pectus excavatum)

DI

Herencia paterna


42

F

arr 7q11.21(62,460,665-63,412,662)x3, 8p11.23p11.21(37,228,320-43,396,776)x3, 10p11.21p11.1(35,841,635-39,076,591)x3

Síndrome de aneuploidía en mosaico variegada

DI



43

F

arr15q11.2(22,765,628-23,208,901)x1


DI

Herencia materna; también presente en el hermano


44

M

arr 17q12(34,817,422-36,209,228)x3


DI

Herencia materna


45

F

arr 1q21.1(145,632,334-145,833,054)x1, 8p21.3(22,222,050-22,370,282)x3


DI



46

M

arr 5p13.2(37,351,249-37,439,604)x3,
22q11.21(18,894,835-19,010,508)x1

Dismorfismo facial, trastorno del espectro autista

DI

dup 5p13.2 (herencia materna);
del 22q11.21 (herencia paterna)


47

F

arr Xp22.31-q11.2(7,867,300-61,931,689)x3

Dismorfismo facial, epilepsia

RGD

Herencia materna


48

M

arr 16q24.1-24.2(86,725,387-87,845,741)x1

Epilepsia

RGD



49

M

arr 19p13.2(12,615,605-12,814,116)x3

Trastorno del espectro autista

RGD

Herencia paterna


50

F

arr 8p23.1-pter(176,814-6,939,296)x3,
11q24.2-qter(124,518,113-134,927,114)x1

Dismorfismo facial, cardiopatía

DI



DI: discapacidad intelectual; F: femenino; M: masculino; RGD: retraso general del desarrollo.

 

Cuando el aCGH resultó anodino, las pruebas complementarias o posteriores revelaron la etiología en 31 casos (14,4%).
 

Discusión


La anamnesis y la exploración física consiguen dilucidar la etiología de la discapacidad intelectual en el 17-34% de casos [1,8]. El estudio etiológico minucioso de los individuos con discapacidad intelectual entraña costes elevados, tanto económicos como familiares e individuales [9]. Sin embargo, tras el estudio clínico, el aCGH es la técnica más útil para el diagnóstico etiológico del RGD o de la discapacidad intelectual, pues redunda en una mejor atención y definición del pronóstico, y un consejo genético más orientado con planificación de las opciones reproductivas y uso del diagnóstico prenatal y pruebas genéticas preimplantacionales. El diagnóstico específico brinda al paciente y al pediatra información acerca de la previsible evolución de la enfermedad y evita la necesidad de recurrir a otras técnicas caras e invasivas. Además, cabe esperar que el nuevo cono­cimiento generado por los diagnósticos específicos traiga consigo nuevos tratamientos específicos [3,6].

El estudio con aCGH proporciona un ‘barrido’ exploratorio de las variaciones en el número de copias (microdeleciones y microduplicaciones) en to­do el genoma, que implican la hibridación del ADN con dianas predeterminadas representativas del genoma entero (en este caso, sondas oligonucleotídicas sintéticas), repartidas ordenadamente en puntos diminutos sobre portaobjetos de vidrio, que a continuación se escanean, y cuyos perfiles de relación de fluorescencia se analizan con un programa específico.

Con el fin de determinar la importancia clínica de las variaciones en el número de copias halladas, se compararon con los datos disponibles en las bases DGV y DECIPHER. Aparte de eso, se compararon los datos clínicos con la bibliografía (OMIM, ECARUCA y Orphanet) con el propósito de establecer una asociación entre los datos [10].

El estudio demuestra que la prevalencia es más elevada en el sexo masculino, lo cual concuerda con publicaciones anteriores [1]. La presencia de epilepsia (16,7%) y de trastornos del espectro autista (8,4%) fue inferior a la de otros estudios publicados (22,2 y 10,1%, respectivamente) [11].

La tasa de detección de las anomalías clasificadas como patógenas (23%) superó a la de otros estudios (15-20%) [1,12].

El inicio del estudio etiológico en el período preescolar (a los 3 años de edad) fue similar al de otros centros [2].

En los pacientes con discapacidad intelectual moderada o grave en los que otras pruebas habituales no consigan determinar la causa (el aCGH, el síndrome X frágil en los pacientes, responsable de menos del 1% de las discapacidad intelectual [13], y el gen MECP2 en las pacientes), debe valorarse la conveniencia de recurrir a la secuenciación del exoma completo en trío (paciente y progenitores) [3].

Con todo, existen variantes genéticas causales que la NGS no detecta, como las reordenaciones a gran escala del genoma o las expansiones de tripletes repetidos, bien porque las variantes patógenas radican en genes que aún no se han vinculado con la discapacidad intelectual o en regiones reguladoras cuya implicación no se ha reconocido, bien por ser procesos epigenéticos que la NGS no es capaz de detectar [3].

 

Bibliografía
 


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Array-CGH: importance in the study of developmental delays in pediatrics

Introduction. Global developmental delay (GDD) is an intellectual and adaptive impairment in infants under 5 years of age who fail to meet expected developmental milestones. Intellectual disability is characterized by limitation in intellectual function and adaptive behavior, with onset in childhood. Frequent identifiable causes of GDD and intellectual disability are chromosomal imbalances. The array comparative genomic hybridization (aCGH) has contributed to improve the detection rate of genetic abnormalities and is considered the first-tier genetic test for unexplained intellectual disability.

Aim. To analyze the results of a genetic study by aCGH due to GDD or intellectual disability in pediatric patients.

Patients and methods. Retrospective analysis of pediatric patients followed in outpatient, which underwent a genetic study by aCGH, from 2012 to 2017.

Results. 215 patients were studied by aCGH. Of the total, 64.2% were investigated for intellectual disability and 35.8% for GDD. A 23.3% presented aCGH deletions or duplications, 56% for intellectual disability and 44% for GDD, with chromosomes 16, 22, 2 and 1 being the most implicated.

Conclusion. Our study demonstrated a higher prevalence in males, according to previously published reports. The rate of detection abnormalities classified as pathogenic was higher than in other studies.

Key words. Array comparative genomic hybridization. Genetic diagnosis. Global development delay. Intellectual disability. Neurodevelopment. Pediatrics.

 

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