Original

Tolerabilidad y efectos adversos del propofol en la prueba de Wada

J.I. Castro-Macías, S.P. Pérez-Reyes, R. García-Cazarez, M.C. Pérez-Careta, M.O. Díaz-Campos, D.L. Salazar-Hörner, Ó.U. Preciado-Gutiérrez, F. Ruíz-Velázquez [REV NEUROL 2021;72:151-156] PMID: 33616197 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7205.2020292 OPEN ACCESS
Volumen 72 | Número 05 | Nº de lecturas del artículo 15.338 | Nº de descargas del PDF 142 | Fecha de publicación del artículo 01/03/2021
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción La prueba de Wada consiste en la inhibición selectiva y reversible de un hemisferio cerebral mediante la inyección intracarotídea de amobarbital con el objetivo de evaluar la lateralidad del lenguaje y la memoria. Existen otros fármacos anestésicos, como el propofol, como alternativa para la prueba.

Objetivo El objetivo del estudio fue describir la tolerabilidad y los efectos adversos (EA) del uso de propofol para la prueba de Wada durante el estudio prequirúrgico de pacientes con epilepsia farmacorresistente.

Pacientes y métodos Se seleccionó a pacientes con diagnóstico de epilepsia estructural farmacorresistente consecutivos, quienes se sometieron a la prueba de Wada durante el estudio prequirúrgico en el período de junio de 2012 a mayo de 2019. Los pacientes fueron evaluados de manera retrospectiva. Los EA se describieron según la clasificación de Mikuni, modificada por Curot. Se analizaron las variables de sexo, edad, lateralidad del foco epiléptico, lateralidad del lenguaje, sustrato lesional, etiología y dosis de propofol administrada en busca de significación estadística. 

Resultados Se estudió a un total de 74 pacientes, de los cuales 40 eran hombres (54%). Cuarenta y siete pacientes (63,5%) tuvieron al menos un EA. La dosis media de propofol fue de 9,23 mg. Los EA más frecuentes fueron lagrimeo, sudoración y ojo rojo, correspondientes al grupo I (57%). Un paciente desarrolló estado epiléptico convulsivo, EA importante no descrito anteriormente durante la prueba de Wada.

Conclusión La realización de la prueba de Wada con propofol ocasiona frecuentes efectos adversos leves, los cuales no impiden su finalización. Describimos un caso de estado epiléptico convulsivo como único EA grave.
Palabras claveCirugía de epilepsiaEpilepsiaEvaluación prequirúrgicaLenguaje Memoria CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


El pronóstico cognitivo y de lenguaje en el tratamiento quirúrgico de la epilepsia depende, en gran medida, de la localización y la lateralización de las correspondientes zonas elocuentes y su relación con el foco epiléptico que se va a resecar.

La prueba de Wada fue descrita en 1960 por el Dr. Jung Wada y consiste en la administración intracarotídea selectiva de un barbitúrico de acción rápida (amobarbital) [1,2] con el objetivo original de confirmar la lateralización del lenguaje. Las indicaciones de esta prueba se ampliaron posteriormente a la evaluación de las funciones de memoria.

La prueba de Wada se ha utilizado de forma habitual para la evaluación preoperatoria de los pacientes con epilepsia farmacorresistente, ya que permite valorar la vasculatura cerebral y las funciones cognitivas del hemisferio contralateral al sitio de administración del fármaco. Sin embargo, la resonancia magnética funcional la ha sustituido en gran medida para la lateralización del lenguaje y su utilidad pronóstica para la memoria es discutible [3-5].

La administración intracarotídea de propofol se ha utilizado como alternativa al amobarbital para la realización del test de Wada y a los riesgos de déficits amnésicos y afásicos posquirúrgicos. Además, el propofol intracarotídeo ha mostrado mejores resultados en la predicción de los déficits de memoria verbal postoperatorios [6].

La baja disponibilidad de amobarbital actual ha ocasionado que éste haya sido reemplazado por el propofol en los hospitales en México, sin que se hayan observado diferencias en términos de seguridad y eficacia [1,7-9]. Nuestro objetivo es describir la tolerabilidad del propofol y sus efectos adversos (EA) durante la prueba de Wada en pacientes en evaluación prequirúrgica para el tratamiento de epilepsia farmacorresistente.

Pacientes y métodos


Se evaluó a 74 pacientes consecutivos de forma retrospectiva, a los que se les realizó la prueba de Wada durante el estudio prequirúrgico de su epilepsia focal farmacorresistente en el Hospital Regional de Alta Especialidad del Bajío en el período comprendido entre junio de 2012 y mayo de 2019. 

Los pacientes contaron con una evaluación exhaustiva, incluyendo exploración física neurológica, evaluación neuropsicológica, electroencefalograma de superficie, resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral interictal para determinar la etiología y la zona epileptógena.

El cateterismo selectivo de la arteria carótida interna lo llevó a cabo un neurorradiólogo intervencionista, utilizando el abordaje transfemoral. Se realizó una angiografía de la circulación intracarotídea antes de cada inyección de propofol con el objetivo de observar el territorio de distribución y descartar colateralidad de Willis. Se evaluó inicialmente el lado correspondiente a la zona epileptógena, seguido del contralateral. Durante todo el procedimiento se obtuvo un registro electroencefalográfico (montaje bipolar, longitudinal, 7 µV/mm) utilizando el equipo Viasys Nikolet EEG®. El registro se inició minutos antes de la administración de propofol y prosiguió hasta 10 minutos después de la recuperación a las condiciones clínicas (paresia braquial, déficit del lenguaje) y electroencefalográficas basales. Se administró una solución con propofol manualmente a través del catéter en la arteria carótida interna. La velocidad de administración fue de 1 mL/s. La inyección se detuvo al observar hemiparesia contralateral. La dosis estándar de propofol fue de 10 mg (1 mL) por inyección en cada lado en una dilución con solución salina (9 mL).

Tras la administración de propofol, se evaluó la aparición de un déficit motor contralateral con los brazos elevados; en caso de que esto no ocurriera, se les administraba a los pacientes una dosis adicional de 3-5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg por cada lado. Asimismo, se realizó la evaluación del lenguaje y la memoria mediante siete componentes: evocación de dos palabras, una oración y dos órdenes, y se mostraron dos objetos y dos figuras para reconocerlos durante el efecto del propofol. Durante el procedimiento, el registro electroencefalográfico demostró una lentificación de la actividad cerebral exclusivamente en el hemisferio ipsilateral a la inyección, y el registro se continuó hasta retornar a la actividad basal. Adicionalmente, el hemisferio contralateral se evaluó nueve minutos después del término del efecto del fármaco, tras la resolución de la paresia braquial y de los cambios electroencefalográficos, solicitando recordar las palabras, las oraciones, los objetos y las figuras [9,10]. 

Se dividió a los pacientes en tres grupos según su patología estructural (Liga Internacional contra la Epilepsia, 2017): tumor cerebral, esclerosis temporal mesial y malformación arteriovenosa, formados por nueve (12,6%), 61 (82%) y cuatro (5,4%), respectivamente.

Se consideró EA cualquier signo o síntoma no esperado observado durante la realización de la prueba que ocasionara incomodidad, pusiera en peligro la vida del paciente, limitara la realización de la prueba o provocara alteraciones de la conciencia. Se clasificó la gravedad de los EA siguiendo la graduación sugerida en la clasificación de Mikuni modificada por Curot y McCleary [1,6,7-9,11-15].

Análisis estadístico


El análisis estadístico se realizó utilizando el programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versión 22.0. Se estimaron los riesgos de EA tras la administración de propofol mediante el cálculo de la odds ratio, así como del intervalo de confianza, y su asociación con variables demográficas, como la edad, el sexo, la etiología de la epilepsia, la lateralidad del foco epiléptico, la lateralidad de la lesión (sustrato lesional), la lateralidad del lenguaje, las dosis totales y las dosis del lado derecho e izquierdo. Los valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
 

Resultados


La población estudiada tiene un predominio del sexo masculino (40; 54%) y una media de edad de 33,9 años (rango: 17-67 años). El resto de características sociodemográficas se presenta en la tabla I.

 

Tabla I. Características clínicas, demográficas y dosis utilizada de los pacientes.
 

Tumor cerebral

Esclerosis temporal mesial

Malformación arteriovenosa

Total


Número (%)

9 (12,6%)

61 (82%)

4 (5,4%)

74 (100%)


Género masculino (%)

5 (6,7%)

35 (47,2%)

0 (0%)

74 (100%)


Edad (años)

33,8 ± 16,6

33,6 ± 10,4

38,5 ± 14

33,9 ± 11,3


Dosis en la ACD (mg)

8,3 ± 3,3

8,8 ± 2,8

10,7 ± 2,9

8,85 ± 2,9


Dosis en la ACI (mg)

9,6 ± 2,5

9,45 ± 2,2

12 ± 8

9,6 ± 2,7


Lateralidad de la lesión (%)

Izquierda: 5 (7%)

Derecha: 4 (5%)

Bilateral: 0 (0%)

Izquierda: 29 (39%)

Derecha: 29 (40%)

Bilateral: 3 (4%)

Izquierda: 3 (4%)

Derecha: 1 (1%)

Bilateral: 0 (0%)

Izquierda: 37 (50%)

Derecha: 34 (46%)

Bilateral: 3 (4%)


Hemisferio dominante (%)

Izquierdo: 6 (8%)

Derecho: 1 (1%)

Bilateral: 2 (3%)

Izquierdo: 51 (69%)

Derecho: 5 (7%)

Bilateral: 5 (7%)

Izquierdo: 4 (5%)

Derecho: 0 (0%)

Bilateral: 0 (0%)

Izquierdo: 61 (82)

Derecho: 6 (8%)

Bilateral: 7 (10%)


Resultados expresados como n (porcentaje) o media ± desviación estándar. ACD: arteria carótida derecha; ACI: arteria carótida izquierda.

 

Se observaron EA inmediatamente después de la administración intracarotídea de propofol en 47 (63,5%) pacientes. De acuerdo con la escala de gravedad de Mikuni modificada por Curot, 27 (57,4%) pacientes presentaron EA de grado I (dolor ocular, lagrimeo, clonías faciales, cefalea, risa, apatía, sudoración y sensación de calor); 13 (27,6%), de grado II (confusión, versión cefálica y ocular, movimientos involuntarios y temblor); y 7 (14,8%), de grado III (hipotensión, hipertensión, incremento del tono muscular con postura tónica o movimientos rítmicos y alteraciones de la conciencia). Otros resultados se muestran en la tabla II.

 

Tabla II. Resultados de efectos adversos asociados al uso de propofol.
 

Efectos adversos de grado 1 (odds ratio)

Valor de p

Efectos adversos de grado 2 (odds ratio)

Valor de p

Efectos adversos de grado 3 (odds ratio)

Valor de p


Sexo

Femenino

0,88

0,82

1,03

0,95

1,2

0,83


Edad, años

>30

0,67

0,49

1,12

0,86

1,84

0,51


Diagnósticoa

ETM

0,87

0,62

0,86

0,85

1,74

0,85


MAV

1,52

0,82

1,33

0,82

0,71

0,74


Lateralidad de la lesión

Derecha

0,43

0,82

2,53

0,17

1,2

0,16


Bilateral

0,73

0,2

0,48

0,64

6,5

0,82


Lesión y lado dominante

Contralateral

0,68

0,47

1,08

0,9

1,8

0,52


Bilateral

1,12

0,73

0,62

0,68

1,5

0,9


Dosis total inyectada

>18 mg

3,15

0,21

0,49

0,28

0,32

0,06


Dosis inyectada en la derecha

>9 mg

2,18

0,21

0,76

0,67

0,32

0,19


Dosis inyectada en la izquierda

>9 mg

2,07

0,47

0,6

0,43

0,55

0,22


ETM: esclerosis temporal mesial; MAV: malformación arteriovenosa. a Se tomó como diagnóstico de referencia el de tumor cerebral.

 

Un paciente con esclerosis temporal mesial derecha desarrolló estado epiléptico convulsivo durante la prueba. El electroencefalograma demostró actividad epiléptica focal temporal derecha que involucra el hemisferio ipsilateral con progresión a actividad epiléptica generalizada, sin permitir evaluar el lado contralateral. Este EA se categorizó como EA grave/grado III [16]. 

Los efectos adversos se resolvieron espontáneamente en todos los casos, excepto el estado epiléptico convulsivo, que requirió tratamiento con midazolam intravenoso en dosis de 0,25 mg/kg sin lograr el control de las crisis, por lo que se decidió aumentar la dosis de midazolam en infusión a 10 µg/kg/min y administrar levetiracetam 1 g en dosis única y lacosamida 200 mg en dosis única. Se resolvió el estado y se logró el cese de la actividad epiléptica en el registro electroencefalográfico a los 20 minutos de la administración de los fármacos. El paciente no requirió tratamiento avanzado de la vía aérea. Después de la resolución del estado epiléptico, el tratamiento basal del paciente se administró de acuerdo con su prescripción inicial.

En el resto de los pacientes, el registro electroencefalográfico durante la prueba de Wada no mostró un aumento de la actividad epileptiforme interictal. Tampoco se observaron déficits neurológicos no esperados ni persistentes, disfunción cardiovascular o dolor en el sitio de la inyección después de la prueba. 
 

Discusión


La prueba de Wada es un procedimiento invasivo, que se realiza comúnmente con amobarbital u otros fármacos, como propofol, metohexital o etomidato. No existe diferencia significativa entre el uso de amobarbital y propofol en relación con la lateralización del lenguaje, y muestran perfiles similares de eficacia y EA [15]. Sin embargo, algunos estudios demuestran una mayor especificidad y una menor sensibilidad del propofol en comparación con el amobarbital para predecir los déficits posquirúrgicos de memoria verbal, aunque estas diferencias no las han descrito otros autores [17,18].

Lo que sí se conoce es que el uso de propofol está asociado a un aumento del tono y a clonías [19,20]. El primer informe de EA por el uso de propofol fue elaborado por Bazin et al, quienes describieron alteraciones visuales (percepción de luz intensa), afasia global y hemiplejía contralateral [21]. Otros autores han realizado la evaluación de los efectos adversos relacionados con el uso de propofol en diferentes análisis, algunos de ellos comparados con el amobarbital, como se describe en la tabla III.

 

Tabla III. Datos comparativos de estudios que documentan los efectos adversos con el uso de propofol.

Estudio

Año

País

Tipo de estudio

n (pacientes)


Comparación de grupos

Efectos adversos

Desenlace

Bazin et al [21]

1998

Francia

Informe de caso

1


Sólo efectos adversos

Alteración visual

Prueba de Wada con propofol exitosa

Silva et al [9]

2000

Brasil

Informe de caso

1


Sólo efectos adversos

Sensación de calor de cabeza

Prueba de Wada con propofol exitosa

Takayama et al [19]

2004

Japón

Estudio comparativo

12


Propofol frente a amobarbital

3/12 pacientes con EA con el propofol

Risa, versión cefálica y ocular

55/67 pacientes con EA con el amobarbital

Sin diferencias significativas en EA entre grupos

Mikuni et al [11]

2005

Japón

Serie de casos

58


Sólo efectos adversos

19/58 pacientes con EA de grados I-III

Mayor riesgo de EA graves en >55 años y dosis total >20 mg

Mikati et al [8]

2009

Líbano

Estudio comparativo

25


Propofol frente a amobarbital

10/15 pacientes con amobarbital

Sin diferencias significativas en EA entre grupos

Mikuni et al [26]

2010

Japón

Estudio comparativo y de intervención

58


Propofol frente a propofol + metilprednisolona

19/58 pacientes con EA con el propofol

9/75 pacientes con EA con propofol + metilprednisolona

Diferencia significativa en la disminución de EA en el grupo de propofol + metilprednisolona

Magee et al [7]

2012

Irlanda

Estudio comparativo

54


Propofol frente a amobarbital EA

16/55 con EA con el propofol

20/77 con EA con el amobarbital

Sin diferencias significativas en EA entre grupos

Curot et al [1]

2014

Francia

Estudio comparativo

29


Propofol frente a amobarbital EA

25/29 pacientes con EA con el propofol

12/18 pacientes con EA con el amobarbital

Sin diferencias significativas en EA entre grupos

Alsallom tal [27]

2014

Arabia Saudí

Serie de casos

9


Sólo efectos adversos

6/9 pacientes con EA con el propofol

Prueba de Wada con propofol exitosa

Chiu et al [28]

2015

Australia

Informe de caso

1


Sólo efectos adversos

Ausentes

Prueba de Wada con propofol exitosa

McCleary et al [15]

2018

Estados Unidos

Estudio comparativo

48


Propofol frente a amobarbital EA

26/48 pacientes con EA con el propofol

24/49 pacientes con EA

Sin diferencias significativas en EA, presión diastólica asociada a mayor riesgo

Szantroch et al [22]

2019

Polonia

Serie de casos

122


Sólo efectos adversos

75/122 pacientes con EA, grados I-III, nueva propuesta de clasificación

Prueba de Wada con propofol exitosa. Risa, EA más común

Castro et al

2020

México

Serie de casos

74


Sólo efectos adversos

57/74 pacientes con EA, grados I-III

Prueba de Wada con propofol exitosa. EA no descritos

 

Los EA descritos después del uso de propofol en la prueba de Wada se clasificaron inicialmente por Mikuni en tres grados de gravedad [11], y posteriormente fueron modificados por Curot [1]. Al igual que en la serie de Curot, observamos un predominio de EA leves/de grado I (dolor ocular, lagrimeo, clonías faciales, cefalea, risa, apatía, sudoración y sensación de calor) en nuestra serie, los cuales ocurrieron en más del 50% de los pacientes sometidos a la prueba. 

La aparición de ojo rojo y doloroso puede ser el resultado de una anastomosis entre la arteria carótida interna y la externa. Curot planteó que una inyección más lenta de propofol podría disminuir la presentación de estos EA. Sin embargo, en nuestro estudio, al ser administrado de forma manual, no se controló óptimamente la velocidad de la infusión, lo que podría explicar una mayor incidencia de estos EA [1,22].

La prueba de Wada produce EA aproximadamente en el 50% de los pacientes, independientemente del uso de amobarbital o propofol, aunque los EA más graves, como los de grado II (confusión, versión cefálica y ocular, movimientos involuntarios y temblor) y los de grado III (hipotensión, hipertensión, incremento del tono muscular con postura tónica o movimientos rítmicos y alteraciones de la conciencia) se observan solamente en un 30% de los pacientes.

Mikuni et al informaron de que una edad mayor de 55 años, un diagnóstico de malformación arteriovenosa y una dosis total mayor de 20 mg de propofol se asociaron a mayor riesgo de desarrollar un EA de grado III. Esto sucede probablemente porque la mayoría de los pacientes tenía un diagnóstico de anomalías estructurales (tumores cerebrales y malformación arteriovenosa); en cambio, sólo el 22,4% estaba diagnosticado de epilepsia, lo cual no se observó en nuestra serie [11].

Los pacientes con tumor cerebral o malformación arteriovenosa no necesitaron una dosis más alta de propofol o una segunda administración del fármaco en relación con los resultados de la serie de Mikuni. La esclerosis temporal mesial no se asoció con un incremento significativo del número de EA. Otras variables, como el lado de la lesión, la dosis total de propofol y el lado de administración, no se asociaron significativamente con un aumento del riesgo de presentar EA en nuestro análisis.

En nuestro estudio, observamos un EA no descrito previamente (estado epiléptico convulsivo), el cual categorizamos como grave/grado III. Éste se presentó en una paciente cuya etiología fue la esclerosis temporal mesial, y no se requirió una dosis adicional de propofol. Los efectos epileptógenos del propofol se han observado con dosis bajas en modelos de ratones a los que se administraron quimioconvulsivantes como el ácido caínico, el ácido quisquálico y la estricnina. Este efecto epileptógeno se atribuye a una activación de la vía de la 4-aminopiridina y de la proteincinasa C, que provoca la liberación de glutamato, así como a un mecanismo de antagonismo a la glicina [23,24]. En humanos se ha descrito que el propofol aumenta la frecuencia de puntas durante la electrocorticografía [25] en la actividad epiléptica interictal [1] y en las crisis epilépticas [8,15,26-28]. En nuestro paciente, se desencadenó un estado epiléptico focal convulsivo tras la administración de una dosis media (8 mg) en el hemisferio ipsilateral al foco epileptógeno. 

Otros efectos descritos con propofol son inquietud y episodios de hipertonía durante la recuperación de una anestesia, principalmente en pacientes con epilepsia [29,30]. También se han documentado contracciones musculares, movimientos rítmicos o posturas tónicas durante la realización de la prueba de Wada con dosis mayores a las utilizadas en nuestro estudio [11], donde no hemos observado esta fenomenología.

En concordancia con los protocolos institucionales, todos los pacientes contaban con evaluación neuropsicológica previa a la prueba. 


En este estudio aportamos la serie más extensa publicada en Latinoamérica en relación con el uso de propofol en la prueba de Wada. La limitación principal de este estudio fue que solamente se realizó con propofol, debido a que el amobarbital no se encuentra disponible en México, lo que no permitió realizar un estudio comparativo entre ambos fármacos.

 

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Tolerability and adverse effects of propofol in the Wada test

Introduction. The Wada test consists of the selective and reversible inhibition of a cerebral hemisphere by intracarotid injection of amobarbital in order to evaluate the laterality of language and memory. However, there are other anesthetic drugs such as propofol, as an alternative for the test.

Objective. The objective of the study was to describe the tolerability and adverse effects (AE) of the use of propofol for the Wada test, during the presurgical study of patients with drug-resistant epilepsy.

Methods. Consecutive patients with a diagnosis of drug-resistant structural epilepsy were selected who underwent the Wada test during the pre-surgical study in the period from June 2012 to May 2019. The patients were retrospectively evaluated. The AE were described according to the Mikuni classification, modified by Curot. The variables of sex, age, epileptic foci laterality, language laterality, lesional substrate, etiology and dose of administered Propofol were analyzed for any statistical significance.

Results. A total of 74 patients, 40 men (54%), were studied. Forty-seven patients (63.5%) had at least one AE. The mean dose of propofol was 9.23 mg. The most frequent AE were tearing, sweating and red eye, corresponding to group I (57%). One patient developed convulsive status epilepticus, an important AE not previously described during the Wada test.

Conclusion. Performing the Wada test with propofol causes frequent mild adverse effects, which do not prevent its completion. We describe a case of convulsive status epilepticus as the only serious AE.

Key words. Epilepsy. Epilepsy surgery. Language. Memory. Pre-surgical evaluation.


 

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