Los primeros casos de infección por el patógeno SARS-CoV-2 se describieron en diciembre de 2019 en la ciudad de Wuhan (China) tras la aparición de neumonías atípicas [1]. Tras ello, se han descrito diferentes cuadros neurológicos, algunos de ellos en relación con la presencia de alteraciones de la coagulación; entre ellos destacan los ictus y las hemorragias cerebrales por su gravedad, y se postulan diversas teorías etiopatogénicas sobre su desarrollo.
Varón de 60 años con antecedentes personales de hipertensión arterial, diabetes mellitus de tipo 2 y obesidad, sin deterioro cognitivo previo o antecedentes familiares relevantes. Acudió al servicio de urgencias refiriendo disnea y febrícula de tres días de evolución. En la primera valoración presentaba insuficiencia respiratoria parcial. Una radiografía de tórax mostraba infiltrados intersticiales y alveolares bilaterales; se extrajo un exudado nasofaríngeo que resultó positivo en el test de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real para el SARS-CoV-2.
El paciente desarrolló un síndrome de distrés respiratorio agudo y fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos, y requirió intubación orotraqueal el día posterior a su hospitalización. Se inició tratamiento según el protocolo hospitalario vigente en dicho momento con hidroxicloroquina, lopinavir/ritonavir, azatioprina, ceftriaxona y heparina de bajo peso molecular en dosis profiláctica; también se administró una dosis de tocilizumab en el día 22 tras el inicio de los síntomas; presentaba niveles previos de interleucina 6 de 623 pg/mL.
En los días 25-30 tras el inicio de los síntomas respiratorios, presentó un descenso del recuento plaquetario hasta 41.000/mm3 (valores normales: 150.000-450.000/mm3), aumento de los niveles de dímero D con un valor máximo de 35 µg/mL (0,15-0,5 µg/mL), descenso del fibrinógeno a 91 mg/dL (150-400 mg/dL) y prolongación del tiempo de protrombina de 15,3 s (0-13,9 s). Estas alteraciones analíticas fueron persistentes a lo largo de los días. Asimismo, presentó hemorragias espontáneas en la cavidad oral. Se realizó un cribado de procesos infecciosos con hemocultivos, cultivo de punta de catéter, orina y aspirado bronquial, que resultó negativo para bacterias, así como un ecocardiograma que no mostraba estigmas de endocarditis. De acuerdo con estos hallazgos, se diagnosticó coagulación intravascular diseminada (CID) en relación con la COVID-19. El paciente recibió tratamiento con transfusión de plaquetas cuando los niveles eran menores de 50.000/mm3 y heparina de bajo peso molecular en dosis de 80 mg/12 h para un peso estimado de 100 kg, dada la situación procoagulante secundaria a la CID e infección grave por el SARS-CoV-2.
El paciente requirió también administración de medicación vasopresora para el mantenimiento de las cifras de tensión arterial, dada la tendencia a la hipotensión bajo los efectos de la sedación, si bien no se evidenciaron fluctuaciones importantes. La saturación de oxígeno se mantuvo estable mediante ventilación mecánica.
En las sucesivas exploraciones neurológicas realizadas en la unidad de cuidados intensivos, mientras el paciente se encontraba bajo los efectos de la sedación, no presentó alteraciones.
En el día 35 tras el inicio de los síntomas respiratorios, se realizó una traqueostomía y se procedió a la retirada de la sedación, con el paciente en coma. Las pupilas eran de tamaño medio y reactivas a la luz, y los reflejos oculocefálicos y corneales se encontraban presentes. Tenía cuadriplejía con hipotonía, junto con reflejos osteotendinosos no evocables en los miembros superiores e inferiores y reflejo cutaneoplantar indiferente de manera bilateral.
Se realizó una tomografía computarizada cerebral urgente, en la cual se evidenció un hematoma agudo en el lóbulo temporal derecho y no se identificaron lesiones vasculares subyacentes. En dicho momento se sustituyó la heparina de bajo peso molecular por una perfusión de heparina no fraccionada en dosis de 5.000 UI cada hora y colocación de botas neumáticas como profilaxis tromboembólica. En los estudios de tomografía computarizada de control se identificó la aparición de nuevos hematomas en localización parietooccipital bilateral de pequeño tamaño rodeados de edema vasógeno y otros focos hemorrágicos milimétricos adyacentes en localización corticosubcortical (Figura).
Figura. Tomografía computarizada cerebral con hemorragias de localización parietooccipital bilateral y temporal derecha, con halo de edema vasógeno (a, b). Secuencia de susceptibilidad magnética de resonancia magnética cerebral (c, d, e) con múltiples imágenes hipointensas correspondientes a microhemorragias localizadas en los ganglios de la base, la zona subcortical y la unión gris-blanca hemisférica bilateral. Infratentorialmente, se detectan fenómenos microhemorrágicos en el cerebelo y el tronco del encéfalo. También se evidencian hematomas subagudos en evolución en el lóbulo temporal derecho y la región parietooccipital bilateral.
Al 44.º día se realizó una resonancia magnética cerebral en la cual también se evidenciaron múltiples focos microhemorrágicos localizados en los ganglios de la base, en la zona subcortical y en la unión gris-blanca hemisférica bilateral, difusos en ambos hemisferios cerebrales. Infratentorialmente, también se detectaban fenómenos microhemorrágicos en el cerebelo y el tronco del encéfalo. Asimismo, se objetivaban los hematomas previamente descritos, en fase subaguda, en el lóbulo temporal derecho y en la región parietooccipital bilateral (Figura). Se solicitó un electroencefalograma que mostraba encefalopatía de grado IV y ausencia de actividad epileptiforme.
En los siguientes días, el paciente comenzó a abrir los ojos de manera errática, sin fijar la mirada ni realizar seguimiento. No emitía sonidos ni obedecía órdenes, sin otros cambios en la exploración neurológica. Sin embargo, presentó complicaciones sistémicas con febrícula y tendencia a hipotensión. En el aspirado bronquial y los hemocultivos creció Candida albicans, por lo que se instauró tratamiento antifúngico; pero, no obstante, en el día 52 tras el inicio de los síntomas respiratorios, presentó fallo multiorgánico y falleció.
En nuestro paciente, el bajo nivel de consciencia con preservación de los reflejos del troncoencéfalo se explicaría por la localización supratentorial bihemisférica de las hemorragias cerebrales múltiples con afectación corticosubcortical.
Otros diagnósticos diferenciales que se contemplaron ante la presencia de microhemorragias en la resonancia magnética cerebral fueron el de etiología hipertensiva o amiloidea [2]. No obstante, la situación clínica del paciente y la ausencia de antecedentes neurológicos previos los hacían menos probables, así como el mantenimiento de cifras tensionales adecuadas durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos. Asimismo, se desestimaron otras causas de microhemorragias cerebrales ante la ausencia de antecedentes personales compatibles, como la lesión axonal difusa o la radioterapia holocraneal. También se valoró la posibilidad de encefalopatía necrotizante hemorrágica asociada a la infección vírica, pero se descartó por la localización diferencial de las hemorragias con afectación talámica bilateral en el caso de la encefalopatía necrotizante hemorrágica [3].
Diversos trabajos han notificado la presencia de hemorragias cerebrales asociadas a la COVID-19 [4-6]. En ellos se ha descrito la presencia de microhemorragias en pacientes con cuadros neurológicos diversos, siendo los más frecuentes bajo nivel de consciencia, agitación y encefalopatía... Las localizaciones más descritas han sido la sustancia blanca subcortical y el cuerpo calloso. Algunos autores postulan su relación con la enfermedad crítica asociada a mayor número de días de soporte ventilatorio, peor estado neurológico y alteraciones analíticas con niveles superiores de dímero D y menor recuento plaquetario [5]. Sin embargo, su etiopatogénesis continúa siendo objeto de debate. Se plantea una posible relación con la hipoxia, con generación de daño de la barrera hematoencefálica y extravasación de hematíes, la posibilidad de una coagulopatía de consumo o la endotelitis mediada por la afinidad del virus por los receptores contra la enzima conversora de la angiotensina 2 [5]. Además, se ha descrito la presencia del SARS-CoV-2 en el tejido cerebral de necropsias, junto con cambios neuroinflamatorios de predominio en el tronco del encéfalo; sin embargo, no se concluyó que estos hallazgos se debieran a una lesión directa causada por el virus [7].
En la infección por la COVID-19 se conoce la existencia de una tormenta de citocinas que condiciona un estado proinflamatorio. Esto conduciría a una disfunción endotelial con alteraciones de coagulación y activación plaquetaria que generaría microtrombos y microsangrados. Este fenómeno puede conllevar el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, así como coagulopatías por consumo, como la CID [8]. En este caso, se ha descrito que presenta características distintivas, la cifra de plaquetas es mayor y la elevación del dímero D es menor en los pacientes con CID y COVID-19 que en los que presentan CID asociada a sepsis [9]. En nuestro caso, se descartó la presencia de infección bacteriana y sepsis como causante de la CID. Su etiopatogénesis, al igual que en la sepsis, consistiría en la liberación de mediadores proinflamatorios, como la interleucina-6 o el factor de necrosis tumoral-α, que inducen daño endotelial con activación anómala de factores de coagulación y formación de microtrombos y trombos en los grandes vasos, así como hemorragias secundarias al consumo de factores de coagulación, como se ha descrito previamente en la bibliografía [10].
En conclusión, hasta ahora se han postulado diversas teorías etiopatogénicas para explicar el desarrollo de hemorragias cerebrales en pacientes con COVID-19. En concreto, este caso muestra la presencia de hemorragias y microhemorragias cerebrales múltiples en el contexto de alteraciones analíticas compatibles con CID en un paciente con COVID-19; se han descartado otras causas que expliquen su desarrollo.
Bibliografía
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↵ 8. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis T, Politou M, et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol 2020; 95: 834-47.
↵ 9. Levi M, Thachil J, Iba T, Levy JH. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol 2020; 7: e438-40.
↵ 10. Valentí-Azcárate R, Irimia-Sieira P, Esparragosa-Vázquez I, Riverol-Fernández M. Multiple cerebral microbleeds associated with disseminated intravascular coagulation. Neurologia 2020; Mar 12. [Online ahead of print].
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