Introducción
El acetato de eslicarbazepina (ESL) es un fármaco antiepiléptico (FAE) de tercera generación de la familia de las carboxamidas y estructuralmente relacionado con la carbamazepina (CBZ) y la oxcarbazepina (OXC). A diferencia de las otras carboxamidas, el ESL tiene un grupo hidroxi en el anillo [1]. Este cambio en su estructura química hace que tenga un metabolismo distinto y que, a diferencia de la CBZ, no se metabolice a carbamazepina-10,11-epóxido, una diferencia que puede traducirse clínicamente en un perfil más seguro y una menor inducción enzimática del sistema del citocromo P450 [2].
El ESL actúa inhibiendo los canales del sodio dependientes de voltaje, pero a diferencia de otros bloqueantes de los canales de sodio que actúan a través de la inactivación rápida del canal, el ESL lo hace selectivamente a través de la inactivación lenta; además, el ESL muestra más afinidad por el estado inactivado que por el de reposo, lo que también lo diferencia de la CBZ y la OXC [3]. Este mecanismo puede conducir a la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables, la inhibición de la descarga repetitiva mantenida característica de la epilepsia y una reducción de la disponibilidad del canal a largo plazo, con una baja probabilidad de alterar la función fisiológica [4].
El programa de ensayos clínicos con ESL llevó en 2009 a la aprobación en Europa de este fármaco para su utilización en adultos como terapia adyuvante en pacientes con crisis de inicio parcial (actualmente denominada de inicio focal), con o sin generalización secundaria (con o sin evolución a tonicoclónica bilateral, en terminología actual). En 2017, la indicación del tratamiento de los pacientes con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, se amplió a su utilización en monoterapia en adultos y como terapia añadida en adolescentes y niños mayores de 6 años.
Dada la reciente aprobación de la indicación de ESL en niños, se consideró de interés realizar una revisión orientada a los aspectos que más interesan en la práctica clínica en esta población. Para ello se reunió a un grupo de expertos que inicialmente seleccionaron temas que consideraron de interés práctico, y tras la revisión de la literatura científica y compartir su experiencia en el tratamiento de la epilepsia en general y de este fármaco en particular, llegaron a las recomendaciones que se exponen a continuación.
1. ¿Cuál es la eficacia del ESL en población pediátrica? ¿Existen datos comparativos con otros FAE?
En población pediátrica, el ESL ha demostrado su eficacia frente a placebo en niños de 6 a 18 años, con una tasa de respuesta (reducción ≥ 50% de la frecuencia de crisis) de hasta un 50%. No existen comparaciones directas de ESL con otros FAE en población pediátrica, pero esas tasas de respuesta son similares a las obtenidas con otros FAE.
Las guías de la Agencia Europea del Medicamento para el desarrollo de FAE señalan que, en general, las epilepsias focales en niños mayores de 4 años pueden tener una expresión clínica similar a las epilepsias focales de adolescentes y adultos. Por ello, para la obtención de indicación pediátrica para las epilepsias focales, además de haber determinado la seguridad del fármaco en esta población, los resultados de los ensayos de eficacia realizados en adultos pueden extrapolarse a niños y adolescentes; para esta extrapolación se requiere que la relación entre farmacocinética y farmacodinámica en adultos esté establecida y que el régimen de dosis propuesto en niños y adolescentes dé como resultado niveles de exposición similares a los de los adultos [5].
En este sentido, la farmacocinética del ESL en la población pediátrica indica que la exposición al fármaco en niños mayores de 6 años tras la administración de 20 y 30 mg/kg/día es comparable a la observada en adultos con dosis de 800 y 1.200 mg una vez al día, respectivamente [6], que son las dosis de mantenimiento recomendadas en combinación para adultos y con eficacia demostrada en los ensayos clínicos.
Con objeto de complementar el registro de la indicación, la eficacia del ESL en población pediátrica se evaluó específicamente en un ensayo de fase 2 [7] y en un ensayo de fase 3 [8], en ambos casos como terapia adyuvante en pacientes con epilepsia focal refractaria al tratamiento.
El ensayo de fase 2 (estudio 208) fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar los efectos neurocognitivos del ESL; como objetivo secundario, evaluó también la eficacia. Se incluyeron pacientes de 6-16 años con epilepsia focal refractaria (al menos dos crisis focales con o sin evolución a tonicoclónica bilateral en el mes previo a la aleatorización) en tratamiento con uno o dos FAE [7]. El tratamiento se iniciaba con dosis de 10 mg/kg/día y se titulaba en función de la tolerabilidad durante cuatro semanas hasta alcanzar una dosis objetivo de 30 mg/kg/día, que se mantenía durante ocho semanas. El porcentaje de pacientes respondedores (esto es, que redujeron al menos en un 50% el número de crisis) fue significativamente superior con ESL que con placebo (50,6% frente a 25,0%; p = 0,009). También se observó una mejoría significativamente superior con ESL frente a placebo en la reducción de la frecuencia estandarizada de crisis (51,7% frente a 31,6%; p < 0,001); entre los pacientes que completaron el período de mantenimiento, la proporción de los que quedaron libres de crisis fue de un 21,7% con ESL y un 5,0% con placebo.
En el estudio de fase III (estudio 305) se administró ESL como terapia adyuvante en niños de 2-17 años con epilepsia refractaria, con una dosis objetivo de 20 mg/kg/día (permitiendo en caso necesario el incremento hasta 30 mg/kg/día durante el período de mantenimiento) [8]. En este estudio no se obtuvo una diferencia significativa en el porcentaje de respondedores o reducción de crisis en comparación con placebo para el total de la población analizada [8]. Un análisis post hoc del subgrupo de mayores de 6 años mostró que el ESL en dosis de 20-30 mg/kg/día fue superior al placebo en la reducción de la frecuencia estandarizada de crisis, aunque solo alcanzó la significación estadística con la dosis de 30 mg/kg/día (37,2% frente a 5,2%, para una diferencia entre tratamientos de 31,9%; p = 0,0478) [8].
En un metanálisis de ambos estudios que incluyó 386 pacientes, 217 de ellos tratados con ESL, se encontró que el fármaco en dosis de 30 mg/kg/día se asociaba a una reducción significativamente mayor de la frecuencia de las crisis en comparación con el placebo (diferencia media ponderada: 21,67; p = 0,027) [9]. En el subgrupo de edad de mayores de 6 años, las diferencias eran significativas a favor del ESL tanto en la reducción de la frecuencia de las crisis (Fig. 1a) como en la proporción de respondedores, con una tasa de respuesta significativamente superior a las del placebo (riesgo relativo: 1,43; p = 0,034) (Fig. 1b) [9].
Figura 1. Metanálisis de la eficacia de acetato de eslicarbazepina (ESL) en niños mayores de 6 años en estudios frente a placebo: a) Cambio porcentual en la frecuencia estandarizada de crisis; b) Tasa de respondedores (reducción ≥ 50% en la frecuencia estandarizada de crisis). a Representa los resultados del metanálisis que se realizó mediante un modelo de efectos fijos, dado que la heterogeneidad no fue significativa para el análisis de la frecuencia estandarizada de crisis (I 2 = 0,0%; p = 0,881) ni para la frecuencia de respondedores (I 2 = 59,2%; p = 0,117). El riesgo relativo se calcula como el cociente entre la proporción de respondedores en el grupo de ESL y la del grupo placebo; un riesgo superior a 1 indica una probabilidad mayor de respuesta. Basado en los datos de Lattanzi et al [9].
En una serie no publicada, de la Unidad de Epilepsia del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid, con 110 pacientes pediátricos con epilepsia focal refractaria, tratados con ESL como terapia adyuvante durante seis o más meses, la tasa global de pacientes respondedores fue del 51,8%, incluyendo el 14,5% que quedó libre de crisis durante al menos tres meses, resultados consistentes con el estudio de fase 2 anteriormente comentados.
No existen comparaciones directas del ESL con otros FAE en niños. Mayoritariamente, las comparaciones directas disponibles con los nuevos FAE se producen en el contexto del tratamiento en monoterapia de la epilepsia en adultos recién diagnosticados. Son estudios necesarios para obtener la indicación por las autoridades reguladoras y en los que habitualmente el comparador es CBZ de liberación controlada (CBZ-CR).
En un ensayo clínico, aleatorizado y doble ciego en adultos, se evaluó con una hipótesis de no inferioridad la eficacia del ESL con tres escalones de dosificación (800, 1.200 y 1.600 mg/día; el paso de un escalón a otro se realizaba en función de que el paciente no estuviera libre de crisis) en comparación con un régimen de escalado hasta los 600 mg de CBZ-CR dos veces al día [10]. El ESL demostró la no inferioridad frente a CBZ-CR en la proporción de pacientes que estuvieron libres de crisis durante al menos seis meses con la última dosis evaluada, objetivo primario del estudio (71,1% frente a 75,6%, para una diferencia de riesgos de –4,28; intervalo de confianza al 95%: –10,30 a 1,74) [10].
En un metanálisis de comparaciones indirectas, que incluyó ensayos clínicos frente a placebo en el tratamiento adyuvante de las epilepsias focales en adultos, no se encontraron diferencias en cuanto a la proporción de respondedores y la proporción de pacientes libres de crisis entre ESL y lacosamida [11], ni en la comparación con brivaracetam [12].
Aunque no disponemos de comparaciones indirectas con ESL en niños, la proporción de pacientes respondedores que hemos comentado es consistente con lo comunicado para otros FAE en niños, como es el caso de la lacosamida [13].
2. ¿En qué rango de dosis se obtiene el mayor beneficio clínico (relación eficacia/ tolerabilidad) con ESL en población pediátrica?
La mejor relación eficacia/tolerabilidad en los ensayos clínicos en niños mayores de 6 años se obtiene con una dosis final de ESL de 30 mg/kg/día (máximo: 1.200 mg/día).
De acuerdo a su ficha técnica, en niños y adolescentes, la dosis inicial recomendada de ESL es de 10 mg/kg/día, una vez al día. La dosis se debe aumentar en 10 mg/kg/día, a intervalos de una o dos semanas, hasta alcanzar los 30 mg/kg/día, según la respuesta individual [6]. La dosis máxima es de 1.200 mg una vez al día. En niños con un peso corporal de 60 kg o más, la dosis es independiente del peso y se deben seguir las mismas pautas que en los adultos.
Los resultados de eficacia de los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 que se han comentado anteriormente tenían esquemas de dosificación diferentes y también obtuvieron resultados de eficacia distintos (véase el apartado 1). El análisis post hoc y el análisis por subgrupos de dosis de mantenimiento del metanálisis de ambos estudios mostraron superioridad frente a placebo en el grupo de edad de mayores de 6 años, sobre todo en la dosis de 30 mg/kg/día.
Una posible explicación para el fracaso de la dosis de 20 mg/kg/día en el ensayo de fase 3 puede ser el empleo de dosis inadecuadas, particularmente en el grupo de población menor de 6 años. Para el diseño de este estudio, la dosis se determinó en función de los resultados en adultos, en el que el rango de dosis eficaz en cuatro ensayos clínicos fue de 800-1.200 mg [14-17]; así, asumiendo un peso de 60 kg, se consideró que la dosis de 1.200 mg equivaldría a 20 mg/kg/día. Es bien sabido que el metabolismo de los FAE cambia con la edad, presentando un metabolismo más acelerado en niños que en adultos, y requiriendo, por tanto, dosis equivalentes más altas [18]. En este sentido, los estudios de farmacocinética con ESL han mostrado que en niños con epilepsias focales existe un aclaramiento más rápido del metabolito activo (S-licarbazepina o eslicarbazepina) [19]. Un estudio de farmacocinética de población indica que en el subgrupo de niños de 2-6 años se requieren dosis de 27,5 y 40 mg/kg/día para alcanzar exposiciones equivalentes a las dosis terapéuticas de 20 y 30 mg/kg/día, respectivamente, en niños mayores de 6 años [6]. Además, cabría añadir que la epilepsia focal resistente al tratamiento en los niños más pequeños presenta una heterogeneidad etiológica mayor, una frecuencia más elevada de crisis con mayor riesgo de presentar el fenómeno de regresión a la media y, aparentemente, un mayor riesgo de responder a placebo [8,20], factores que también pueden haber contribuido a los resultados del ensayo de fase 3.
Respecto a la tolerabilidad, los resultados de los ensayos clínicos realizados en adultos muestran que la del ESL es dependiente de la dosis, con una mayor frecuencia de efectos adversos en general y de aquellos que dan lugar a la interrupción del tratamiento con la dosis más alta de ESL; sin embargo, los efectos adversos graves no fueron dependientes de la dosis [21]. En los niños, por el contrario, un análisis agrupado de los resultados de los dos ensayos comentados mostró que la incidencia acumulada de efectos adversos no parecía ser dependiente de la dosis [22]. Un análisis solicitado por las autoridades sanitarias para el registro de la indicación en niños mostró que la incidencia de efectos adversos que surgen durante el tratamiento y la de aquellos efectos adversos posiblemente relacionados disminuía según aumentaba la dosis. Aunque el número de pacientes y de eventos es más limitado que en el conjunto de los estudios de la población adulta, en general, la evaluación del informe para la indicación en niños llevó a los evaluadores a concluir que no había problemas relevantes de seguridad con las dosis de mantenimiento de 20 y 30 mg/kg/día [23].
Todos estos resultados apoyan globalmente la dosis de mantenimiento de 30 mg/kg/día como la que presenta una mejor relación beneficio-riesgo.
3. ¿Existe diferencias en la respuesta clínica a ESL en función de la edad del paciente pediátrico?
A partir de los 6 años, no existen diferencias de eficacia con ESL en función de la edad. Algunos datos sugieren que su tolerabilidad es mejor en pacientes adolescentes (a partir de 12 años).
Los resultados de eficacia y las dificultades para diferenciarse de placebo en el ensayo de fase 3 ya se han comentado previamente. En el ensayo de fase 2, en el que se encontró que el ESL era superior al placebo, los resultados de eficacia en términos de respondedores no difirieron entre los dos grupos de edad [7]. Así, en niños de 6-11 años, la diferencia con placebo en la frecuencia de respondedores fue de un 28% (equivalente a un número necesario a tratar de 3,6), y en los niños de 12-16 años, de un 24% (equivalente a un número necesario a tratar de 4,2), es decir, un efecto clínicamente relevante y similar en ambos grupos de edad [7].
Respecto a la tolerabilidad, el análisis agrupado de los ensayos de fase 2 y 3 en niños muestra que numéricamente los efectos adversos disminuyen en incidencia con la edad, con una frecuencia del 78% en niños de 4-6 años, 75% en niños de 7-11 años y 60% en niños de 12-17 años [22]. Evaluando de forma específica los efectos adversos al menos posiblemente relacionados con el tratamiento y los abandonos por efectos adversos, otro análisis agrupado mostró que los pacientes de 12-17 años presentaban una frecuencia ajustada a placebo de ambos parámetros menor que la de los pacientes de 6-11 años; sin embargo, dicha frecuencia no era diferente de la de los niños de 2-5 años (Fig. 2) [23]. En definitiva, consistentemente con lo comunicado en la bibliografía de que algunos efectos adversos puede ser más frecuentes en niños de menor edad por las diferencias farmacocinéticas [24], algunos datos sugieren que el ESL podría ser mejor tolerado en adolescentes, pero los datos al respecto, como acabamos de mostrar, no son del todo consistentes.
Figura 2. Incidencia ajustada a placebo de efectos adversos surgidos durante el tratamiento (EADT) en los estudios de fase 2 y fase 3 de acetato de eslicarbazepina en niños. Nota: el acetato de eslicarbazepina está indicado en niños mayores de 6 años.
4. ¿Se pueden machacar los comprimidos de ESL para facilitar la administración del fármaco en algunos pacientes?
Si, se pueden machacar los comprimidos de ESL y mezclarlos con agua o comidas blandas.
La posibilidad de administrar los comprimidos machados de los FAE combinados con líquidos o alimentos puede ser útil tanto en algunos pacientes adultos (por ejemplo, pacientes con ictus) como en niños, especialmente en los más pequeños o con discapacidad intelectual, y ante diversas situaciones clínicas como parálisis cerebral infantil, trastornos del espectro autista, trastornos de conducta y otros trastornos del neurodesarrollo.
Se ha evaluado la bioequivalencia de los comprimidos de 800 mg, machacados o intactos, en adultos sanos en un ensayo clínico, aleatorizado, cruzado de dos períodos. Los resultados demostraron la bioequivalencia para los dos parámetros farmacocinéticos primarios, la concentración máxima y el grado de exposición al fármaco evaluado mediante el área bajo la curva (AUC0-inf) [25].
Por otra parte, la presencia de alimentos no afecta a la farmacocinética de ESL; por tanto, se puede administrar con o sin alimentos [26].
5. ¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes o predecibles con ESL en niños y adolescentes?
Los efectos adversos más frecuentes relacionados con ESL comunicados en los ensayos clínicos en pediatría fueron somnolencia, diplopía y vómitos. Son concordantes con su mecanismo de acción y con los comunicados en pacientes adultos.
Dada la eficacia similar de los distintos FAE, además de la facilidad de administración, la necesidad de algún tipo de monitorización sanguínea o la existencia de comorbilidades, el perfil de tolerabilidad tiene un impacto notable en la selección del FAE. Asimismo, es importante conocer aspectos específicos de su tolerabilidad para minimizar el impacto del tratamiento en ciertos órganos, el crecimiento y el desarrollo puberal, motor, cognitivo y conductual [27].
En el análisis combinado de los ensayos de fase 2 y 3 de ESL en niños se encontró que un 36% de los que recibieron ESL presentaron efectos adversos posiblemente relacionados con la medicación en comparación con un 19% con placebo. Los efectos adversos posiblemente relacionados más frecuentes con ESL frente a placebo fueron somnolencia (8,0% frente a 4,2%), diplopía (5,0% frente a 1,1%) y vómitos (4,6% frente a 1,1%) [23]. La mayor parte de los efectos adversos fueron de intensidad leve o moderada. En general, el perfil de seguridad del ESL en niños mayores de 6 años fue consistente con el perfil de seguridad conocido de ESL en adultos [23].
Aunque todos los miembros de la familia de las carboxamidas muestran un perfil de eficacia similar, pueden presentar diferencias de tolerabilidad y seguridad en términos de frecuencia de algunas reacciones adversas y de algunos efectos adversos idiosincrásicos.
En el estudio realizado en adultos en monoterapia frente a CBZ-CR, la incidencia de efectos adversos posiblemente relacionados con la medicación fue menor con ESL que con CBZ-CR (42% frente a 52%), así como la de aquellos que dieron lugar a la interrupción del tratamiento (14% frente a 18%) [10]. Además, la frecuencia de incremento de transaminasas fue menor con ESL que con CBZ-CR (gamma-glutamil transferasa: 4% frente a 13%; alanino-aminotransferasa: 0,5% frente a 2,2%) [10].
Con respecto a la OXC, un estudio en voluntarios adultos sanos mostró que la administración de ESL (n = 7) en comparación con OXC (n = 7) daba lugar a más S-licarbazepina, menos R-licarbazepina y menos OXC en plasma y líquido cefalorraquídeo; además, hubo más fluctuaciones entre los niveles pico-valle en líquido cefalorraquídeo de OXC con ESL que con OXC [28]. Estos resultados farmacocinéticos podrían explicar la diferencia en tolerabilidad global entre ESL y OXC en este estudio, en el que se comunicaron 24 efectos adversos con ESL y 84 con OXC, y la marcada diferencia en algunos efectos adversos neurotóxicos, como náuseas (1 frente a 7 efectos adversos, con ESL y OXC, respectivamente) o cefaleas (2 frente a 13 efectos adversos surgidos durante el tratamiento, con ESL y OXC, respectivamente) [28]. Varios estudios de práctica clínica en adultos han mostrado una mejoría de la tolerabilidad en pacientes que cambiaban de OXC a ESL por problemas de este tipo [29,30]. Finalmente, datos de un metanálisis señalan que el tratamiento con ESL se asocia a una frecuencia de interrupción del tratamiento por efectos adversos menor que con OXC [31].
Aunque por lo general menos frecuentes, las carboxamidas, en especial la CBZ, se han asociado a ciertas reacciones adversas que tienen un especial interés, como hiponatremia, reacciones adversas cutáneas o alérgicas, y alteraciones hematológicas.
La hiponatremia se ha comunicado con las tres carboxamidas y es más frecuente en personas de edad avanzada, con niveles bajos de sodio al empezar el tratamiento, con elevada ingesta de líquidos, o que reciben fármacos que favorecen la eliminación de sodio [32]. Aunque se ha comunicado con diferentes FAE, incluyendo el ESL, se considera que la CBZ y la OXC son los FAE que con más frecuencia se asocian a este efecto adverso [32]. La mayoría de los casos son asintomáticos y se consideran casos de hiponatremia de mayor relevancia clínica cuando los niveles de sodio caen por debajo de 125 mEq/L [33]. De acuerdo al análisis conjunto del ensayo de fase 2 y el ensayo de fase 3 realizados en población pediátrica, no se comunicaron hiponatremias como efecto adverso con ESL, aunque en un paciente (0,5%) se encontró una concentración plasmática de sodio posterior al inicio del tratamiento por debajo de 125 mEq/L [22].
Los FAE pueden producir reacciones adversas cutáneas que pueden ir desde erupciones a reacciones de hipersensibilidad, o reacciones adversas más graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, el síndrome eosinofílico sistémico por reacciones a medicamentos (DRESS) o la necrólisis epidérmica tóxica [34]. Además, ciertas reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir con más frecuencia en niños que en adultos [35]. Un análisis de los resultados de los ensayos clínicos respecto a reacciones cutáneas encontró que los efectos adversos más frecuentes comunicados con ESL fueron la dermatitis alérgica y la erupción cutánea [36]. La incidencia de la primera fue numéricamente superior con ESL que con placebo (3% frente a 0%), mientras que la incidencia de erupción cutánea fue similar en ambos grupos (1% frente a 1,3%). En una paciente de 5 años se comunicó un caso de DRESS después de seis días de tratamiento; el efectos adverso se consideró grave y la paciente se recuperó un mes después de la retirada del ESL. Además, se comunicaron tres efectos adversos graves relacionados con erupciones cutáneas (un caso de erupción vesicular y dos de urticaria), pero ninguno de ellos se consideró relacionado con el ESL ni requirió la interrupción del tratamiento. Globalmente, esta revisión concluyó que las erupciones cutáneas graves son raras con ESL y que, en general, la incidencia de erupción cutánea con ESL es baja [36].
Respecto a las reacciones adversas hematológicas, la CBZ se ha asociado a citopenias (sobre todo leucopenias), a casos de agranulocitosis y anemia aplásica, y está contraindicada en pacientes con depresión de la médula ósea [37]. Con ESL, estos efectos adversos se han comunicado con mucha menos frecuencia [6]. En el estudio comparativo con CBZ-CR en adultos se registraron menos casos de citopenia con ESL y, a diferencia de la CBZ-CR, no se produjo ningún abandono del tratamiento por tal motivo [10]. En los estudios pediátricos con ESL, la incidencia de citopenias fue del 2% [22].
En general, este perfil de tolerabilidad y seguridad es consistente con una serie no publicada de la Unidad de Epilepsia del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid, con 110 pacientes pediátricos, con epilepsia focal refractaria, tratados con ESL como terapia añadida, con al menos seis meses de seguimiento. La tasa total de efectos adversos fue del 41%, siendo somnolencia, mareo, diplopía y visión borrosa los efectos adversos más frecuentes (incidencia > 10%). La erupción cutánea o la hiponatremia se comunicaron en menos del 2% de los pacientes.
6. ¿Cuál es el perfil neurocognitivo y conductual del ESL en niños y adolescentes?
En pacientes mayores de 6 años, el ESL no parece tener un impacto negativo en la atención, en el procesamiento de la información o en la memoria de trabajo o episódica. Así mismo, no tiene un impacto negativo significativo sobre la esfera conductual.
La epilepsia se acompaña con frecuencia de problemas cognitivos, que en niños se manifiestan por dificultades de atención, memoria y pensamiento [38]. Estos problemas cognitivos pueden dar lugar a unos resultados psicosociales peores en la edad adulta [39]. De forma más inmediata, los problemas cognitivos en el niño afectan negativamente a su calidad de vida [40] y se asocian a dificultades en el aprendizaje, con independencia del cociente intelectual del niño [41]. Estos problemas cognitivos se ven agravados por la frecuencia de las crisis, pero también por los propios FAE [42].
El ensayo de fase 2 en niños antes comentado tenía como objetivo primario evaluar los efectos neurocognitivos del ESL en pacientes pediátricos con epilepsia focal refractaria [7]. La variable principal fue el cambio con respecto a basal al final del período de mantenimiento en el poder de atención, uno de los dominios del Cognitive Drug Research, un cuestionario diseñado para valorar la atención, la memoria de trabajo y episódica y la velocidad de procesamiento de la información. El ensayo se planteó con una hipótesis de no inferioridad respecto a placebo que no pudo demostrarse estadísticamente, aunque las diferencias entre ESL y placebo no fueron estadísticamente significativas (Fig. 3). Es interesante que los niños que entraron en el período de extensión de un año mostraron una mejoría en el poder de atención, tanto en los niños de 6-11 años como en los de 12-16 años, de 182 ms globalmente (235 ms para los niños de 6-11 años y 144 ms para los de 12-16 años), unas mejorías que superan los 70 ms/año que se observan en niños sanos de 6-16 años por la propia maduración. Es decir, en los niños de este estudio se observó, durante el seguimiento a un año, un desarrollo de este aspecto de la función cognitiva que no fue peor al que sería esperable en niños sanos. Respecto al resto de dominios del Cognitive Drug Research, no hubo diferencias significativas entre ESL y placebo en la continuidad de la atención, la calidad de la memoria de trabajo y la velocidad de memoria; sin embargo, hubo un impacto negativo del ESL respecto a placebo en el índice de memoria episódica, que de acuerdo con los autores y también en la evaluación realizada por los evaluadores de la Agencia Europea del Medicamento, podría deberse a un fenómeno de regresión a la media, ya que los pacientes con ESL presentaban una puntuación superior a la de los pacientes con placebo [7,23]. Los pacientes también fueron evaluados mediante el test de matrices progresivas de Raven, que evalúa la inteligencia general (lo que se ha denominado factor G), un aspecto que condiciona cualquier ejecución o resolución de problemas y es común a todas las habilidades que requieran un componente intelectual. Durante la fase doble ciego no hubo diferencias significativas entre ESL y placebo en el cambio en el número de respuestas correctas en el test de Raven, ni en el global de la muestra, ni en ninguno de los dos grupos de edad [7]. A la vista de los resultados de este estudio, la Agencia Europea del Medicamento concluyó que, aunque el estudio no demostró la no inferioridad, el ESL no parece tener consecuencias negativas para la atención, el procesamiento de la información y la memoria de trabajo o la memoria episódica a largo plazo en pacientes de 6-16 años [23].
Figura 3. Cambios en la variable principal de función cognitiva del estudio de fase 2 de acetato de eslicarbazepina (ESL). Cambio con respecto a basal por mínimos cuadrados en la puntuación de poder de atención del Cognitive Drug Research en el estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. A menor puntuación, menor impacto en esa dimensión cognitiva. En el recuadro, diferencia de los cambios entre placebo y ESL, intervalo de confianza al 95%, y valor p; la diferencia se estableció mediante un modelo de ANCOVA con el tratamiento como variable fija y el grupo de edad, sexo y país como covariables. Basado en los datos de Jozwiak et al [7].
En los dos ensayos clínicos en niños, las alteraciones cognitivas comunicadas como efectos adversos fueron infrecuentes. Así, aparecieron en cuatro pacientes tratados con ESL y consistieron en sendos casos de amnesia, agresión, estado confusional y bradifrenia, mientras que en los pacientes tratados con placebo se comunicó un caso de trastorno cognitivo y trastorno de la atención [22].
Los efectos conductuales y psiquiátricos son frecuentes y pueden tener un impacto importante en niños con epilepsia. En el Columbia and Yale Antiepileptic Drug Database Project se encontró que el 17% de los pacientes adultos que reciben FAE comunican un cambio en su estado de ánimo o conducta y en el 14% la reacción adversa es suficientemente fuerte como para provocar un cambio de medicación o la reducción de la dosis del FAE [43]. En un análisis de los estudios realizados con adultos con ESL, la incidencia de efectos adversos de tipo psiquiátrico fue en general baja y similar a la del placebo [44]. En los niños, estos efectos adversos son frecuentes y puede pasar inadvertidos debido a una presentación atípica [45]. En el análisis de los resultados de los más de 900 pacientes menores de 18 años del Columbia and Yale Antiepileptic Drug Database Project se encontraron diferencias marcadas entre los distintos FAE para los efectos adversos conductuales y psiquiátricos [46]. La frecuencia de efectos adversos psiquiátricos y conductuales en general y la de efectos adversos psiquiátricos y conductuales intolerables fue más elevada con levetiracetam (16,2% y 14,0%), zonisamida (9,8% y 7,9%), lacosamida (9,1% y 9,1%), etosuximida (14,3% y 7,1%), tiagabina (8,3% y 8,3%), pregabalina (8,3% y 8,3%) y ácido valproico (8,4% y 6,3%), que con CBZ (4,6% y 2,6%), clobazam (2,3% y 2,3%) u OXC (1,8% y 1,8%) [46]. Este último estudio no incluyó algunos FAE de uso pediátrico en nuestro entorno como el perampanel, en cuyo programa de desarrollo clínico en población adolescente se observaron tasas de efectos adversos psiquiátricos/conductuales dependientes de la dosis de hasta el 21,4 % (frente a un 11,1% para placebo) [47].
En el ensayo de fase 2 con ESL en niños, los resultados de los test conductuales, en concreto el inventario del comportamiento de niños (Child Behavior Checklist, cuestionario utilizado por los cuidadores para detectar problemas emocionales y conducta en el niño), no mostraron diferencias significativas respecto a placebo (Fig. 4) [7]. En el análisis agrupado de seguridad, los efectos adversos psiquiátricos o relacionados con el suicidio con ESL fueron infrecuentes [22]. En comparación con placebo, los efectos adversos con una incidencia superior al 1% fueron agitación (2,5% frente a 0,6%), conducta anormal (1,5% frente a 0%), ansiedad (1% frente a 0,6%), insomnio (1% frente a 2,5%) y fluctuaciones del estado de ánimo (1% frente a 0%) [22]. Como se ha señalado, hubo un caso de agresión (0,5%). En estos dos estudios realizados en niños no se han comunicado efectos adversos psiquiátricos graves o que dieran lugar a la interrupción del tratamiento [22].
Figura 4. Cambios en la conducta evaluados mediante el inventario del comportamiento de niños (CBCL) en el estudio de fase 2 de acetato de eslicarbazepina (ESL). La diferencia se estableció mediante un modelo de ANCOVA con el tratamiento como variable fija y el grupo de edad, sexo y país como covariables. Basado en los datos de Jozwiak et al [7].
Es interesante señalar que, tanto en adultos como en niños, uno de los FAE que parece asociarse a una mayor frecuencia de problemas conductuales es el levetiracetam [43,46]. En un estudio observacional retrospectivo se comunicó que, en pacientes adultos que habían interrumpido el tratamiento con levetiracetam por efectos adversos psiquiátricos o conductuales, el tratamiento con ESL fue bien tolerado, sin producir efectos adversos psiquiátricos o conductuales relevantes [48]. En otro estudio observacional en adultos se comunicó que el ESL, como tratamiento adyuvante de la epilepsia de inicio focal, se asociaba a una mejoría de la somnolencia y de los síntomas depresivos, que eran independientes de la mejoría en la frecuencia de las crisis [49].
7. Recomendaciones prácticas para la minimización/manejo de efectos adversos durante el tratamiento con ESL en niños y adolescentes
En general, se debe empezar con dosis bajas de ESL y escalar la dosis de forma gradual de acuerdo con la ficha técnica, durante 1-2 semanas, según la tolerabilidad. Aunque no existen estudios al respecto, en la práctica clínica existen estrategias específicas para el manejo de algunos efectos adversos (somnolencia, mareo, diplopía, intolerancia digestiva).
Las recomendaciones que se hacen a continuación están basadas en nuestra práctica clínica con ESL y otros FAE; por tanto, deben considerarse como de una evidencia inferior.
En general, el lema para la dosis de cualquier psicofármaco de ‘empezar bajo y seguir lentamente’ (start low and go slow) es aplicable también a los FAE para maximizar la tolerabilidad [50]. En el caso del ESL, la recomendación de acuerdo a la ficha técnica es una dosis inicial de 10 mg/kg/día, una vez al día, aumentándola en 10 mg/kg/día, a intervalos de una o dos semanas, hasta 30 mg/kg/día, según la respuesta individual. Cuanto más pequeño sea el niño, más importante es ajustar la dosis por kilo.
Para el manejo de la somnolencia, una vez descartado otro origen que no sea el fármaco, recomendamos la administración nocturna. La Epilepsy Foundation, además de la administración nocturna, también recomienda tratar de simplificar el régimen de FAE para evitar la politerapia [51].
En relación a la politerapia, si se administra con otro bloqueante del sodio, al objeto de minimizar la aparición de efectos adversos aditivos propios de esta clase farmacológica (por ejemplo, mareos o diplopía), se recomienda separar en 1-2 horas la administración de los dos fármacos: para este fin es de utilidad indicar el ESL a la hora de acostarse y el otro bloqueante a la hora de la cena.
La intolerancia digestiva, como náuseas y vómitos, puede tratar de paliarse administrando el fármaco con las comidas. A veces, las náuseas pueden ser secundarias a otro efecto adverso, el mareo; en ese caso, este efecto podría también minimizarse con la administración nocturna.
8. ¿Es necesario monitorizar algún parámetro analítico en el transcurso del tratamiento con ESL en pediatría?
No se considera necesario de forma rutinaria un seguimiento periódico de parámetros analíticos en niños o adolescentes tratados con ESL, salvo en situaciones de riesgo. Muchas veces, la monitorización es necesaria, pero no por el ESL, sino por la patología de base del paciente.
La frecuencia y posibles diferencias entre las carboxamidas respecto a la hiponatremia ya se han comentado con anterioridad (apartado 5). De forma sistemática, de acuerdo a la ficha técnica de ESL, solo deberían monitorizarse los niveles de sodio antes y durante el tratamiento en pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían, por sí mismos, provocar hiponatremia (por ejemplo, diuréticos, desmopresina, carbamazepina) [6].
También se han comentado previamente (apartado 5) las diferencias frente a otras carboxamidas respecto a los efectos hematológicos. A diferencia de las recomendaciones realizadas por las autoridades para la CBZ [37], no es necesario realizar un control hematológico del paciente en tratamiento con ESL [6].
Tanto la CBZ como la OXC u otros FAE pueden tener un impacto negativo en las hormonas tiroideas y los lípidos [52-54]. Un estudio de práctica clínica que incluyó a 223 niños mostró a los 12 meses de tratamiento una frecuencia de hipotiroidismo subclínico del 28% con ácido valproico, del 21,4% con OXC, del 18,2% con fenobarbital, del 13,9% con CBZ y del 0% con levetiracetam [54]. Estas aparentes diferencias entre CBZ y OXC existen también en sus correspondientes fichas técnicas; así, mientras que con CBZ se recomienda la monitorización de la función tiroidea en pacientes con hipotiroidismo [37], en el caso de la OXC dicha monitorización se recomienda en todos los niños mientras estén en tratamiento con este fármaco [55]. En niños, en un análisis post hoc de los dos ensayos clínicos realizados en esta población, el hipotiroidismo como efecto adverso se comunicó en dos pacientes que recibieron ESL (1,0%) y en un paciente (0,6%) que recibió placebo, y no hubo cambios relevantes respecto a basal teniendo en cuenta los valores más bajos y más altos de T3, T4 o TSH [56]. Estos resultados son consistentes con un análisis de los resultados de los ensayos clínicos en adultos, que mostró una frecuencia de efectos adversos relacionados con la función tiroidea del 0-1,5% con ESL y del 0-0,7% con placebo; aunque hubo reducciones de la T3 y la T4 en algunos pacientes, no se asociaban con otros resultados sugerentes de hipotiroidismo [57]. La ficha técnica del ESL, a diferencia de la de CBZ u OXC, no indica que se requiera la monitorización de la función tiroidea [6].
Los FAE, incluyendo las carboxamidas, se han asociado a un aumento de los lípidos en niños [52,53]. Se ha comunicado que la OXC podría ser preferible a la CBZ en este sentido [58]. Sin embargo, en niños tratados con OXC se ha comunicado un aumento del colesterol total y del colesterol-LDL [59]. Se considera que estos cambios en el perfil lipídico pueden deberse a la inducción enzimática [59]. Respecto al ESL, el análisis de los datos de ensayos clínicos y de práctica clínica en adultos indican que no tiene un efecto clínicamente relevante sobre los lípidos [60,61]. En un estudio de práctica clínica en adultos, el tratamiento adyuvante con ESL se asoció a una reducción significativa en el colesterol total y el colesterol-LDL y a un aumento del colesterol-HDL [62]. En otro estudio de práctica clínica, en pacientes adultos que cambiaban de CBZ u OXC a ESL, se observó una reducción significativa en el colesterol-LDL y en los triglicéridos, mientras que en aquellos que iniciaban ESL sin tratamiento previo con carboxamidas no se observaron cambios significativos en los lípidos [61].
Los FAE también pueden afectar negativamente al metabolismo óseo [63-65]. Respecto a las carboxamidas, en niños se ha comunicado una disminución de la vitamina D3 y de la densidad mineral ósea con CBZ [66-68] y OXC [64,69], aunque otros estudios encuentran que este efecto con CBZ es mínimo [70]. Aunque la mayor parte de los estudios mencionados recomiendan el seguimiento del impacto de los FAE en el metabolismo óseo, las fichas técnicas de estos fármacos no hacen recomendaciones al respecto [37,55]. En relación al ESL, aunque no existen estudios específicos realizados en niños, en adultos se encontró un impacto insignificante del ESL en los marcadores de recambio óseo [60].
9. ¿Es necesario monitorizar los niveles de ESL en población pediátrica?
No es necesario monitorizar los niveles plasmáticos de ESL en niños o adolescentes, salvo en circunstancias especiales.
La evidencia de estudios no aleatorizados y la experiencia clínica diaria indican que medir las concentraciones séricas de los FAE puede tener un papel valioso en la orientación del tratamiento del paciente, siempre que las concentraciones se midan con una indicación clara y se interpreten críticamente teniendo en cuenta todo el contexto clínico [71]. Una revisión sistemática reciente señala que la monitorización de los niveles plasmáticos puede ser de utilidad con algunos FAE, como la fenitoína o aquellos con una farmacocinética compleja, para mejorar su impacto clínico en términos de eficacia o tolerabilidad [72].
En el caso de la CBZ, su ficha técnica indica que la determinación de los niveles plasmáticos puede ayudar a establecer la dosificación óptima, y lo considera recomendable en el tratamiento de niños y adolescentes [37]. La ficha técnica de la OXC indica que la monitorización de sus niveles plasmáticos o los de su metabolito activo no es necesaria de manera rutinaria, y solo lo considera recomendable para descartar la falta de adhesión al tratamiento o en situaciones en las que pueda esperarse una alteración del aclaramiento del metabolito activo 10-monohidroxiderivado de OXC (por ejemplo, alteración de la función renal o utilización concomitante con inductores de los enzimas hepáticos) [55].
El ESL se somete en el hígado a una hidrólisis de primer paso rápida y casi completa a eslicarbazepina [19,73] y, por ello, las concentraciones plasmáticas de ESL son demasiado bajas para ser cuantificadas tras la administración por vía oral.
El ESL es un fármaco que, a diferencia de la CBZ, no produce metabolitos epóxidos ni se somete a fenómenos de autoinducción [4], y posee un amplio margen terapéutico, por lo que no se indica la monitorización rutinaria de niveles, como en otros FAE. Consistentemente, la ficha técnica del ESL no incluye recomendación alguna sobre la monitorización de los niveles plasmáticos. No obstante, este grupo de expertos considera que dicha monitorización podría tener utilidad en niños muy pequeños, aquellos que reciben politerapia muy agresiva o aquellos que estén en tratamiento con fármacos que aumenten el riesgo de inducción (por ejemplo, CBZ, fenobarbital o fenitoína) y que, por tanto, puedan modificar los niveles de ESL (véase el apartado 15).
Se ha publicado que el rango terapéutico del ESL es de 10-35 mg/mL [74]. Sin embargo, se debe considerar que en la actualidad posiblemente son pocos los hospitales en España que puedan tener disponibilidad para medir S-licarbazepina –o (S)-10-hidroxicarbazepina– en la práctica clínica habitual.
10. En un régimen de politerapia en pediatría, ¿realmente es un valor añadido un fármaco de administración única diaria como el ESL?
Una administración única en estos pacientes facilita el cumplimiento, evita potenciales olvidos por parte del paciente o de su cuidador y, con su administración nocturna, reduce la interferencia con las actividades diarias (por ejemplo, en la escuela).
Algún estudio estima la no adhesión al tratamiento con FAE en niños y adolescentes en aproximadamente un tercio de los pacientes [75]. La falta de adhesión al tratamiento con FAE en niños es una causa frecuente de fracaso terapéutico, tanto a corto como a largo plazo [76-78]. En un estudio prospectivo en 124 niños, aquellos con falta de adhesión a los FAE en los primeros seis meses de tratamiento tenían tres veces más posibilidades de no conseguir estar un año sin crisis en los cuatro años siguientes al inicio del tratamiento, en comparación con los pacientes con buena adhesión [77].
Estudio clásicos han mostrado que la complejidad del régimen terapéutico se asocia a un mayor riesgo de falta de adhesión y que cuantas más dosis requiera un fármaco menor es la adhesión [79]. En pacientes con epilepsia, tanto en adultos como en niños, una de las causas más frecuentes de falta de adhesión es olvidarse de tomar o dar la medicación [80,81]. Disponer de un fármaco como el ESL, que se administra en una dosis diaria, facilita la adhesión. Además, el hecho de poder administrar ESL por la noche o con las comidas también puede facilitarla
Por otra parte, tomar medicación en la escuela puede tener un impacto negativo en las relaciones del niño con sus compañeros, aunque exista un buen control de la enfermedad. En un estudio realizado en 47 niños, quienes debían salir de clase para tomar la medicación antiepiléptica comunicaron tener más dificultades para hacer amigos que aquellos que no dejaban la clase (63% frente a 21%; p = 0,03) [82]. La posibilidad de una única administración diaria con ESL evitaría este potencial impacto negativo de la toma de FAE en la escuela.
11. ¿En qué situaciones clínicas asociadas a la epilepsia en niños y adolescentes sería recomendable la adición de ESL al régimen terapéutico frente a otras opciones de tratamiento?
Ante una epilepsia focal en niños o adolescentes, dado su buen perfil de efectos adversos, un riesgo muy bajo de interacción con otros fármacos y su administración en una sola toma, el ESL debería considerarse una de las opciones a añadir ante la persistencia de crisis tras el primer FAE.
Aunque se trata de la opinión de estos expertos, su buena tolerabilidad, su buen perfil de interacciones y la ya comentada administración en dosis única diaria hacen del ESL un buen candidato para administrar cuando ha fracasado el primer FAE. Situaciones en las que puede ser especialmente útil por estos motivos son pacientes pluripatológicos o polimedicados, y aquellos que han presentado problemas de tolerabilidad con otras carboxamidas. Además, dado el limitado impacto sobre la cognición, también podría resultar especialmente útil en pacientes con trastornos del neurodesarrollo.
12. ¿Puede emplearse ESL en niños y adolescentes ante un fracaso previo o adición a otros bloqueantes del sodio, incluidas otras carboxamidas?
El fracaso previo de otros fármacos bloqueantes de canales de sodio, por ineficacia o mala tolerabilidad, no contraindica el cambio a ESL en población pediátrica, salvo que exista hipersensibilidad a CBZ u OXC. También puede ser útil la coadministración de ESL con otros bloqueantes del sodio, a excepción de la OXC.
Como se ha comentado, el ESL presenta algunas particularidades farmacodinámicas que difieren de los otros fármacos de la familia respecto a su mecanismo de acción, en términos de una diferente interacción con los canales de sodio dependientes de voltaje y de su forma de inactivación. Este hecho puede justificar la eficacia del ESL observada en los ensayos clínicos como tratamiento adyuvante a otros bloqueantes (como CBZ, valproato o lamotrigina) [4,83], o la eficacia en la práctica clínica tras la transición de CBZ u OXC a ESL en pacientes en los que ha fracasado el tratamiento [84].
No se recomienda el uso concomitante de ESL con OXC, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos, ni el uso de ESL en caso de hipersensibilidad previa a otras carboxamidas, por la posibilidad de reactividad cruzada [6].
En niños no se dispone de datos publicados específicos de la eficacia del ESL en coadministración con otros bloqueantes o tras el fracaso de éstos similares a los comentados en adultos, pero es importante mencionar que en el ensayo de fase 2 se permitió la coadministración (con excepción de OXC), por lo que en más de dos terceras partes de los pacientes el ESL se administró en combinación con un bloqueante (30% CBZ), con los resultados de eficacia comentados [7]. De acuerdo con la experiencia de algunos autores de esta revisión, puede ser útil combinar CBZ y ESL en algunos casos que presentan inicialmente una respuesta parcial a CBZ, principalmente en casos de epilepsia frontal con predominio de crisis nocturnas.
No hemos encontrado datos publicados de la combinación de ESL con lacosamida, ni en adultos ni en niños.
Cuando se decida la coadministración con otros bloqueantes de los canales del sodio, hay que tener en cuenta que ello puede aumentar la incidencia de efectos adversos relacionados con el bloqueo de dichos canales. Los estudios clínicos realizados con ESL en adultos muestran que la coadministración con CBZ aumentó la incidencia de efectos adversos, como la diplopía o alteraciones en la coordinación, en comparación con la coadministración con otros FAE [85]. Además, cuando se coadministra con CBZ, es posible que sea necesario aumentar la dosis de ESL debido al efecto de la CBZ sobre su eliminación (véase el apartado 14).
13. ¿Cómo se debería efectuar el cambio de CBZ/OXC por ESL en población pediátrica?
No existen pautas establecidas o de recomendación publicadas en población pediátrica para la transición de CBZ/OXC a ESL. Se pueden seguir las pautas recomendadas para población adulta. Las más consistentemente recomendadas son la de utilizar una razón de 1 a 1,3 y un cambio paulatino (al menos 1-3 semanas) para el cambio de CBZ a ESL, y una razón de 1 a 1 y directamente durante la noche para el cambio desde OXC.
En un consenso español que utilizó una metodología Delphi, la recomendación que alcanzó consenso para el cambio de CBZ a ESL en adultos fue realizarlo con una razón de 1 a 1,3 y a lo largo de un período de 1-3 semanas. No se llegó a un acuerdo sobre si era necesario llegar a retirar completamente la CBZ al iniciar el ESL [86]. De acuerdo a este consenso, el cambio de OXC a ESL se puede hacer durante la noche (administrar OXC por la mañana y ESL por la noche del mismo día), con una razón de 1 a 1. Estas recomendaciones son consistentes con las de otros autores. Por ejemplo, Peltola et al, al cambiar de OXC a ESL, recomiendan la misma equivalencia de dosis (1 a 1) y realizarlo por la noche [87]. Para la CBZ señalan que, dado que tiene un mecanismo de acción diferente al del ESL y es un inductor más fuerte de los enzimas del citocromo P450 (CYP), la transición de pacientes de CBZ a ESL requiere una cuidadosa consideración paciente por paciente. En general, se debe emplear una razón de 1 a 1,3 para calcular la dosis objetivo de ESL y los pacientes deben realizar una transición durante un período mínimo de 1-2 semanas. Massot et al, en un estudio observacional de 61 pacientes, utilizaron estas razones de conversión, pero realizando en ambos casos el cambio de un día para otro, sin que hubiera problemas relevantes de seguridad [88]. No obstante, a juicio de estos expertos, el cambio desde CBZ debe realizarse más lentamente.
Otros autores proponen esquemas de conversión algo diferentes basándose en el metabolismo de estos fármacos, aunque mantienen la recomendación del cambio de un día para otro para la transición desde la OXC y una transición lenta en el caso de la CBZ [89].
14. ¿Es necesario modificar las dosis de otros FAE cuando se añade ESL al régimen terapéutico previo en un niño o adolescente?
Los estudios en población adulta indican que el ESL no afecta de forma relevante al aclaramiento plasmático de FAE como CBZ, lamotrigina o topiramato, por lo que no suele ser necesario realizar ajustes de dosis en estos fármacos. El ESL no afecta los niveles de FAE como ácido valproico, levetiracetam o gabapentina, y no es necesario modificar la dosis de estos fármacos. Sin embargo, es recomendable reducir la dosis total de fenitoína y clobazam debido a la inhibición del CYP2C19 y el consecuente aumento de los niveles plasmáticos de estos fármacos.
El ESL no tiene efecto inhibitorio, o resulta mínimo, sobre los isoenzimas del CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 [85]. Sin embargo, tiene un efecto inhibidor moderado del CYP2C9. Tampoco es inductor del CYP1A2 ni del CYP3A4 [85].
Gabapentina, levetiracetam, topiramato y valproato no afectan a la exposición plasmática de ESL [85]. Sin embargo, la administración concomitante con topiramato aumenta de forma significativa la exposición a este fármaco un 18%, aunque es dudosa la relevancia clínica de dicho incremento y, de acuerdo a la ficha técnica de ESL, no se requiere ajuste de dosis [6].
La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para el ESL como para la lamotrigina y, en consecuencia, podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1.200 mg de ESL una vez al día mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó un 15%) entre el ESL y la lamotrigina y, en consecuencia, no se requieren ajustes de dosis [6].
El ESL es un moderado inhibidor del CYP2C19 y, por tanto, podría afectar al metabolismo de la fenitoína o del clobazam. En un estudio de interacción se observó un incremento del 30-35% en el área bajo la curva y la concentración máxima de fenitoína durante la administración conjunta con ESL y una disminución del 31-33% en la exposición al metabolito activo de ESL, S-licarbazepina o eslicarbazepina [85], por lo que, de acuerdo a la ficha técnica, en función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de ESL y disminuirse la dosis de fenitoína [6].
Estudios de farmacocinética poblacional muestran que el ESL no afecta al aclaramiento de clobazam [90]. No obstante, debe tenerse presente el efecto inhibidor del CYP2C19 y, por tanto, que la administración conjunta podría aumentar los niveles del metabolito activo de clobazam, N-desmetilclobazam o norclobazam, y, por consiguiente, las reacciones adversas de este fármaco. Aunque no se trata de un estudio de interacciones propiamente dicho, en un estudio retrospectivo basado en la monitorización de niveles plasmáticos de clobazam se encontró que cuando este fármaco se administra con inductores del CYP3A4 o inhibidores del CYP2C19, incluyendo ESL, los niveles plasmáticos de clobazam, su metabolito activo N-desmetilclobazam y la dosis de clobazam se ven afectados en comparación con los de los pacientes tratados con clobazam que no reciben fármacos que afecten de ese modo a estas vías de metabolización [91].
Debe tenerse en cuenta que los estudios con pacientes indicaron que no puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas (por ejemplo, diplopía, coordinación anormal y mareos) provocadas por la administración conjunta de CBZ con ESL [6].
No se recomienda el uso concomitante de ESL con OXC, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos [6].
15. ¿Es necesario modificar la dosis de ESL si se añade posteriormente otro FAE?
Las únicas interacciones relevantes descritas hasta el momento son las debidas a la inducción de la glucuronidación por fármacos como CBZ, fenitoína y fenobarbital y, en consecuencia, afectan a la eliminación renal de ESL, requiriendo un incremento de su dosis.
La principal vía metabólica del ESL es la glucuronidación. El principal metabolito activo de ESL (S-licarbazepina o eslicarbazepina) se elimina en una fracción significativa por orina de forma glucuronidada. La fenitoína, la CBZ y el fenobarbital son inductores de la UDP-glucuronil transferasa, enzima que interviene en el proceso, por lo que en caso de coadministración con cualquiera de estos FAE, los niveles de ESL pueden verse disminuidos un 21-33% por aumento de su aclaramiento [85] y, por tanto, dependiendo de la respuesta individual, puede ser necesario incrementar la dosis de ESL [6].
16. ¿Se debe tener alguna precaución derivada de interacciones en el contexto del uso de otros fármacos asociados a otras comorbilidades o situaciones especiales?
El ESL interacciona con anticonceptivos orales, por lo que en mujeres en edad fértil es recomendable la utilización de un método anticonceptivo adicional o alternativo adecuado. Es recomendable evaluar el efecto terapéutico de atorvastatina y rosuvastatina, dada la inducción del metabolismo de estos fármacos. El ESL requiere un ajuste posológico en caso de insuficiencia renal.
En un estudio aleatorizado, cruzado de dos períodos, la administración de 1.200 mg de ESL una vez al día a mujeres que recibieron etinilestradiol o levonorgestrel mostró una disminución media del 42% y 37%, respectivamente, en la exposición sistémica a estos anticonceptivos, provocada probablemente por una inducción del CYP3A4 [92]. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con ESL y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento [6]. En este contexto, un anticonceptivo de barrera podría ser una opción adecuada.
Igualmente, respecto a otro fármaco metabolizado completamente por el CYP3A4, la administración de ESL ha mostrado en otro ensayo clínico, aleatorizado y cruzado de dos períodos, reducir la exposición a simvastatina en un 41-61% [93]. Puede resultar necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando se utilice de forma concomitante con el ESL [6].
En un estudio de secuencia fija y dosis única, el ESL mostró que reducía la exposición a rosuvastatina un 36-39%, por lo que puede ser necesario un ajuste de dosis [94]. El mecanismo de esta reducción se desconoce, pero podría deberse a la interferencia en el transporte de la rosuvastatina aislada o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda la monitorización de la respuesta al tratamiento (por ejemplo, niveles de colesterol) [6].
No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes con metformina [95], digoxina [96] o warfarina [97], si bien en este último caso, dada la variabilidad interindividual, se recomienda monitorizar el índice internacional normalizado durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento concomitante de warfarina y ESL [6].
Aunque no se haya estudiado específicamente, no parece existir riesgo de interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por el CYP2D6, vía de metabolización de la atomoxetina y de la mayor parte de antipsicóticos de segunda generación o atípicos, de antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina) y de antidepresivos inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (por ejemplo, venlafaxina); no obstante, se debe tener presente que el metabolismo de estos psicofármacos involucra también otros isoenzimas como el CYP3A4 o el CYP2C19. El metilfenidato se metaboliza fundamentalmente por esterificación, y la lisdexanfetamina, por la actividad hidrolítica de los hematíes, por lo que no parece existir riesgo de interacciones con el ESL. La guanfacina se metaboliza fundamentalmente por el CYP3A4, por lo que interacciona con fármacos inductores potentes de este isoenzima, como fenitoína o fenobarbital. No obstante, aunque el ESL no es un inductor potente, estas interacciones con ESL no se han investigado específicamente.
Dado que el ESL se excreta por los riñones, la insuficiencia renal puede afectar al aclaramiento de sus metabolitos, por lo que en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30-60 mL/min se recomienda una dosis de inicio inferior y aumentar según la respuesta [98]. No se recomienda el uso de ESL en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 30 mL/min debido a la escasez de datos [6]. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada no se ve afectada de forma significativa la farmacocinética del ESL [73], por lo que no se requiere ajuste de dosis.
17. Consideraciones prácticas pendientes de resolver
Este grupo de expertos considera que sería de interés disponer de información sobre los siguientes aspectos del ESL en niños: eficacia, seguridad y dosis óptima en menores de 6 años; eficacia y seguridad a largo plazo y en práctica clínica real en muestras representativas, incluyendo la determinación de combinaciones más efectivas; y datos en poblaciones de especial interés en pediatría, como pacientes con trastorno por déficit de atención/hiperactividad, autismo, agitación, impulsividad, etc.
Los resultados de farmacocinética y eficacia obtenidos en niños menores de 6 años y la consecuente falta de indicación de ESL en este subgrupo de edad hace necesaria la investigación de la eficacia, seguridad y determinación de la dosis eficaz en dicho subgrupo.
La información para la autorización de ESL en estas indicaciones procede de ensayos clínicos aleatorizados. Ello se debe a que estos ensayos tienen una alta validez interna y, por tanto, permiten establecer los efectos y el valor de una intervención. Sin embargo, pueden no estimar correctamente los beneficios del tratamiento en la práctica clínica [99] debido a las limitaciones de validez externa, que a menudo surgen de criterios de elegibilidad estrictos [100,101]. Además, globalmente, los ensayos clínicos aleatorizados no proporcionan toda la evidencia necesaria para guiar la práctica clínica del tratamiento de la epilepsia [100], y podría decirse que menos aún en niños, donde la investigación es mucho más limitada. Por este motivo, sería deseable la realización de estudios de práctica clínica real en niños que permitan complementar la información ya disponible sobre el ESL. Esta investigación debería abarcar la evaluación de las combinaciones con otros FAE (por ejemplo, lacosamida), un aspecto poco evaluado en ensayos clínicos aleatorizados. Del mismo modo, sería deseable disponer de información específica en algunos subgrupos clínicos específicos donde el ESL, por su perfil, podría desempeñar un papel especial, como en los trastornos del neurodesarrollo.
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The role of eslicarbazepine acetate in the treatment of focal-onset epilepsy in pediatric age: practical issues
Summary. Eslicarbazepine acetate (ESL) is a third-generation antiepileptic drug (AED) of the carboxamide family and structurally related to carbamazepine and oxcarbazepine, although it has pharmacological differences that may have relevant implications of clinical utility. Since 2009 in Europe, ESL has been indicated for use in adults as adjuvant therapy in patients with partial-onset seizures (currently called focal-onset), with or without secondary generalization (with or without evolution to bilateral tonic-clonic, in current terminology). In 2017, the indication for adjunctive therapy of patients with partial-onset seizures with or without secondary generalization was extended to its use as monotherapy in adults and as adjuvant therapy in adolescents and children older than 6 years. A group of experts carried out this review aimed at the aspects of most interest in the clinical practice of the use of ESL in the pediatric population, including differential aspects from other AEDs. Aspects such as efficacy, dosage, clinical response depending on age, tolerability and its management, neurocognitive and behavioral profile, need for monitoring of any analytical parameter, role of plasma level monitoring, possible added value of the once-daily administration, clinical situations in which the addition of ESL would be recommended, use with other sodium channel blockers, how to switch from carbamazepine/oxcarbazepine, potential interactions with other AEDs, potential interactions with drugs other than AEDs, and some practical issues that require additional research.
Key words. Adolescents. Carboxamide. Children. Eslicarbazepine acetate. Focal epilepsy. Pediatrics.
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© 2020 Revista de Neurología
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