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Mortalidad en pacientes con hemorragia intracerebral asociada a anticoagulación oral. Eficacia de un protocolo de reversión y seguimiento clínico (proyecto HIC-ACO)

P. Amores-Valenciano, E. Ruiz Escribano-Taravilla, C.M. Romero-Sánchez, Á. Prado-Mira, E. García-Gil, A.B. Espejo-López, R.M. Collado-Jiménez, J.D Molina-Nuevo, A. Marín-Sánchez, F. Hernández-Fernández   Revista 73(05)Fecha de publicación 01/09/2021 ● OriginalLecturas 1894 ● Descargas 86 Castellano English

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[REV NEUROL 2021;73:165-173] PMID: 34328205 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7305.2020565

Introducción. La hemorragia intracerebral espontánea asociada a anticoagulantes orales (HIC-ACO) presenta una elevada mortalidad. La aparición de nuevos fármacos anticoagulantes y protocolos de reversión aumenta el interés por esta entidad.

Objetivos. El objetivo principal es determinar la tasa de mortalidad en pacientes con HIC-ACO (precoz, hospitalaria, global) en nuestra área sanitaria y analizar las principales variables relacionadas. El objetivo secundario es determinar la eficacia de las terapias de reversión de la anticoagulación (TRA), reflejada por la expansión radiológica del hematoma y el pronóstico funcional.

Pacientes y métodos. Estudio prospectivo observacional que introdujo un protocolo dirigido al manejo de pacientes con HIC-ACO. Incluyó medidas generales y neuromonitorización, administración individualizada de TRA, tomografía craneal y seguimiento durante seis meses. Se recogieron los fármacos prescritos en el área durante este período, mortalidad y pronóstico funcional. Se diseñó un estudio bivariante y regresión logística para investigar variables relacionadas con la mortalidad.

Resultados. Se incluyó a 49 pacientes durante tres años; de ellos, un 71,4% recibió TRA. La mortalidad fue del 16,3% (primeras 24 horas), el 53,1% (ingreso) y el 61,2% (180 días). Se observó una menor supervivencia entre pacientes con puntuaciones basales mayores en la National Institutes of Healt Stroke Scale (NIHSS) (p < 0,0001), valor de creatinina (p = 0,02), índice internacional normalizado (p = 0,048), volumen hemorrágico (p = 0,008), hidrocefalia (p = 0,015) y toma de acenocumarol (p = 0,030). Los pacientes que no recibieron TRA tuvieron una mayor mortalidad precoz (p = 0,003). La única variable relacionada con la mortalidad global de forma independiente fue la puntuación en la NIHSS basal (odds ratio = 1,282; intervalo de confianza al 95%: 1,023-1,608; p = 0,031).

Conclusiones. La HIC-ACO presenta una elevada mortalidad, relacionada con la toma de acenocumarol y de forma independiente con la situación clínica inicial. Se comprobó una menor tasa de mortalidad precoz entre pacientes que recibieron TRA.

Anticoagulación oral Anticoagulantes de acción directa Hemorragia intracerebral Mortalidad Resangrado Terapias de reversión de anticoagulación oral Patología vascular

Introducción


La hemorragia intracerebral espontánea (HIC) supone el 10-15% de todos los ictus en la mayoría de las series [1]. Se trata de una patología de elevada mortalidad durante las primeras semanas, ya que alcanza el 30-50% en pacientes no anticoagulados y hasta el 67% en anticoagulados [2].

La mortalidad se relaciona directamente con la presencia de resangrado o expansión del hematoma, que presenta un pico de incidencia en las primeras horas [3] y es la principal causa de deterioro neurológico precoz. El edema perihematoma puede aumentar en las primeras 24 horas y alcanza el máximo a los 5-6 días. Produce efecto masa y es la causa fundamental de deterioro neurológico tardío [4,5].

Aproximadamente, el 45% de los casos de HIC pueden asociar un componente intraventricular y, en estos casos, el pronóstico es peor [3]. La presencia de hidrocefalia después de la HIC es un predictor de mortalidad y de resultado funcional [6,7]. Otros factores que pueden influir en la supervivencia son la localización troncoencefálica [8] y el volumen del hematoma [5]. Entre los supervivientes, la morbilidad es elevada, ya que, globalmente, sólo el 20% alcanza la independencia funcional a los seis meses [9].

La HIC ocurre ocho veces más en pacientes bajo tratamiento anticoagulante oral (ACO). Además, los pacientes con HIC asociadas a anticoagulación oral (HIC-ACO) que sobreviven tienen peor pronóstico comparado con los no anticoagulados [10,11]. En la HIC-ACO, el curso natural de la expansión del hematoma es más prolongada, hasta 24-48 horas [3,12,13], por lo que estos pacientes presentan ictus más graves y mayor mortalidad [11].

Por ello, una vez establecido el diagnóstico de HIC, se debería administrar la terapia de reversión de la anticoagulación (TRA) lo antes posible [4,5,14], ya que podría reducir la mortalidad y el deterioro neurológico en estos pacientes [15,16]. Las últimas guías de actuación en la hemorragia cerebral aguda [14] establecen esta recomendación de clase I con un nivel de evidencia C.

Nuestro estudio se basa en la implantación de un protocolo diseñado para el manejo integrado de pacientes con HIC-ACO, aplicando las medidas de cuidados de neuroprotección y tratamiento del paciente neurocrítico [14], e incluyendo la utilización de TRA de forma precoz e individualizada. El objetivo principal es determinar la tasa de mortalidad precoz, hospitalaria y durante el seguimiento (30, 90 y 180 días) de estos pacientes en nuestra área sanitaria. El objetivo secundario es determinar la eficacia de las TRA, reflejado por la expansión radiológica del hematoma y el pronóstico funcional. 
 

Pacientes y métodos


Estudio prospectivo observacional realizado en un hospital de tercer nivel, referencia regional para el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular aguda. Se incluyó a pacientes consecutivos con diagnóstico de HIC-ACO. El período de reclutamiento fue entre el 1 de abril de 2015 y el 1 de abril de 2018.

Los pacientes con sospecha de HIC-ACO fueron atendidos en el servicio de urgencias. Las variables basales de estudio recogidas fueron: datos administrativos (fecha y hora de llegada a urgencias, edad y sexo), antecedentes personales –tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia y escala de Rankin modificada (mRS) basal–, comorbilidad (insuficiencia renal crónica, enfermedad cerebrovascular, hemorragia digestiva, cardiopatía isquémica crónica, tratamiento con antiagregantes y ACO, e indicación de anticoagulación). El servicio de farmacia hospitalaria facilitó los datos de la población en tratamiento con ACO registrados en nuestra área sanitaria en el período de la recogida de la muestra.

Se recogieron las exploraciones complementarias solicitadas (bioquímica, hemograma, coagulación, electrocardiograma y tomografía craneal basal urgente). La valoración neurológica fue realizada por un neurólogo de guardia e incluía la puntuación en la escala del coma de Glasgow (GCS) y la National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). A continuación, se iniciaba la monitorización continua de las constantes vitales (tensión arterial, glucemia capilar, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y temperatura) y la vigilancia neurológica (tamaño y simetría de pupilas, reflejo fotomotor y cambio del valor de la GCS), tratamiento de soporte y de TRA de acuerdo con el protocolo establecido. 

El protocolo incluyó un seguimiento con recogida sistemática de datos clínicos, analíticos y radiológicos: a) valoración basal en urgencias, puntuación en la GCS y la NIHSS y exploraciones complementarias (analítica basal y a los 30 minutos de administración de la TRA, tomografía craneal inicial y de control), tipo de HIC y TRA administrada; b) valoración clínica en el momento del alta hospitalaria, registrando la puntuación de la mRS, y c) valoración clínica durante el seguimiento ambulatorio (30, 90 y 180 días) mediante llamada telefónica, en la que se registraba: fallecimiento, mRS, reintroducción de ACO y complicaciones tromboembólicas.

Los criterios para la administración de TRA incluyeron: pacientes con GCS > 3 y uno de los siguientes ítems: a) índice internacional normalizado ≥ 2 en los que recibían tratamiento con fármacos antivitamina K; b) última dosis en las últimas 24 horas si el tratamiento era con anticoagulantes directos, o c) HIC-ACO con indicación neuroquirúrgica urgente. Se definieron como criterios de exclusión para la TRA: a) puntuación en la GCS = 3; b) situación funcional muy deteriorada (antecedentes de enfermedad oncológica avanzada en situación terminal y/o deterioro cognitivo grave); y c) contraindicación absoluta para la administración de TRA (enfermedad tromboembólica en los últimos 30 días o de repetición, prótesis metálica valvular cardíaca).

Se elaboró una tabla con los fármacos disponibles en el hospital para realizar TRA, siguiendo las recomendaciones de las guías clínicas vigentes [14,17] y consensuada con el servicio de hematología.  Basándose en esta evidencia, se optó por una estrategia individualizada que priorizó el uso de complejo protrombínico (CCP) de cuatro factores frente al resto y evaluando el riesgo/beneficio en cada paciente para administrar el mejor tratamiento según su perfil (riesgo tromboembólico, enfermedades de base, gravedad de la HIC u otros tratamientos concomitantes).

A los 30 minutos de su administración, se realizaron controles analíticos con hemograma y coagulación. Asimismo, se solicitó tomografía craneal de control radiológico a las 24-48 horas. El análisis de las imágenes se realizó de forma ciega por dos neurorradiólogos diferentes. En los pacientes con componente hemorrágico intraparenquimatoso, se calculó el volumen del hematoma utilizando el método ABC/2 [18], considerando como valor definitivo la media aritmética del volumen obtenido por cada uno de los neurorradiólogos. Se definió la variable ‘expansión radiológica del volumen del hematoma’ como el incremento ≥ 20% del volumen hemorrágico intraparenquimatoso en la tomografía craneal de control (Fig. 1). Se registraron, además, la presencia de hidrocefalia, definida mediante la valoración subjetiva del tamaño ventricular y el cálculo del índice de Evans (relación entre el tamaño máximo de las astas frontales y el diámetro biparietal máximo en el mismo corte). Una ratio > 0,3 se consideró indicativa de hidrocefalia [19].

 

Figura 1. a) Caso 16. Tomografía computarizada (TC) craneal sin contraste. Hematoma putaminal izquerdo con moderado efecto masa asociado; b) Caso 16. TC craneal de control a las 24 horas sin evidencia de progresión del hematoma; c) Caso 42. TC craneal sin contraste. Hematoma capsuloputaminal izquierdo que asocia significativo efecto de masa sin desviación de línea media; d) Caso 42. TC craneal de control a las 24 horas. Importante aumento del volumen del hematoma que asocia un componente hemorrágico intravetricular. Incremento del efecto de masa con evidente desplazamiento de la línea media y signos de herniación subfalciana.






 

A continuación, los pacientes ingresaron en la unidad de medicina intensiva o en la unidad de ictus de neurología, según correspondiera. Los sujetos con criterios de exclusión ingresaron en sus servicios de seguimiento habitual (geriatría o medicina paliativa).

Para participar en el estudio, los pacientes o sus representantes legales firmaron el consentimiento informado y específicamente permitieron utilizar sus datos por el equipo investigador. 

La variable principal de resultado fue la mortalidad global (cualquier fallecimiento desde el inicio del estudio hasta su finalización). Se elaboró una curva de supervivencia de Kaplan-Meier en relación con el tiempo de seguimiento medido en días.

Las variables cualitativas se describieron como frecuencias absolutas y proporciones; las variables cuantitativas se expresaron como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico. Para las comparaciones entre grupos, se utilizó la prueba c2 para las variables cualitativas (o el test exacto de Fisher si los efectivos esperados eran inferiores a 5) y la prueba t de Student para medidas independientes. Valores de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Se diseñó un análisis multivariante mediante un modelo de regresión logística binaria para determinar qué factores se asociaban con la mortalidad global. La regresión se realizó partiendo de un modelo saturado en el que se incluyeron todas las variables que presentaron una tendencia significativa (p < 0,1) o eran de interés clínico (edad, hipertensión arterial, administración de TRA). Se realizó la regresión por pasos hacia atrás con un criterio de salida de 0,1 y un criterio de entrada de 0,05. El programa estadístico utilizado fue IBM-SPSS, versión 20 (International Business Machines Corporation, Armonk, NY, EE. UU.).

El estudio fue aprobado por el comité ético de investigación clínica local y se llevó a cabo siguiendo las directrices de la Declaración de Helsinki sobre los principios éticos para las investigaciones médicas.
 

Resultados


Características de la muestra y relación con la mortalidad global


Se incluyó a 49 pacientes (55,1%, mujeres) con una edad media de 77 años y con independencia funcional completa (mRS ≤ 2) en el 81,6% de los casos (n = 40).

Entre las variables recogidas, 46 pacientes (93,9%) presentaban hipertensión arterial, 23 (46,9%), dislipidemia, y 15 (30,6%), diabetes mellitus. Diez pacientes (24,4%) estaban bajo tratamiento antiagregante concomitante (un caso con doble antiagregación). La puntuación mediana de la NIHSS en el ingreso fue de 7 (rango: 0-37).

La mortalidad hospitalaria fue del 53,1% (26 fallecimientos, ocho de ellos durante las primeras 24 horas); durante el seguimiento aumentaron a 27 casos (57,1%) a los 30 días; 28 (59,6%) a los 90 días; y 30 (61,2%) a los 180 días (mortalidad global). La evolución de la mortalidad durante el seguimiento se muestra en la figura 2.

 

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier que recoge la aparición de eventos (fallecimientos) durante el seguimiento.






 

En el análisis bivariante se comprobó una relación significativa entre la mortalidad global y la puntuación en la NIHSS basal (17 frente a 4; p < 0,0001), la presencia de hidrocefalia (13 frente a 2; p = 0,015), el volumen basal de hematoma (55,6 frente a 38,9; p = 0,008), el valor basal de índice internacional normalizado (4,5 frente a 2,5; p = 0,048) y las cifras de creatinina (1,5 frente a 1; p = 0,02). Además, se observó una relación significativa entre la puntuación en la GCS inicial y la mortalidad hospitalaria (p = 0,035, datos no mostrados en la tabla I).

El resto de variables y su relación con la mortalidad se detallan en la tabla I.

 

Tabla I. Características basales de la muestra y relación de las variables con la mortalidad global durante el período de seguimiento.
 

n = 49

n (%)

Mortalidad global (n = 30)

n (%)

p


Edad, media de años (DE)

77 (10,7)

78,3 (11,1)

0,339


Sexo femenino

27 (55,1)

18 (60)

0,556


mRS basal, mediana (RIC)

1 (0-2)

1 (0-2)

0,665


GCS basal, mediana (RIC)

15 (10-15)

11

0,256


NIHSS basal, mediana (RIC)

7 (0-37)

17

< 0,0001


Fumador

6 (12,2)

6 (21,4)

0,068


HTA

46 (93,9)

29 (96,7)

0,551


DM

15 (30,6)

10 (33,3)

0,754


DLP

23 (46,9)

15 (50)

0,770


IRC

8 (16,3)

7 (23,3)

0,128


ECV

8 (16,3)

4 (13,3)

0,694


FA

48 (85,7)

17 (58,6)

0,259


HDA

4 (8,2)

3 (10)

1


CIC

13 (26,5)

7 (23,3)

0,530


Tratamiento antiagregante

10 (24,4)

7 (14,3)

0,400


Administración de TRA

36 (73,5)

21 (70)

0,741


Hidrocefalia

15 (30,6)

13 (43,3)

0,015


Volumen a, media en cm3 (DE)

38,9 (51,6)

55,6 (61,9)

0,008


Datos de laboratorio en urgencias

Media (DE)

   

Analítica inicial
   

Hb (mg/dL)

13,8 (1,9)

13,6 (2,1)

0,312


Glucemia (mg/dL)

152,6 (45,9)

153 (38,4)

0,950


Plaquetas (× 103/mm3)

204,1 × 103 (52,7)

195,1 × 103 (9,8)

0,134


INR (segundos)

3,7 (3,4)

4,48 (4)

0,048


Creatinina (mg/dL)

1,3 (0,9)

1,5 (1,2)

0,020


Analítica de control (30 minutos tras la administración de TRA)

Hb (mg/dL)

13,1 (1,9)

13,3 (1,8)

0,664


Plaquetas (× 103/mm3)

195 × 103 (44,1)

201 × 103 (51,1)

0,557


INR (segundos)

1,4 (0,8)

1,4 (1)

0,657


CIC: cardiopatía isquémica crónica; DE: desviación estándar; DLP: dislipidemia; DM: diabetes mellitus; ECV: enfermedad cerebrovascular; FA: fibrilación auricular; GCS: escala del coma de Glasgow; Hb: hemoglobina; HDA: hemorragia digestiva alta; HIP: hemorragia intraparenquimatosa; HTA: hipertensión arterial; Hto: hematocrito; INR: índice internacional normalizado; IRC: insuficiencia renal crónica; mRS: escala de Rankin modificada; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; RIC: rango intercuartílico; TRA: terapia de reversión de la anticoagulación. a Volumen basal calculado en los 38 pacientes en los que era aplicable el método de medida ABC/2.

 

Tratamiento anticoagulante oral y tipo de hemorragia intracerebral espontánea


Se calculó la prevalencia de HIC entre la población anticoagulada en nuestra área sanitaria durante el período de recogida de la muestra. La presencia de HIC fue del 0,57% en la población bajo tratamiento ACO. En total, 6.348 pacientes se encontraban bajo tratamiento con antivitamina K (acenocumarol o warfarina). El análisis por subgrupos de pacientes con HIC-ACO mostró a 39 pacientes (79,6%) tratados con acenocumarol; seis (12,2%) con rivaroxabán; dos (4,1%) con dabigatrán, y dos (4,1%) con apixabán (Tabla II).

 

Tabla II. Distribución de la población que recibe tratamiento con ACO en el área sanitaria durante la realización del estudio y proporción de pacientes que presentaron HIC-ACO.
 

Tratamiento de ACO

n (%)

HIC-ACO

n (%)

Supervivencia

Mortalidad global a


Acenocumarol

6.338 (73,3)

39 (0,61)

12 (30,8)

27 (69,2)


Warfarina

10 (0,1)

0 (0)

N/A

N/A


Rivaroxabán

899 (10,4)

6 (0,67)

3 (50)

3 (50)


Dabigatrán

615 (7,11)

2 (0,32)

2 (100)

0 (0)


Apixabán

750 (8,7)

2 (0,27)

2 (100)

0 (0)


Edoxabán

36 (0,4)

0 (0)

N/A

N/A


Total

8.648 (100)

49 (0,57%)

19 (38,8)

30 (61,2)


ACO: anticoagulación oral; HIC-ACO: hemorragia intracerebral asociada a anticoagulación oral; N/A: no aplicable. a p = 0,03.

 

Los pacientes en tratamiento con acenocumarol y rivaroxabán fueron los grupos que presentaron una mayor proporción relativa de HIC (0,61 y 0,67%, respectivamente). Se realizó un análisis de mortalidad en función del tipo de HIC y el tratamiento ACO administrado (Tabla II). El acenocumarol fue el único ACO que se relacionó de forma significativa con una mayor mortalidad (27 frente a 3; p = 0,03).

En la tabla III se recogen los datos del tipo de HIC y su relación con la mortalidad hospitalaria, así como la distribución de los diferentes fármacos de ACO. La mortalidad hospitalaria fue menor en el grupo de HIC intraparenquimatosa aislada (incluyendo las hemorragias cerebelosas), con diferencia significativa respecto al resto de grupos (p = 0,036). Sin embargo, no alcanzó significación con la mortalidad global (p = 0,13, datos no mostrados en la tabla). No se encontró relación significativa entre el tipo de fármaco de ACO administrado y el tipo de HIC (p = 0,7).

 

Tabla III. Relación entre la distribución de la mortalidad hospitalaria y la localización de la HIC en la tomografía craneal basal, y la mortalidad global con el tipo de tratamiento de ACO.
 

Mortalidad hospitalariaa

Pacientes según el tratamiento de ACOb

Acenocumarol

n (%)

Rivaroxabán

n (%)

Dabigatrán

n (%)

Apixabán

n (%)

Total

n (%)


HIC parenquimatosa (incluida la cerebelosa)

9 (36)

19 (48,7)

3 (50)

1 (50)

2 (100)

25 (51)


HIC parenquimatosa abierta a ventrículos

13 (81,3)

14 (35,9)

2 (33,3)

0 (0)

0 (0)

16 (32,7%)


Subdural

2 (50)

3 (7,7)

0 (0)

1 (50)

0 (0)

4 (8,2)


HSA

2 (66,7)

2 (5,1)

1 (16,7)

0 (0)

0 (0)

3 (6,1)


Troncoencefálica

0 (0)

1 (2,6)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (2)


Total (%)

26 (56,1)

39 (79,6)

6 (12,2)

2 (4,1)

0 (0)

49 (100)


ACO: anticoagulación oral; HIC: hemorragia intracerebral; HSA: hemorragia subaracnoidea.a Razón de verosimilitudes, p = 0,036; b χ2, p = 0,7.

 

Eficacia de la terapia de reversión de la anticoagulación


Se administró TRA a 35 pacientes (71,4%), de los cuales en 19 casos (38,8%) se administró CCP con o sin vitamina K, ocho (16,3%) recibieron plasma fresco congelado (PFC) y vitamina K, cinco (10,2%) sólo vitamina K, dos (4,1%) CCP activado y uno (2%) idarucizumab. Un caso (2%) precisó tratamiento neuroquirúrgico urgente.

Se realizó tomografía craneal de control a las 24-48 horas a 28 pacientes (57,1%) y se detectaron 11 casos de expansión del hematoma (22,4%). El resto de pacientes del estudio o falleció de forma precoz (ocho casos; 16,3%), o no le era aplicable el método de medida (ocho casos; 16,3%) o no se hizo por criterio del facultativo responsable (cinco casos; 10,3%). Una vez finalizado el período completo de seguimiento (180 días), se registró a 13 pacientes (26,5%) con dependencia funcional entre leve y moderada (mRS: 0-3). La relación de la muestra con la expansión del hematoma, el pronóstico funcional y la administración de TRA puede observarse en la tabla IV.

 

Tabla IV. Eficacia de la TRA. Relación de las principales variables pronósticas con las diferentes TRA administradas.
 

No TRA

n (%)

Vit. K,

n (%)

PFC + Vit. K,

n (%)

CCP/ Vit. Ka,

n (%)

CCPa,

n (%)

Idarucizumab

n (%)

Total

p


Expansión del hematomab

0 (0)

3 (27,3)

2 (18,2)

5 (45,5)

1 (9,1)

0 (0)

11 (100)

0,15


Mortalidad precoz (< 24 horas)

6 (75)

1 (12,5)

0 (0)

1 (12,5)

0 (0)

0 (0)

8 (100)

0,003


Mortalidad hospitalaria

10 (38,5)

3 (11,5)

5 (19,2)

7 (26,9)

1 (3,8)

0 (0)

26 (100)

0,316


Mortalidad global

10 (33,3)

4 (13,3)

5 (16,7)

10 (33,3)

1 (3,3)

0 (0)

30 (100)

0,544


mRS a los 0-3 y 6 meses

2 (15,4)

1 (7,7)

2 (15,4)

6 (46,2)

1 (7,7)

1 (7,7)

13 (26,5)

0,448


ACO: anticoagulación oral; CCP: complejo protrombínico; CCPa: complejo protrombínico activado; mRS: escala de Rankin modificada; PFC: plasma fresco congelado; TRA: terapia de reversión de la anticoagulación; Vit K: vitamina K. a A los pacientes en tratamiento con acenocumarol se les administró terapia combinada: Vit K y CCP. Los pacientes en tratamiento con anticoagulantes directos recibieron sólo CCP; b Expansión radiológica calculada sobre el total de pacientes con volumen hemorrágico medible en la tomografía computarizada de control (n = 28).

 

La única variable que mantuvo significación estadística fue la mortalidad precoz durante las primeras horas, que fue más frecuente entre los pacientes que no recibieron TRA (seis frente a dos; p = 0,003).

En el análisis multivariante diseñado (Tabla V), se comprobó que la única variable relacionada de forma independiente con la mortalidad en nuestra muestra es la puntuación mediana en la NIHSS a su llegada a urgencias (odds ratio = 1,282; intervalo de confianza al 95%: 1,023-1608; p = 0,031).

 

Tabla V. Modelo de regresión logística binaria. Mortalidad global a los seis meses en relación con las variables principales de estudio.

Variable principal

Variables

Exp(B)

IC al 95% para Exp(B)

p

Inferior

Superior


Mortalidad

Edad

1,024

0,887

1,181

0,751


HTA

0

0


0,999


NIHSS

1,282

1,023

1,608

0,031


Volumen basal TC, cm3

0,985

0,929

1,045

0,62


Hidrocefalia

0,88

0,056

28,713

0,88


Acenocumarol

0,459

0,008

25,556

0,704


Creatinina

2,11 × 1024

0


0,996


INR basal

2,87

0,598

13,77

0,188


TRA

0,19

0,02

14,475

0,453


Exp(B): b exponencial (odds ratio); HTA: Hipertensión arterial; IC al 95%: intervalo de confianza al 95%; INR: índice internacional normalizado; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; TC: tomografía craneal; TRA: terapia de reversión de la anticoagulación.

 

Reintroducción de la anticoagulación oral y complicaciones tromboembólicas


El tratamiento ACO fue reintroducido durante los primeros 30 días a 28 pacientes (8,2%), 13 (20,4%) a los 90 días y 16 (22,4%) a los 180 días. En total, el 68,8% de ellos se encontraban anticoagulados tras finalizar el seguimiento.

Se registraron tres eventos de complicación tromboembólica durante el seguimiento: dos ictus isquémicos en los primeros 30 días y un tromboembolismo pulmonar a los seis meses. Los pacientes que presentaron ictus estaban bajo tratamiento ACO (apixabán y enoxaparina subcutánea). Por el contrario, en el caso del tromboembolismo pulmonar, no se había reintroducido la anticoagulación.
 

Discusión


Se estima que un 20-25% de los pacientes que presentan una HIC se encuentran bajo tratamiento ACO [2,3] y en los próximos años se prevé que este porcentaje aumente debido al aumento de la incidencia de fibrilación auricular y el envejecimiento de la población general [4]. La HIC-ACO presenta una mayor gravedad clínica respecto al resto de HIC [11] y llega a alcanzar un 42-67% de mortalidad a los tres meses [20].

Nuestro trabajo muestra una tasa de mortalidad hospitalaria del 53,1 y del 61,2% a los seis meses (mortalidad global). Ocho de los 26 pacientes fallecidos durante el ingreso lo hicieron durante las primeras 24 horas (mortalidad precoz, 16,3%). La mortalidad de nuestra serie es mayor a la publicada en otros trabajos realizados en nuestro medio [21] y similar a otros de ámbito europeo [22]. Sin embargo, nuestro estudio tuvo un carácter prospectivo y no excluyó otro tipo de HIC espontánea potencialmente mortal, como los hematomas subdurales o la hemorragia subaracnoidea.

A diferencia de otros autores [21,23], hemos incluido todo tipo de ACO y, además, se ha añadido un registro de la prescripción farmacológica de ACO de toda el área sanitaria durante el período de estudio. Sobre la base de estos datos, la tasa global de HIC-ACO (0,57%) en nuestra área sanitaria fue tres veces menor a las publicadas por otros registros de complicaciones de ACO [24].

La incidencia de HIC entre los pacientes que tomaban acenocumarol fue del 0,61%, similar a la del rivaroxabán (0,67%) y muy superior a la del dabigatrán (0,32%), el apixabán (0,27%) y el edoxabán (0%). Considerando estos resultados, hemos podido realizar un análisis comparativo de seguridad que muestra una tasa de indicación de fármacos antivitamina K alta (73,4%) y una mortalidad por HIC en estos pacientes superior respecto al resto de anticoagulantes directos (27 frente a 3; p = 0,03). Estos datos están en consonancia con otros estudios [21,25], que muestran un menor volumen de hematoma, un mejor pronóstico clínico y una mayor supervivencia en pacientes con HIC por anticoagulantes directos respecto a los fármacos antivitamina K [26,27].

La implantación de un protocolo para el manejo de pacientes con HIC-ACO ha demostrado aumentar la detección de complicaciones de forma precoz, disminuyendo el resangrado y la mortalidad [28]. Por lo tanto, como parte del estudio, se incluyó un protocolo de cuidados de neuromonitorización y de administración de TRA. Entre los pacientes que recibieron TRA, la indicación del agente reversor fue individualizada, si bien se priorizó el uso de CCP (19/35 casos; 54,3%). Ocho pacientes (8/35 casos, 22,9%) fueron candidatos a TRA con vitamina K + PFC, debido a que el alto riesgo tromboembólico contraindicaba el tratamiento con CCP. En estos casos se decidió esta actitud terapéutica debido al efecto sinérgico de su uso en combinación, asumiendo el riesgo/beneficio por la demora en el inicio de su acción contra la HIC. Los pacientes que recibieron vitamina K en monoterapia (5/35 casos; 14,3%) fueron casos de HIC leves con expresión clínica muy sutil. Dos pacientes fueron tratados con CCP activado, a pesar de su elevado riesgo tromboembólico, debido a la gravedad de su cuadro clínico.

Es interesante destacar que no existe consenso sobre cuál de estos dos agentes (CCP y PFC) debe utilizarse como primera opción [29]. Los estudios aleatorizados de CCP, así como una revisión independiente de la Food and Drug Administration estadounidense, no mostraron un aumento de riesgo tromboembólico en comparación con el PFC de forma general. Sin embargo, se encontró una mayor tasa de tromboembolismos en pacientes con historia previa de tromboembolismo venoso (el 11,6% en el grupo de CCP frente al 3,8% en el grupo de PFC) [30-32].

Todas las variables clínicas que evaluaban la eficacia de la TRA (mortalidad, pronóstico funcional) fueron cuantitativamente más favorables en el grupo de pacientes tratados con TRA, si bien la única que se asoció de forma significativa fue la mortalidad precoz (seis frente a dos; p = 0,003). No se demostraron diferencias en la expansión del hematoma, lo cual pudo estar en relación con la elevada mortalidad precoz y con las limitaciones metodológicas de la cuantificación del volumen en pacientes con HIC no parenquimatosa.

Dentro del protocolo de inclusión, se tuvieron en cuenta numerosas variables clínicas y analíticas que han permitido determinar marcadores pronósticos. En nuestro análisis, los factores que han mostrado una asociación significativa con la mortalidad global fueron: la gravedad de la sintomatología medida con la NIHSS, la presencia de hidrocefalia, el volumen del hematoma, las cifras más elevadas de creatinina e índice internacional normalizado, y la toma de acenocumarol. Estos resultados son coincidentes con la mayoría de estudios publicados [3,10,13,22]. Sin embargo, en la bibliografía existen datos contradictorios respecto al papel de la insuficiencia renal [33,34] y los valores de índice internacional normalizado [11,22,23,25,34,36].

La única variable relacionada de forma independiente con la mortalidad global fue la puntuación en la NIHSS en urgencias (odds ratio = 1,282; intervalo de confianza al 95%: 1,023-1,608; p = 0,031). Estos resultados coinciden con los obtenidos por otros estudios, que muestran unas mayores cifras de mortalidad en pacientes con mayor gravedad clínica inicial [20,23,37].

Nuestro estudio presenta algunas limitaciones. En primer lugar, metodológicas: se trata de un estudio unicéntrico, observacional y con un diseño no aleatorizado. El tamaño muestral es pequeño, por lo que nuestras estimaciones pueden ser imprecisas y presentan odds ratios con intervalos de confianza amplios. No se incluyó a pacientes en situación clínica terminal (fundamentalmente, GCS = 3), ya que estos pacientes fallecían rápidamente y no se pudo obtener el consentimiento informado. No ha sido posible calcular el volumen del hematoma según el método ABC/2 en todos los pacientes, ya que se incluyeron HIC espontáneas de cualquier localización. Tampoco se realizó una tomografía craneal a las 24-48 horas en todos los pacientes debido a la elevada mortalidad precoz y no se logró cumplir así el protocolo radiológico en todos los casos.

A pesar de estas limitaciones, el carácter prospectivo de nuestra muestra nos permite obtener resultados fiables y la inclusión de datos de prevalencia de todos los tipos de ACO prescritos en nuestra área nos ha permitido obtener información directa acerca de la seguridad de cada fármaco. Además, la aplicación de un protocolo estandarizado ha favorecido un manejo homogéneo de los pacientes y ha evitado que se apliquen tratamientos de forma selectiva.
 

Conclusión


Sobre la base de la implantación de un protocolo de atención que integra la detección precoz, la monitorización exhaustiva y la utilización de TRA, hemos detectado una mayor supervivencia entre los pacientes de nuestra área tratados con anticoagulantes directos y una menor mortalidad precoz entre los que recibieron TRA. La única variable que predijo de forma independiente la mortalidad global fue la gravedad clínica inicial.

Son necesarios estudios especialmente diseñados para evaluar la eficacia de las TRA en pacientes con HIC-ACO y mejorar el pronóstico a largo plazo.

 

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Mortality in patients with intracerebral haemorrhage associated with oral anticoagulation. Efficacy of a reversal protocol and clinical follow-up (ICH-OAC project)

Introduction. Spontaneous intracerebral haemorrhage associated with oral anticoagulants (ICH-OAC) has a high mortality rate. The emergence of new anticoagulant drugs and reversal protocols increases interest in this entity.

Objectives. The main objective is to determine the mortality rate in patients with ICH-OAC (early, in-hospital, global) in our health area and to analyse the main variables related to it. The secondary objective is to determine the efficacy of anticoagulation reversal therapies (ART) as reflected by radiological expansion of the haematoma and the functional prognosis.

Patients and methods. A prospective observational study that introduced a protocol aimed at the management of patients with ICH-OAC. It included general measures and neuromonitoring, individualised administration of ART, cranial tomography and a six-month follow-up. Data on the drugs prescribed in the area during this period, mortality and functional prognosis were collected. A bivariate and logistic regression study was designed to investigate mortality-related variables.

Results. Forty-nine patients were included over three years; of these, 71.4% received ART. Mortality was 16.3% (first 24 hours), 53.1% (admission) and 61.2% (180 days). Lower survival was observed among patients with higher baseline scores on the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (p < 0.0001), creatinine value (p = 0.02), International Normalised Index (p = 0.048), bleeding volume (p = 0.008), hydrocephalus (p = 0.015) and acenocoumarol intake (p = 0.030). Patients who did not receive ART had a greater rate of early mortality (p = 0.003). The only variable independently related to overall mortality was the baseline NIHSS score (odds ratio = 1.282; 95% confidence interval: 1.023-1.608; p = 0.031).

Conclusions. ICH-OAC has a high mortality rate, related to the use of acenocoumarol and regardless of the initial clinical situation. A lower rate of early mortality was found among patients who received ART.
Key words. Direct-acting anticoagulants. Intracerebral haemorrhage. Mortality. Oral anticoagulation. Oral anticoagulation reversal therapies. Rebleeding.

 

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