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Problemas y reacciones adversas relacionadas con analgésicos opioides en Colombia

G.D. Pinilla-Monsalve, M. Reyes-Rueda, L.Á. Pinilla-Monsalve Revista 73(02) ● Fecha de publicación 16/07/2021 ● Original ● Lecturas 1302 ● Descargas 55 Castellano English

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Analgesics Opioids Pain Pharmacovigilance Side effects [DeCS] System

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Introducción Materiales y métodos Diseño del estudio y procedimientos generales Análisis estadístico Aspectos éticos Resultados Caracterización de los pacientes Perfil de prescripción de analgésicos opioides Problemas asociados con analgésicos opioides Factores asociados con reacciones no recuperables Discusión

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[REV NEUROL 2021;73:39-49] PMID: 34254659 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7302.2020602

Introducción. Las patologías que generan dolor crónico tienen alta prevalencia (10-40%), así como el consumo de opioides. En Colombia, estos medicamentos ocupan los primeros lugares de prescripción y existe un incremento en las muertes relacionadas con su consumo (0,71/1.000.000 habitantes). Este estudio busca caracterizar los problemas relacionados con opioides (PRM) y las variables asociadas con su resolución.

Materiales y métodos. Es un estudio basado en información secundaria. Se calcularon las incidencias con datos del Ministerio de Salud y se determinaron las características relacionadas con reacciones adversas (RAM) no recuperables.

Resultados. Se identificaron 4.437 problemas en 3.063 pacientes (39,51%, hombres), adultos (45 años; RIC: 29-62). Los opioides más comunes fueron tramadol (46,49%, 5 mg; RIC: 5-5) y morfina (19,65%, 3 mg; RIC: 2,6-5). La mayoría de los PRM fueron RAM (93,15%), y de éstas, el 32,28% fueron graves. Las mujeres presentaron proporcionalmente más alteraciones gastrointestinales y neurológicas, mientras que los hombres tuvieron una mayor frecuencia de problemas vasculares, psiquiátricos, urinarios y hematológicos (p < 0,05). Estas reacciones no se resolvieron en el 8,39% y el pronóstico se asoció con la administración oral odds ratio (OR): 9,24; intervalo de confianza al 95% (IC 95%): 6,36-13,42, gravedad (OR: 3,96; IC 95%: 2,71-5,76), edad (OR: 1,01; IC 95%: 1,001-1,01), opioides débiles (OR: 0,57; IC 95%: 0,4-0,84) y reacciones neurológicas-cardiovasculares (OR: 0,36; IC 95%: 0,21-0,61).

Conclusiones. Se sugiere fomentar intervenciones para optimizar la prescripción de opioides y así prevenir RAM con pobre pronóstico. Deben realizarse estudios que profundicen en el impacto del sexo y la vía de administración sobre la ocurrencia de RAM, así como la gravedad de los problemas cutáneos y gastrointestinales, que podría subestimarse.

Palabras clave analgésicos Dolor Farmacovigilancia opioides Reacción adversa Sistema [DeCS] Clasificado en Dolor

Introducción

Dada la alta prevalencia de patologías que cursan con dolor crónico (10-40%), resulta imprescindible la prescripción de analgésicos que mejoren dicho síntoma y, en consecuencia, la calidad de vida de los pacientes [1]. En Estados Unidos, donde hay entre 200-250 millones de prescripciones anuales de opioides, ha cobrado relevancia la epidemia mediada por su consumo para el tratamiento de enfermedades crónicas. Debido a un aumento hasta de un quinto en la última década en las muertes relacionadas con sobredosis de estos analgésicos, las agencias regulatorias disminuyeron su producción al 75%, por considerarse este fenómeno como la peor crisis prevenible en salud pública [2]. Los problemas relacionados con opioides y, particularmente, las reacciones adversas al medicamento (RAM) se correlacionan con mayor estancia hospitalaria, mortalidad y costos para el sistema de salud [3,4].

En Colombia, la estadística MIPRES evidencia para 2018 que las combinaciones de acetaminofén con opioides están entre los medicamentos más formulados [5]. Comparativamente, el Estudio Global de Carga de Enfermedad muestra un aumento cercano a 1.000 casos incidentes con un incremento paralelo en el número de muertes relacionadas con trastornos por consumo de opioides, que ha pasado de 0,45 a 0,71 por 1.000.000 habitantes entre 2005 y 2015 [6]. De acuerdo con la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes, el número prescrito de dosis diarias definidas estandarizadas por millón de habitantes/día de opioides sólo se considera insuficiente por debajo de 200 y en Colombia la cifra alcanzó más de 1,5 veces dicho valor en el período 2011-2013 [7].

Un estudio realizado por la Universidad de la Sabana reveló que el 76% de los médicos reconoce barreras en el acceso a estos medicamentos [8], lo cual parecería ir en contra de lo enunciado. Igualmente, la disponibilidad, provista para 2017 por el Observatorio Colombiano de Cuidados Paliativos, muestra 17.950 frascos de morfina parenteral, ubicados mayoritariamente en los principales departamentos (0,36 frascos por 1.000 habitantes) [9]. Según el Estudio Nacional de Consumo de Sustancias Psicoactivas del Observatorio de Drogas, en 2013, el 1,07% de la muestra refirió haber usado alguna vez opioides sin indicación médica, con una mayor prevalencia en jóvenes y en los estratos socioeconómicos altos [10]. En 2019, dicha institución lanzó una alerta por la incautación de lotes ilegales de oxicodona, metadona y fentanilo en varias ciudades [11].

Por consiguiente, es incierta la dinámica de uso de opioides en Colombia, así como los problemas relacionados no sólo con los medicamentos y su utilización (PRM) –según el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA)–, sino también con las creencias de los pacientes sobre su seguridad [12]. Dada la escasa información publicada sobre su perfil de seguridad, frecuencia de prescripción y prevalencia de patologías dolorosas en la población colombiana, se requieren estudios que caractericen los PRM.

El propósito del presente trabajo es describir los PRM asociados con opioides en Colombia con base en los registros del INVIMA. Asimismo, se calcula su frecuencia y se analizan las variables de farmacovigilancia disponibles con sus clasificaciones. Finalmente, se propone un modelo asociativo para RAM no recuperables.

Materiales y métodos

Diseño del estudio y procedimientos generales

Se realizó una investigación observacional, analítica, de tipo cohorte retrospectiva, con base en fuentes liberadas por el INVIMA. La información incluye 223.262 registros (Data set 26), los cuales ocurrieron entre enero de 2017 y diciembre de 2019. Los datos fueron ingresados mensualmente y consolidados en 21 variables distintas de interés [13]. Para este estudio, se seleccionaron los PRM atribuidos a fármacos con denominaciones ATC del subgrupo N02A dentro del índice de la Organización Mundial de la Salud, que representan a los analgésicos opioides [14]. Los problemas correspondientes con un ATC diferente también se consideraron en la selección. Se excluyeron los registros relacionados con la hidrocodona, dado que sólo había dos RAM no graves y en recuperación; adicionalmente, la hidrocodona se categoriza de manera exclusiva dentro de los fármacos para el sistema respiratorio según los ATC.

Teniendo en cuenta que a un mismo paciente se le puede prescribir más de un medicamento y que un mismo medicamento puede producir más de un problema, se eliminaron los duplicados. Considerando ocho variables, se obtuvieron los registros de medicamentos únicos y, sobre esta depuración, se evaluaron nuevamente los duplicados (cinco variables), con lo que se identificaron los pacientes únicos prescritos.

La dosis equianalgésica (DEQ) de los medicamentos (equivalentes de morfina intravenosa) se estandarizó teniendo en cuenta los factores de conversión avalados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y usando herramientas previamente descritas en la bibliografía [15-17]. La definición de reacciones adversas graves indicada por el ente regulador implica todas las que alteren el curso de la hospitalización, generen malformación neonatal, produzcan otra condición médica importante o incapacidad y aumenten el riesgo de morir o sean letales.

Para estimar la incidencia comparativa de PRM descritos por medicamento, se calculó la frecuencia por cada 100.000 pacientes prescritos en 2018 (año con la mayor regularidad y completitud de los datos). Se determinó como numerador la cantidad de pacientes que presentaron un problema atribuible a cada uno de los fármacos y como denominador el número de pacientes únicos prescritos por período, considerando la distribución general por régimen de afiliación para dicho año. Esta información fue extraída de la base de datos del Ministerio de Salud MEDCOL-STAT [18]. El tapentadol, la buprenorfina y la codeína no están incluidos en esa biblioteca.

Análisis estadístico

La distribución de las variables cuantitativas se analizó con la prueba de Shapiro-Wilk para definir las medidas de tendencia central y dispersión que había que calcular; las variables cualitativas se notificaron por medio de porcentajes. La incidencia de problemas, total y por sexo, se calculó con sus respectivos intervalos de confianza al 95% (IC 95%), asumiendo una distribución de Poisson, como se ha discutido en publicaciones anteriores [19]. Por otro lado, las inferencias se realizaron por medio del coeficiente ρ de Spearman, el estadístico U de Mann-Whitney y el test de c² o la prueba exacta de Fisher.

Se construyó un modelo logístico usando como variable dependiente la categoría compuesta por las opciones ‘no recuperado, no resuelto’ y ‘fatal’, que se registraron como desenlace de RAM. Se consideraron de forma independiente los sistemas con ≥ 40% de reacciones graves. La selección de variables se efectuó por el método de eliminación retrógrada hasta alcanzar el modelo más parsimonioso que presentara significancia estadística. Se calculó el coeficiente de determinación (R²) y el área bajo la curva. Finalmente, se realizó una validación interna con bootstrapping a mil replicaciones, evaluando las variables que mejor se asocian con el desenlace en términos de odds ratios (OR), con IC 95%.

Se consideraron significativos los valores de p < 0,05. El análisis se realizó con Microsoft Excel v.2019 (Microsoft, Washington, EE. UU.) y Stata v.14. (StataCorp, Texas, EE. UU.).

Aspectos éticos

Según la normativa nacional, esta es una investigación sin riesgo, por lo que no fue necesaria la aprobación por un comité de ética ni la obtención de consentimiento informado o autorización para el acceso dado que la información se encuentra anonimizada. El análisis de una submuestra se ha publicado previamente en forma de resumen [20].

Resultados

Caracterización de los pacientes

La muestra obtenida incluyó a 3.063 pacientes (Fig. 1), de los cuales 1.158 (39,51%) eran hombres. La mediana de edad fue de 45 años –rango intercuartílico (RIC): 29-62– sin diferencias estadísticas por sexo (p = 0,979). El 73,61% se encontraba en las 10 ciudades más grandes del país.

Figura 1. Diagrama de flujo del estudio.

Con relación a las variables clínicas, los diagnósticos más frecuentes fueron los que sintomáticamente referían cuadros como dolor no especificado (359; 13,2%), dolor agudo (340; 12,5%), otro dolor crónico (70; 2,57%) y dolor crónico intratable (42; 1,54%). Algunas condiciones prevalentes en las que se define la topografía se establecieron como diagnóstico principal: otros dolores abdominales y dolores no especificados (108; 3,97%), dolor en un miembro (62; 2,28%), dolor abdominal localizado en la parte superior (42; 1,54%), cólico renal no especificado (34; 1,25%) y cefalea (34; 1,25%). Sin embargo, los diagnósticos más frecuentes por subcapítulo de la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima revisión, fueron los síntomas y signos no clasificados (1.130; 41,54%), las enfermedades osteomusculares (291; 10,69%), los traumatismos (196; 7,2%), las enfermedades genitourinarias (115; 4,22%) y las enfermedades del aparato digestivo (109; 0,4%). En los hombres cobraron mayor relevancia las neoplasias malignas (38; 3,71%).

El envenenamiento por analgésicos no narcóticos se notificó en 15 pacientes (0,55%). Por otra parte, llaman la atención 53 pacientes (1,95%) cuyo diagnóstico principal fueron los efectos adversos a opiáceos; también se reconocieron efectos adversos de otros analgésicos (8; 0,3%), sedantes (5; 0,18%) y anestésicos (3; 0,11%). Al agrupar a estos pacientes, se observa una frecuencia similar por sexo (2,5-2,7%), que corresponde con el sexto diagnóstico más frecuente para hombres y mujeres.

Perfil de prescripción de analgésicos opioides

Para estos pacientes se encontraron 3.160 opioides formulados y el tramadol (1.469; 46,49%), la morfina (621; 19,65%) y el fentanilo (321; 10,16%) fueron los más prescritos (Tabla I). Al calcular la mediana de edad, la metadona se prescribió a pacientes más jóvenes (34 años; RIC: 27-49) mientras que el tapentadol predominó en adultos medios y mayores (60 años; RIC: 46-81). La oxicodona (42,72%) y el tapentadol (41,93%) fueron los opioides con mayor porcentaje de adultos mayores.

Tabla I. Caracterización de prescripciones y reacciones adversas según medicamento.
	Prescripciones (n = 3.160)					Reacciones adversas (n = 4.133)
	Frecuencia (%)	Edad (años)	Hombres (%)	Dosis (mg)	Equivalentes (mg morfina IV)	Gravedad (%)	Definitiva (%)	Recuperación (%)	Incidencia (100.000 pac.)
Tramadol	1.469 (46,49)	43 (28-60)	550 (39,80)	50 (50-50)	5 (5-5)	545 (29,58)	47 (2,48)	1.827 (95,05)	26 (24-29)
Morfina	621 (19,65)	47 (31-63)	245 (41,67)	3 (2-5)	3 (2,6-5)	226 (30,34)	30 (3,90)	742 (94,16)	140 (117-166)
Hidromorfona	253 (8,01)	56,5 (36,5-74)	88 (36,36)	0,5 (0,3-2)	3,3 (2-13,3)	149 (43,70)	11 (3,11)	315 (87,26)	87 (67-111)
Fentanilo	321 (10,16)	39 (23-60)	148 (47,13)	0,1 (0,05-0,5)	8 (3,6-20)	118 (40,41)	5 (1,66)	293 (95,13)	250 (197-314)
Meperidina	181 (5,73)	36 (27-53)	59 (33,91)	40 (30-60)	3,3 (2,4-5,7)	48 (23,76)	0 (0,00)	219 (97,77)	219 (162-289)
Oxicodona	124 (3,92)	58 (38-70)	44 (36,36)	10 (5-20)	7,5 (5-15)	80 (44,69)	0 (0,00)	113 (59,47)	52 (32-80)
Codeína	41 (1,30)	44,5 (38-59)	7 (20,00)	30 (30-30)	1,5 (1,5-1,5)	13 (22,03)	0 (0,00)	48 (78,68)	–
Buprenorfina	43 (1,36)	49 (35-74)	13 (35,14)	0,04 (0,02-0,04)	24 (12-24)	14 (23,73)	3 (5,17)	34 (82,93)	–
Tapentadol	44 (1,39)	60 (46-81)	17 (42,50)	50 (50-75)	6,7 (6,7-10)	4 (7,41)	3 (5,36)	38 (79,17)	–
Metadona	33 (1,04)	33,5 (27-49)	10 (30,30)	10 (10-40)	14,3 (14,3-57)	29 (61,70)	0 (0,00)	31 (64,58)	92 (30-214)
Dihidrocodeína	30 (0,95)	45 (31-61)	6 (22,22)	12,1 (4,84-24,2)	0,4 (0,2-0,8)	19 (55,88)	0 (0,00)	30 (81,08)	0,4 (0-1)

Sobre la dosis, se analizaron 329 esquemas posológicos diferentes (medicamento, dosis y vía). Las medianas de las dosis para los tres opioides más prescritos fueron: tramadol, 50 mg (RIC: 50-50); morfina, 3 mg (RIC: 2-5), y fentanilo, 0,1 mg (RIC: 0,05-0,50). Las DEQ de tramadol cambian a 5 mg (RIC: 5-5), las de morfina a 3 mg (RIC: 2,6-5) y las de fentanilo a 8 mg (RIC: 3,6-20) (Fig. 2a). Llaman la atención las DEQ de la buprenorfina, que alcanzan una mediana de 24 mg (RIC: 12-24), aunque este medicamento se prescribió sólo a 43 pacientes. No hubo diferencia en la DEQ prescrita por sexo (p = 0,869) ni ésta se correlacionó con la edad (ρ = –0,077). Por otra parte, parece existir una mayor flexibilidad en la prescripción de dosis equivalentes más altas para opioides débiles (tramadol y derivados de la codeína, 48,7%) en comparación con los fuertes (5 mg, RIC: 5-5, frente a 4 mg, RIC: 2,7-10; p = 0,027). Adicionalmente, prevaleció la administración por la vía intravenosa (74,83%) y la vía oral (13,48%) (Fig. 2b).

Figura 2. Descripción de medicamentos prescritos según la dosis equianalgésica (a), la vía de administración (b) y la incidencia de reacciones adversas (c).

Problemas asociados con analgésicos opioides

Para los 3.063 registros individuales, se describieron 4.437 problemas relacionados con opioides distribuidos así: RAM (4.133; 93,15%), errores de medicación (167; 3,76%) y fallo terapéutico (135; 3,04%). Un par de observaciones fueron erróneamente codificadas como eventos supuestamente atribuidos a vacunación (0,05%).

La incidencia de PRM notificados fue mayor para el fentanilo (250; IC 95%: 197-314 individuos por cada 100.000 pacientes únicos prescritos), meperidina (219; IC 95%: 162-289) y morfina (140; IC 95%: 117-166), mientras que la menor fue la de la dihidrocodeína (0,4; IC 95%: 0-1). Las incidencias por sexo fueron relativamente similares, con excepción de la metadona, con una frecuencia de 164 (IC 95%: 45-420) en las mujeres frente a 33 (IC 95%: 1-184) en los hombres por cada 100.000 pacientes únicos prescritos (Fig. 2c). Esto debe correlacionarse con una menor proporción de mujeres (44,65%) a las que se les prescribió metadona en el país, que es el único fármaco con esta condición. No obstante, no se identificaron diferencias estadísticamente significativas en las incidencias por sexo (p > 0,05).

Dentro de los errores de medicación, se documentó la fuente de ocurrencia para 82 (50%); las categorías más frecuentes fueron los errores de prescripción (39; 23,78%) y de administración (24; 14,63%). Igualmente, se definió la gravedad para 38 (21,95%), con una mayor frecuencia relativa para la categoría individual G (13; 36,84%), que denota un ‘error que contribuyó o causó daño permanente al paciente’, aunque los errores potenciales (categorías A-D) se corresponden en conjunto con el 55,26%.

Entre 180 RAM diferentes, las más frecuentes fueron urticaria (457; 11,92%), prurito (381; 9,93%), náuseas (231; 6,02%), emesis (229; 5,97%) y erupción cutánea (207; 5,4%). También se notificaron 1.245 (32,28%) reacciones graves, y fueron especialmente preocupantes la insuficiencia respiratoria (76; 6,68%), la alteración del estado de conciencia (69; 6,07%), la disnea (46; 4,05%), las arritmias (44; 3,87%) y la hipotensión arterial (43; 3.78%) (Tabla II). En los hombres, la insuficiencia respiratoria, la alteración del estado de conciencia y las arritmias se encuentran en los primeros lugares (19,95%), mientras que en las mujeres fueron más frecuentes el vómito, el prurito y el mareo (22,25%), que se consideraron como graves según la definición. Con relación al total de RAM por sexo, fue estadísticamente mayor la frecuencia de emesis (p = 0,001), mareo (p = 0), alteración de conciencia (p = 0,03) y edema palpebral (p = 0,036) en las mujeres, mientras que depresión respiratoria (p = 0,034), la flebitis (p = 0), la alteración de la función renal (p = 0) y la anemia (p = 0,007) lo fueron en hombres.

Tabla II. Reacciones adversas a opioides según el sistema afectado.
	n	Hombres (n = 1.487)	Gravedad (n = 1.245)	Definitiva (n = 99)	Recuperación (n = 3.690)
Dermatológicas	1.300	480 (38,52)	222 (18,64)	24 (1,94)	1.234 (97,01)
Urticaria	457	168 (38,71)	68 (16,46)	8 (1,85)	442 (98,66)
Prurito	381	119 (32,69)	66 (18,97)	6 (1,64)	364 (97,07)
Erupción	207	85 (43,37)	27 (14,36)	6 (3,14)	191 (95,02)
Gastrointestinales^a	657	202 (31,46)	217 (34,61)	21 (3,28)	591 (92,49)
Náuseas	231	76 (33,93)	65 (29,82)	6 (2,69)	217 (98,19)
Emesis^a	229	60 (27,3)	79 (36,07)	7 (3,15)	217 (96,44)
Estreñimiento	87	38 (44,19)	29 (33,72)	6 (6,98)	83 (98,81)
Neurológicas^a	565	165 (30,05)	214 (40,38)	20 (3,63)	514 (92,28)
Mareo^a	165	33 (20,75)	62 (39,49)	3 (1,89)	159 (98,15)
Alteración de conciencia^a	163	46 (28,93)	69 (44,23)	5 (3,18)	152 (93,83)
Cefale^a	48	15 (31,25)	14 (30,43)	2 (4,26)	41 (87,23)
Generales	399	145 (37,66)	130 (35,14)	13 (3,41)	334 (86,30)
Alergia	142	55 (41,04)	31 (23,31)	6 (4,44)	133 (97,79)
Edema no especificado	31	9 (32,14)	13 (50)	0 (0,00)	29 (93,55)
Anafilaxia	30	6 (20)	23 (76,67)	4 (13,33)	28 (93,33)
Respiratorias	344	124 (37,24)	170 (52,80)	11 (3,32)	302 (89,61)
Depresión respiratoria^b	134	58 (56,03)	76 (62,81)	0 (0,00)	124 (94,66)
Disnea	93	28 (30,11)	46 (51,11)	0 (0,00)	81 (88,04)
Angioedema	34	11 (32,35)	9 (28,13)	1 (2,94)	25 (78,13)
Cardiovasculares	243	98 (42,06)	127 (55,46)	4 (1,72)	222 (94,47)
Arritmia	101	43 (43,88)	44 (46,32)	2 (2,08)	95 (98,96)
Hipotensión arterial	74	26 (36,11)	43 (60,56)	0 (0,00)	68 (94,44)
Falla cardiorrespiratoria	14	8 (57,14)	13 (100)	0 (0,00)	9 (69,23)
Vasculares periféricas^b	174	87 (53,05)	16 (10,06)	1 (0,61)	167 (97,66)
Flebitis^b	165	84 (54,19)	12 (8)	1 (0,65)	158 (97,53)
Psiquiátricas^b	155	68 (46,26)	52 (35,14)	4 (2,68)	131 (89,12)
Ansiedad	25	7 (28)	8 (33,33)	2 (8,33)	21 (87,50)
Agitación	16	7 (43,75)	5 (33,33)	0 (0,00)	16 (100)
Alucinaciones	14	3 (23,08)	3 (21,43)	1 (7,14)	12 (85,71)
Musculoesqueléticas	75	27 (33)	20 (28,17)	1(1,33)	42 (58,33)
Debilidad	14	7 (50)	2 (15,38)	1 (7,14)	11 (84,62)
Órganos de los sentidos	45	11 (25)	14 (31,82)	0 (0,00)	40 (88,89)
Edema palpebrala	25	4 (16,66)	7 (28)	0 (0,00)	25 (100)
Conjuntivitis	6	3 (60)	1 (20)	0 (0,00)	5 (83,33)
Alteración visual	4	2 (50)	3 (75)	0 (0,00)	4 (100)
Urinarias^b	37	20 (54,05)	7 (20)	0 (0,00)	26 (74,29)
Alteración de la función renal^b	19	16 (84,21)	5 (26,32)	0 (0,00)	14 (82,35)
Retención urinaria	8	3 (37,50)	1 (12,50)	0 (0,00)	8 (100)
Metabólicas	27	13 (50)	12 (48)	0 (0,00)	18 (66,67)
Alteración de la glucemia	9	6 (66,67)	7 (77,78)	0 (0,00)	6 (66,67)
Hematológicas^b	26	17 (70,83)	10 (43,48)	0 (0,00)	17 (68)
Alteración plaquetaria	6	4 (66,67)	1 (16,67)	0 (0,00)	4(66,67)
Anemia^b	5	5 (100)	3 (60)	0 (0,00)	2 (40)
Neutropenia	4	3 (75)	1 (35)	0 (0,00)	4 (100)
Hepatobiliares	18	5 (27,78)	11 (61,11)	0 (0,00)	6 (33,33)
Alteración de la química hepática	12	4 (33,33)	7 (58,33)	0 (0,00)	5 (41,67)
Ictericia	2	1 (50)	1 (50)	0 (0,00)	0 (0,00)
Esteatorrea	2	0 (0,00)	2 (100)	0 (0,00)	0 (0,00)
Reproductivas	6	2 (33,33)	2 (40)	0 (0,00)	1 (16,67)
Disfunción eréctil	2	-	0 (0,00)	0 (0,00)	0,00
Fetales y neonatales	4	0 (0,00)	2 (50)	0 (0,00)	4 (100)
Llanto anormal	2	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)	0 (0,00)
Asfixia neonatal	1	0 (0,00)	1 (100)	0 (0,00)	0 (0,00)
Diferencias de proporciones (p < 0,50). ^a Mayor en mujeres; ^b Mayor en hombres.

Al agrupar por sistemas, las RAM cutáneas (31,51%), gastrointestinales (15,92%) y neurológicas (13,69%) encabezan el listado. Las mayores diferencias por sexo se encuentran en los problemas neurológicos a favor de las mujeres (15,4 frente a 11,13%), y los vasculares periféricos a favor de los hombres (5,87 frente a 3,09%). Proporcionalmente, existieron más RAM gastrointestinales (p = 0,001) y neurológicas (p < 0,001) en las mujeres, y vasculares periféricas (p < 0,001), psiquiátricas (p = 0,022), urinarias (p = 0,034) y hematológicas (p = 0,001) en los hombres. Los problemas catalogados como graves afectan principalmente a la piel (17,86%), y los sistemas digestivo (17,46%), nervioso (17,22%), respiratorio (13,68%) y cardiovascular (10,22%).

El desenlace se conoció en el 97,46%, con 45 registros fatales (1,09%; el 53,33% para el sexo femenino), y la no recuperación en 293 (7,09%; el 61,19% para el sexo femenino); en seis se anotaron secuelas tras resolverse la condición. A pesar de ello, para la mayoría de las RAM (3.319; 80,3%) hubo recuperación completa o estaban en proceso de resolución en el momento del informe (365; 8,83%) (Fig. 3). La causalidad sólo se estableció como definitiva en el 2,49%, ya que las asociaciones posibles y probables representaron más del 93% de los registros (en este orden, 2.418 y 1.294). No hubo diferencias por sexo (p = 0,418) ni gravedad del problema (p = 0,941) en cuanto a dicha determinación. Ninguna RAM sin recuperación (incluyendo las fatales) tuvo causalidad definitiva (p < 0,001) y la mayoría se describieron como posibles (85,47%).

Figura 3. Distribución de reacciones adversas según medicamento y sistema afectado.

Factores asociados con reacciones no recuperables

Las RAM no recuperables fueron prevalentes en el 9,17% (n = 132) de los hombres y el 8,13% (n = 199) de las mujeres (p = 0,26), y más frecuentes en los pacientes mayores (57 años, RIC: 40-72, frente a 45, RIC: 30-62; p = 0); la gravedad del problema también está relacionada con un mal desenlace (12,6 frente a 6,16%; p = 0). Además de corresponderse con problemas graves (p = 0,001), el uso de opioides potentes (11,11 frente a 5,69%; p = 0) y DEQ más altas (6,7 mg, RIC: 3,3-13,3, frente a 5 mg, RIC: 3-6, p = 0,001) empobrecen el pronóstico, aun cuando las DEQ fueron mayores para los opioides débiles (Fig. 4a).

Figura 4. Odds ratios (OR) ajustadas, previas a la depuración del modelo (a) y área bajo la curva de éste (b).

En el modelo final (p = 0; R²: 0,203), el principal factor asociado con RAM no recuperable es la administración por vía oral (OR: 9,24; IC 95%: 6,36-13,42; p = 0), seguida de la gravedad de la reacción (OR: 3,96; IC 95%: 2,71-5,76; p = 0) y la edad (OR: 1,01; IC 95%: 1,0001-1,01; p = 0,03). La prescripción de opioides débiles (OR: 0,57; IC 95%: 0,4-0,84; p = 0) y el compuesto de problemas en el sistema nervioso y el cardiovascular (OR: 0,36; IC 95%: 0,21-0,61; p = 0) se asocian, en cambio, con un pronóstico satisfactorio, de tal manera que una RAM en los sistemas mencionados y secundaria a la administración de un opioide débil tiene más del doble de probabilidad de recuperación (OR: 3,27; IC 95%: 1,87-5,7; p < 0,001). El área bajo la curva fue 0,837 y, en la validación interna, se conserva la significancia con igual valor de R² (Fig. 4b).

Discusión

El presente estudio corresponde a una de las primeras aproximaciones en el país al perfil de PRM relacionadas con opioides, cuya incidencia resultó mayor para el fentanilo, la meperidina y la morfina. Dentro de los pacientes notificados, los resultados también evidencian una predominancia de adultos medios, del sexo femenino, en quienes se prescribe tramadol y morfina (por vía intravenosa y oral) con mayor frecuencia. Las RAM más usuales fueron las cutáneas, gastrointestinales y neurológicas, y las dos últimas fueron más frecuentes entre las mujeres. En particular, un tercio de las RAM fueron graves, y la ausencia de recuperación (incluyendo casos fatales) ocurrió en uno de cada 10 pacientes, lo que se relacionó con la edad, la vía de administración y la potencia del opioide, así como con la gravedad y el sistema afectado.

Los resultados muestran una edad y un sexo de los pacientes similares a los encontrados en el estudio de Buitrago et al en un hospital de Colombia en 2014. Del mismo modo, los opioides más frecuentemente prescritos fueron el tramadol (93,73%) y la morfina (7,69%), aunque con cifras muy diferentes, posiblemente porque se incluyeron pacientes hospitalizados [21]. Otras referencias apuntan a que el fentanilo es también uno de los opioides de mayor formulación, lo que es coherente con los resultados expuestos [22]. Las diferencias por sexo coinciden con series de otras latitudes, incluyendo un estudio en pacientes alemanes con dolor no oncológico (58%, mujeres) [23]. A su vez, una investigación española sobre dolor crónico demostró también PRM por opioides predominantemente en mujeres (79%) [24].

Por otra parte, la mediana general de DEQ (5 mg, RIC: 3-7,5) resulta menor en comparación con otros estudios [24], aun cuando la base de datos del INVIMA sólo incluye a pacientes con informe de PRM. Al respecto, debe tenerse en cuenta que la mediana está afectada por los valores aportados por las prescripciones de opioides débiles. Es más, este es un valor que es difícil de comparar con otros estudios, como los publicados por Sullivan et al [25] y Herzig et al [26], dado que usualmente se calcula la dosis de opioides total por día y esta variable no se incluye en esta base de datos. El dato aquí mencionado se identifica sólo para pacientes con dolor agudo y crónico (no necesariamente oncológico) que presentan PRM y no corresponde con la dosis total acumulada. No obstante, en la bibliografía se evidencia cómo 3 mg equivalentes de morfina por encima de 10,6 mg diarios resultan suficientes para la presentación de un síntoma adicional como reacción adversa [27].

Los diagnósticos más comunes por los cuales se prescriben opioides fueron diferentes a los descritos por una encuesta en Estados Unidos, donde el lumbago y otros dolores crónicos fueron más prevalentes [28], lo que es consistente con el estudio de Planelles et al [24]. En este último, hasta el 94% presentó RAM y la xerostomía fue la más frecuente, mientras que en este estudio sólo se notificó en el 0,47%. En una revisión de Cochrane, las náuseas constituyeron el problema más prevalente (20,9%) y fueron la tercera reacción más frecuente en la población colombiana. Además, estreñimiento, mareo y somnolencia ocurrieron aproximadamente en el 10% [29] y aquí se encuentran entre las primeras 15 posiciones entre las RAM.

Teniendo en cuenta lo anterior, parece que hay un perfil similar de RAM y las distintas fuentes reiteran la frecuencia de problemas gastrointestinales [24], aunque las manifestaciones neurológicas y psiquiátricas pueden llegar a presentarse en el 20-25% [22]. Empero, las diferencias en la frecuencia y distribución de RAM individuales seguramente se asocian con una subestimación de las más leves, dado que en la mayoría de casos no son notificadas y/o registradas en la historia clínica. Lo anterior explicaría por qué en estudios con búsqueda activa de PRM, la razón problemas/paciente oscila entre 6 y 8, mientras que en esta investigación es sólo 1,4.

Si bien no existen diferencias significativas en la incidencia de PRM relacionados con opioides entre hombres y mujeres, sí hay una divergencia en el perfil de RAM por sexo. Estos datos deben contextualizarse a los objetivos y limitaciones del estudio, pues el número absoluto de opioides prescritos en el país es aparentemente mayor en mujeres (lo que podría explicar por qué el 60,49% de PRM se registran en este grupo), y a que el diseño no permite aseverar un mayor riesgo para un sexo de presentar RAM en un sistema específico.

Aunque previas publicaciones han discutido el efecto de las hormonas sexuales sobre la regulación endógena del dolor y su impacto en la respuesta farmacológica [24], el reciente estudio publicado por Margarit et al destacó una mayor prevalencia de hiporexia, cambios en el peso y alteraciones del sueño en mujeres, y correlacionó dichas RAM con el genotipo. Así pues, hay una influencia genética significativa de secuencias que codifican para proteínas relacionadas con el metabolismo de xenobióticos como COMT (c.472A>G, rs4680), sobre la aparición de prurito en mujeres y cefalea en hombres. Adicionalmente, las mutaciones ABCB1 (c.3435T>C, rs1045642) y UGT2B7 (c.842G>A, rs7438135) se asocian en mujeres con náuseas y depresión, respectivamente [30]. La investigación farmacogenómica de Lopes et al es complementaria, al identificar una tendencia en mujeres como metabolizadoras rápidas por vía del citocromo CYP2D6, lo que mejora el control del dolor, pero incrementa la probabilidad de RAM; incluso, entre metabolizadores normales e intermedios, las mujeres presentan un mayor riesgo [31].

Con relación a la causalidad, la bibliografía también reconoce un alto porcentaje de RAM posibles y probables. Aún más, la proporción de RAM graves ha sido descrita en valores cercanos al 40%, usando la misma definición del presente análisis [22]. Por su parte, en el metaanálisis de Els et al se observa una relación aproximada de 10 RAM graves por cada RAM leve [29], lo cual puede variar según la operacionalización de la gravedad. A pesar de la frecuencia de RAM graves, el porcentaje de recuperación asciende al 90%, con una baja proporción de casos fatales [22], que aquí es del 1,09%.

Sobre el modelo asociativo con reacciones no recuperables, otros autores han relacionado la gravedad de la reacción y la potencia del opioide, aun en ausencia de mayores DEQ, como factores asociados con el desenlace. El estudio de Murphy evidenció una correlación de opioides potentes con RAM graves y desenlaces mayores [32]. Específicamente, el uso de hidromorfona y fentanilo se relaciona con efectos relevantes, incluyendo la muerte [32-34]. Curiosamente, el fentanilo parece ser el opioide con mayor incidencia de PRM en Colombia. La edad es otra variable que podría asociarse con las RAM [35] y su desenlace, aunque con una pequeña magnitud del efecto, como se observa en este artículo y en la investigación de Leece et al (OR: 1,02; IC 95%: 1-1,04) [33].

Paradójicamente, la administración oral se asoció con un peor desenlace. Esto es contrario a lo destacado en otras fuentes, que la correlacionan con un menor número de PRM [35] y una menor probabilidad de efectos mayores (riesgo relativo: 2,43; IC 95%: 1,97-2,99) [36]. La divergencia podría atribuirse a la mayor frecuencia de reacciones graves con relación a la vía oral, quizás producto de una mayor facilidad para el consumo y una falsa percepción de seguridad entre los pacientes. Es importante considerar que los estudios mencionados tienen en cuenta individuos que únicamente recibían opioides por vía oral; dadas las limitaciones de los datos, no es posible descartar que RAM no recuperables relacionadas con preparaciones orales ocurrieran en pacientes que concomitantemente recibían otro opioide por vía parenteral.

La asociación entre reacciones neurológicas-cardiovasculares con una mejor recuperación debe analizarse con detenimiento, pues cerca del 30% de las RAM en el sistema nervioso son por mareo, y del 45% de las cardiovasculares, por arritmias predominantemente no graves. Dicho hallazgo implica considerar la mayor facilidad para la detección de estas condiciones (en especial, las neurológicas), que redunda en una mayor notificación [22] y, posiblemente, en intervenciones más tempranas. Se requieren estudios prospectivos que permitan comprobarlo.

Otra limitación comprende la calidad variable de la información sobre las unidades por el uso de siglas, lo que requiere la revisión de registros para determinar su precisión. Aparte de ello, no es posible garantizar que la distribución de medicamentos relacionados con RAM sea equiparable con los hábitos de prescripción, por lo que tampoco es factible evaluar su seguridad, pues no se cuenta con información detallada sobre pacientes que no presentaron RAM. Se desconoce si se trata de PRM relacionados con utilización recreativa o con uso o abuso, agudo o crónico, dentro del contexto de una prescripción médica vigente. Asimismo, el informe parece menos completo en 2017, lo que es comprensible para una iniciativa en continua reinvención.

Estos resultados mejoran el entendimiento del pronóstico de RAM relacionadas con opioides, dando más valor a los medicamentos administrados por encima de la DEQ. Una de las principales fortalezas es el fundamento sobre la información multicéntrica liberada por el ente regulatorio nacional, con un tamaño de muestra que permite el cálculo de asociaciones generales con un poder adecuado. Éste es un abordaje incipiente en Latinoamérica sobre un fenómeno que ha resultado de interés en salud pública, por lo que la bibliografía al respecto va en aumento en los últimos años. Los resultados del modelo confirman la importancia de la potencia de opioides como un factor clave en la presentación de RAM graves y su pronóstico, y abren la posibilidad a otras potenciales asociaciones que deben detallarse en el futuro.

En conclusión, la farmacovigilancia de opioides es útil para caracterizar PRM. Además, es relevante promover intervenciones dirigidas a pacientes y prescriptores, con el fin de optimizar prácticas de prescripción y prevenir la aparición de RAM graves, pues éstas influyen en el desenlace. Se sugiere la realización de estudios que profundicen en el impacto del sexo y la vía de administración, así como la gravedad de problemas cutáneos y gastrointestinales, que podría subestimarse.

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Problems and adverse reactions related to opioid analgesics in Colombia

Introduction. The prevalence of pathologies that generate chronic pain is high (10-40%), as is the use of opioids. In Colombia, these drugs rank among the first in terms of prescriptions and the number of deaths related to their consumption is rising (0.71/1,000,000 inhabitants). This study seeks to characterise opioid-related problems (ORP) and the variables associated with their resolution.

Materials and methods. It is a study based on secondary information. Incidences were calculated using Ministry of Health data and characteristics related to non-recoverable adverse reactions (ADRs) were determined.

Results. Altogether 4,437 problems were identified in 3,063 patients (39.51%, male), adults (45 years old; IQR: 29-62). The most common opioids were tramadol (46.49%, 5 mg; IQR: 5-5) and morphine (19.65%, 3 mg; IQR: 2.6-5). The majority of ORP were ADRs (93.15%) and of these, 32.28% were severe. Women had proportionally more gastrointestinal and neurological disorders, while men had a higher frequency of vascular, psychiatric, urinary and haematological problems (p < 0.05). These reactions did not resolve in 8.39%, and prognosis was associated with oral administration – odds ratio (OR): 9.24; 95% confidence interval (CI 95%): 6.36-13.42; severity (OR: 3.96; CI 95%: 2.71-5.76); age (OR: 1.01; CI 95%: 1.001-1.01); weak opioids (OR: 0.57; CI 95%: 0.4-0.84); and neurological-cardiovascular reactions (OR: 0.36; CI 95%: 0.21-0.61).

Conclusions. Interventions to optimise the prescription of opioids should be encouraged to prevent ADRs with poor prognosis. Studies should be conducted to further investigate the impact of gender and route of administration on the occurrence of ADRs, as well as the severity of skin and gastrointestinal problems, which may be underestimated.

Key words. [DeCS] System. Analgesics. Opioids. Pain. Pharmacovigilance. Side effects.

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