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Determinación plasmática de neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple: conclusiones del foro EMotion

V. Meca-Lallana, A. Rodríguez-Antigüedad, M. Llaneza, J.E. Meca-Lallana [REV NEUROL 2021;73:101-110] PMID: 34291447 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7303.2020691

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Volumen 73 | Número 03 | Nº de lecturas del artículo 18.356 | Nº de descargas del PDF 247 | Fecha de publicación del artículo 01/08/2021

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Introducción Objetivo Neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple Descripción y fisiología de los neurofilamentos Papel de los neurofilamentos en la esclerosis múltiple. Evidencia científica Foro EMotion: descripción y conclusiones Debilidades de los neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple Fortalezas de los neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple Amenazas frente al uso de neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple Oportunidades del uso de neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple Conclusiones

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RESUMEN

Introducción La identificación de biomarcadores de progresión de la enfermedad y de actividad clínica y subclínica continúa siendo una necesidad en el abordaje de la esclerosis múltiple (EM). Entre ellos, la determinación plasmática de niveles de los neurofilamentos de cadena ligera (NfL-PM) ha mostrado una posible correlación con la evolución clínica y la evaluación de la respuesta terapéutica en los pacientes con EM. Sin embargo, la determinación de NfL-PM afronta diversos obstáculos que dificultan su integración en la práctica asistencial, como la ausencia de valores normalizados y protocolos estandarizados.

Objetivo Este trabajo tiene un doble objetivo: a) revisar la evidencia sobre la utilidad en la práctica clínica de los NfL como biomarcadores de neurodegeneración e inflamación en la EM y b) recoger las conclusiones de un foro de expertos en EM reunidos para debatir sobre la utilidad y aplicabilidad de la determinación de NfL-PM en España (Foro EMotion 2020).

Desarrollo Los NfL-PM parecen particularmente útiles a la hora de determinar la actividad subclínica en la EM y ofrecen la posibilidad de identificar poblaciones con riesgo de desarrollo de EM, como los casos de síndrome radiológico aislado. Se deben considerar aspectos como la monitorización de fármacos modificadores de la enfermedad de inducción o la valoración de respuestas subóptimas para retirar fármacos modificadores de la enfermedad poco eficaces.

Conclusiones Los especialistas coincidieron en el potencial diagnóstico y pronóstico de la determinación de NfL-PM y en que su utilidad en la EM puede contribuir al desarrollo general de la técnica. Palabras claveBiomarcador Esclerosis múltiple Fármaco modificador de la enfermedad Monitorización Neurodegeneración Neurofilamentos CategoriasEsclerosis múltiple Neurodegeneración

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

El desarrollo y la validación de biomarcadores capaces de evaluar de forma objetiva el estado clínico del paciente con esclerosis múltiple (EM) continúa siendo hoy en día una necesidad y un reto por conseguir [1]. Se podría afirmar que, en pacientes con EM, un biomarcador ideal sería el capaz de: a) facilitar el diagnóstico y/o establecer el fenotipo de la enfermedad; b) contribuir al pronóstico, y c) valorar la respuesta al tratamiento [2,3].

Son varias las características que podrían definir el biomarcador ideal en EM (Tabla I). En primer lugar, éste debería ser binario, estar presente en pacientes con EM y ausente en individuos sanos o con otras enfermedades inflamatoriodesmielinizantes, además de presentar niveles que se correlacionen con el curso clínico de la enfermedad [2]. Además, debería ser accesible, reproducible y asequible. De todos los tipos de biomarcadores en EM, suscitan especial interés los asociados con la neurodegeneración, dado que podrían contribuir al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas o emplearse en ensayos clínicos para evaluar el efecto neuroprotector de fármacos, además de aportar información sobre la situación del paciente a nivel molecular [2].

Tabla I. Características del biomarcador ideal en la esclerosis múltiple (EM) [2,17].
Tipo de biomarcador	Propiedad	Uso potencial
Diagnóstico	Fuerte correlación con la presencia de EM Menor correlación con otras patologías	Estos biomarcadores pueden ser útiles en combinación con otros criterios clínicos y radiológicos para mejorar la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico Uso particularmente relevante en pacientes con síndrome clínicamente aislado o en las primeras fases de la enfermedad que aún no cumplen con los criterios diagnósticos establecidos
Actividad de la enfermedad	Asociación específica con los procesos fisiopatológicos de la EM	Pueden complementar la información clínica y radiológica para identificar pacientes que necesitan tratamiento debido a un empeoramiento del curso de la enfermedad o, por el contrario, pacientes en los que se puede retirar el tratamiento por mejoría de la enfermedad
Neurodegeneración o reparación	Asociación específica a daño o reparación axonal	Podrían ayudar a identificar a los pacientes con EM que están entrando en las fases neurodegenerativas de la enfermedad
Respuesta al tratamiento	Captura fiel del efecto terapéutico de un fármaco sobre la respuesta clínica	Se usan para identificar a los pacientes que están en riesgo de fracaso del tratamiento o de presentar reacciones adversas graves y, por lo tanto, son candidatos a un cambio de tratamiento Los biomarcadores farmacocinéticos y farmacodinámicos (incluidos en este grupo) podrían guiar la selección y escalada de dosis, posibles tratamientos combinados o el seguimiento de seguridad

En la EM, el daño axonal, presente desde los estadios iniciales de la enfermedad, se considera el principal mecanismo causante de discapacidad neurológica irreversible [1]. En este contexto de lesión axonal, se ha constatado que se produce una secreción extracelular de proteínas del citoesqueleto neuronal. Entre ellas, destacan los neurofilamentos, que se liberan fragmentados en cadenas de distinto peso molecular [1].

Los neurofilamentos, una vez liberados al espacio extracelular, alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el torrente sanguíneo, donde pueden ser detectados en el suero mediante técnicas ultrasensibles [4,5]. La aparición de tecnología de inmunoensayos de matriz de molécula única de cuarta generación (Single Molecule Array Technology) ha permitido cuantificarlos con una gran sensibilidad tanto en el LCR como en la sangre, con lo que pueden analizarse de forma sistemática en grandes cohortes y ensayos clínicos [5,6]. Gracias a la buena correlación demostrada entre los niveles de neurofilamentos en el LCR y en el suero [6-8], se podría disponer mediante un análisis de sangre periférica de un marcador cualitativo y cuantitativo que reflejara la magnitud del proceso neurodegenerativo del sistema nervioso central [4-7].

Distintos estudios han puesto de manifiesto la correlación existente entre los niveles de neurofilamentos en el LCR o en el suero, con fenómenos tan dispares como la inflamación y la neurodegeneración en la EM [9,10]. Por un lado, existe una amplia evidencia de la relación directa entre niveles elevados de estos neurofilamentos con una mayor frecuencia y gravedad de los brotes clínicos, así como con una mayor frecuencia de lesiones captantes de contraste en la resonancia magnética (RM). Por otro, se ha correlacionado una elevación de neurofilamentos con un riesgo de progresión de la discapacidad física y cognitiva, y existen también estudios que los asocian a un mayor grado de atrofia cerebral [1,3]. Los neurofilamentos presentarían potencial como biomarcadores predictivos de actividad futura, tanto clínica como en la RM. Como variable paraclínica, podrían ser de gran utilidad para evaluar el grado de respuesta a los tratamientos de la EM, conocidos como fármacos modificadores de la enfermedad (FME), en caso de confirmarse dicha asociación [11-14].

Sin embargo, actualmente existen bastantes obstáculos que impiden la incorporación definitiva de estos biomarcadores en la práctica clínica habitual; entre ellos, aspectos tan relevantes como la ausencia de valores normalizados y de protocolos estandarizados [4].

Objetivo

El presente trabajo tiene un doble objetivo: a) revisar la evidencia científica sobre la utilidad en la práctica clínica de los neurofilamentos como biomarcadores de neurodegeneración e inflamación en la EM, y b) recoger las conclusiones de un foro de expertos en EM reunidos para debatir sobre la utilidad y la aplicabilidad clínica de la determinación plasmática de neurofilamentos de cadena ligera (NfL-PM) en la EM en España (Foro EMotion 2020).

Neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple

Descripción y fisiología de los neurofilamentos

El citoesqueleto neuronal se compone de actina, microtúbulos y neurofilamentos [15,16]. Los neurofilamentos se incluyen en los filamentos intermedios de clase IV. Se localizan, sobre todo, en los axones mielinizados, donde ayudan a mantener el calibre axonal, permitiendo una conducción nerviosa de alta velocidad. Se trata de heteropolímeros formados por cuatro subunidades: cadena ligera o NfL (~68-70 kDa), cadena media (~145-150 kDa), cadena pesada (~180-200 kDa), además de α-internexina (~66 kDa) o periferina (~57 kDa), cada una con estructuras y funciones diferenciadas [15,16], aunque sólo las cadenas ligeras y pesadas presentan estabilidad suficiente para ser detectadas mediante inmunoensayo [4,9,14]. Actualmente, son las subunidades ligeras (NfL) las que se han investigado más, dado que la excelente correlación existente entre sus mediciones en el LCR y el suero permitiría una determinación sanguínea longitudinal en la práctica clínica con una elevada sensibilidad y mediante un procedimiento poco invasivo [4,6-8].

Papel de los neurofilamentos en la esclerosis múltiple. Evidencia científica

Actividad de la enfermedad, riesgo de brotes y hallazgos en la resonancia magnética

Los niveles elevados de NfL en el LCR (NfL-LCR) y NfL-PM guardan relación con la actividad inflamatoria y el daño axonal secundario [9], con la gravedad de la enfermedad [17,18] y con la aparición de brotes [19-26]. Asimismo, se ha descrito una relación significativa entre niveles más altos de NfL y una mayor actividad de la enfermedad evidenciada mediante RM (lesiones captantes de gadolinio en T₁ y lesiones en T₂), y un mayor grado de atrofia cerebral [19-23].

También se ha analizado el papel desempeñado por los NfL-PM como marcador de actividad de la EM durante la gestación. Un estudio reciente realizado en 39 pacientes embarazadas con EM [27] ha establecido que, aunque todas mostraron niveles más elevados de NfL-PM en el primer trimestre respecto al grupo control, durante el tercer trimestre sólo las que sufrieron recaídas durante el embarazo mostraron mayores niveles de NfL-PM respecto al control (21 embarazadas sanas), y que este aumento se mantuvo durante el puerperio. Este dato podría apoyar su empleo como biomarcadores de actividad clínica y subclínica de la EM durante el embarazo.

Cabe también destacar que los niveles de NfL-LCR y NFL-PM se encuentran elevados en el síndrome clínicamente aislado [8,26-29], algo que parece confirmar la existencia de neurodegeneración inducida por diferentes procesos inflamatorios durante todo el curso de la enfermedad [30].

Fenotipo de la esclerosis múltiple y progresión de la discapacidad

En lo referente a la correlación de los niveles de NfL con el fenotipo de la EM y la progresión de la discapacidad, los resultados son algo controvertidos. Por una parte, se ha descrito que niveles elevados de NfL-LCR y NfL-PM se asocian con un mayor riesgo de desarrollar EM en los pacientes con síndrome clínicamente aislado, con valores más altos en los fenotipos con evolución más rápida de la discapacidad (EM secundaria progresiva y EM primaria progresiva) y con puntuaciones de la Expanded Disability Status Scale (EDSS) elevadas en los pacientes que progresan [1,13,26,29,31-38]. Por el contrario, Bhan et al [18] no observaron diferencias significativas en los niveles de NfL-LCR en pacientes con EM remitente-recurrente que evolucionaron a EM secundaria progresiva. En este mismo sentido, dos metaanálisis han revelado que no existen diferencias en los niveles de NfL-LCR en pacientes con EM secundaria progresiva respecto a los que presentan EM primaria progresiva [39], o entre pacientes con EM remitente-recurrente, EM primaria progresiva y EM secundaria progresiva [40]. Otros autores tampoco han hallado una relación tan evidente entre la progresión de la discapacidad con NfL-PM [13] y NfL-LCR [26,29]. Por su parte, Cantó et al, que evaluaron el papel de esta determinación en una serie longitudinal de 607 pacientes con un seguimiento de 10 años, concluyeron que la variación de los niveles de NfL-PM en el tiempo sí que mostró una relación significativa con el empeoramiento de la puntuación en la EDSS y el fenotipo de EM [1]. Con todo ello, el papel de los NfL como marcador del fenotipo de EM no está claro y aún está por determinar su valor predictivo de progresión de la discapacidad [10].

Respuesta al tratamiento

La evaluación de la respuesta al tratamiento de la EM podría ser otra de las aplicaciones de la determinación de neurofilamentos. Los niveles de NfL-PM están elevados en pacientes no tratados, mientras que muchos FME los reducen significativamente [1,13,41-43], por lo que su cuantificación podría representar un biomarcador prometedor para monitorizar la respuesta al tratamiento [17]. Varios estudios han evaluado la eficacia clínica de distintos FME mediante cuantificación de NfL-PM y NfL-LCR [1,13,22,42,43]. Los niveles de NfL se redujeron de forma significativa con tratamientos de moderada eficacia (acetato de glatiramer, interferón β, teriflunomida y dimetilfumarato) y de alta eficacia (fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, siponimod o mitoxantrona) [17]. El natalizumab reduce en casi tres veces los niveles de NfL-LCR [43], al igual que fingolimod (NfL-PM) cuando se utiliza después de terapias de primera línea [41]. En el caso de los comprimidos de cladribina, hay en marcha un ensayo clínico en fase IV (NCT03364036) que aportará datos del efecto del tratamiento sobre los niveles de NfL-PM y permitirá establecer posibles correlaciones con otras variables de eficacia clínica [44].

Por último, debe tenerse en cuenta que los NfL no son específicos de EM, ya que éstos también se liberan en otras afecciones con pérdida neuroaxonal activa, como los traumatismos craneoencefálicos o enfermedades exclusivamente neurodegenerativas [33,45-48]. Además, se ha documentado que, a partir de los 60 años, los niveles de NfL se incrementan de forma no lineal en individuos sanos, por lo que resulta crucial establecer rangos de referencia específicos por edad [49].

La tabla II recoge una selección de estudios recientes que analizan el potencial de los NfL como biomarcadores en la EM.

Tabla II. Estudios recientes que analizan el uso de los neurofilamentos de cadena ligera (NfL) como posibles biomarcadores de la esclerosis múltiple. Se muestran en función de la determinación de los NfL en el líquido cefalorraquídeo/suero y por orden cronológico. Adaptado de [50].
	Diseño	Pacientes	Hallazgos
NfL en el líquido cefalorraquídeo
Hakansson et al, 2017 [35]	Prospectivo, longitudinal de cohortes	EM/SCA (n = 41) Controles sanos (n = 22)	Clasificación correcta, en función de los niveles basales de NfL, del 85% de los pacientes que mostraron actividad relacionada con la enfermedad durante dos años de seguimiento
Hakansson et al, 2018 [51]	Prospectivo, longitudinal de cohortes	EM/SCA (n = 41) Controles sanos (n = 22)	Asociación de los NfL tanto con nuevas lesiones en T2 como con atrofia cerebral durante cuatro años de seguimiento Correlación de los niveles séricos de NfL con los niveles en el LCR. Los niveles de NfL en el LCR mostraron una asociación más fuerte que los séricos con nuevas lesiones en T2 y atrofia cerebral
*NfL en el suero*
Novakova et al, 2017 [41]	Prospectivo, longitudinal, de cohortes	EM (n = 286) Otras enfermedades neurológicas (n = 45) Controles sanos (n = 42)	Niveles de NfL significativamente mayores en pacientes con EMRR y con EM progresiva que en controles Disminución de los niveles de NfL en el suero y en el LCR con el TME en pacientes sin tratamiento previo y en los que tienen escalado a un TME más eficaz. Permanecieron estables en los pacientes que no recibieron TME y en los que cambiaron a un TME de eficacia similar
Varhaug et al, 2017 [52]	Prospectivo, longitudinal, de cohortes	EMRR (n = 85)	Correlación entre los niveles de NfL y la presencia de lesiones en T1 captantes de gadolinio hasta dos meses antes y un mes después de determinar el biomarcador
Kuhle et al, 2017 [53]	Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en fase II	EMRR/SCA con riluzol (n = 22) EMRR/SCA con placebo (n = 20)	Correlación entre los cambios en los NfL durante 24 meses con los cambios en la EDSS y los resultados de las evaluaciones neuropsicológicas El volumen cerebral disminuyó más rápidamente en pacientes con niveles basales de NfL más elevados. Asociación más fuerte a los 24 meses Correlación entre los niveles de NfL basales más elevados y crecientes a lo largo del tiempo con un mayor número de lesiones captantes de gadolinio
Disanto et al, 2017 [13]	Prospectivo, longitudinal, de cohortes	EM de cohorte transversal (n = 142) EM de cohorte longitudinal (n = 246) Controles sanos (n = 254)	Correlación entre los niveles de NfL en el suero y en el LCR Mayores niveles de NfL en los pacientes con lesiones captantes de gadolinio cerebrales o medulares. Éstos se asociaron de forma independiente con la EDSS y la presencia de brotes. Mayor riesgo de brotes y empeoramiento de la EDSS en los pacientes con niveles de NfL por encima de los percentiles 80, 90, 95 y 97,5, y 99 de los controles Los niveles de NfL se asociaron al tiempo desde el inicio del TME, con independencia de los brotes Los niveles de NfL disminuyeron de forma similar con los TME inyectables, fingolimod, natalizumab y rituximab Correlación negativa entre los niveles de NfL durante el seguimiento y el tiempo de tratamiento
Calabresi et al, 2018 [54]	Pacientes procedentes de cuatro ensayos clínicos en fase III	EMRR (n = 594)^a SCA (n = 319)^a EMRR (n = 164)^a EMRR (n = 122)^a	Asociación de los niveles basales de NfL con el número de lesiones captantes de gadolinio y la acumulación de nuevas lesiones en T2 Niveles elevados de NfL en los pacientes con una tasa elevada de atrofia cerebral Los niveles de NfL disminuyeron con los TME El natalizumab redujo los niveles de NfL por debajo de 16 pg/mL en el 96% de los pacientes Los niveles de NfL > 16 pg/mL se relacionaron a largo plazo con la progresión en la EDSS (12 años), una mayor pérdida de volumen cerebral en T2 (10 años) y con la atrofia cerebral (5 años)
Chitnis et al, 2018 [55]	Prospectivo, longitudinal, de cohortes	EM (n = 122)	Correlación entre los niveles de NfL en las fases iniciales de la enfermedad y las lesiones detectadas a los 10 años, incluyendo la fracción parenquimatosa cerebral y el volumen de lesiones hipertensas en T₂
Barro et al, 2018 [56]	Prospectivo multicéntrico	EMRR (n = 189) EM progresiva (n = 70) Controles sanos (n = 259)	Durante un seguimiento medio de 6,5 años, los niveles de NfL por encima del percentil 90 de los valores de controles fueron un factor predictivo de empeoramiento de la EDSS al año siguiente Las lesiones se asociaron de forma independiente al aumento de NfL. Cuanto más elevado fue el percentil de NfL, más acusada fue la pérdida de volumen cerebral y medular
Cantó et al, 2019 [5]	Prospectivo, observacional, de cohortes	EM (n = 607)	Con un seguimiento de 10 años, la variación de los niveles de NfL en el tiempo mostró una relación significativa con el empeoramiento de la puntuación EDSS y el fenotipo de EM
Kuhle et al, 2019 [23]	Pacientes procedentes de dos ensayos clínicos en fase III	EMRR (n = 589) Controles sanos (n = 35)^b	Niveles elevados de NfL se correlacionaron con un mayor número de lesiones en T2, recaídas, atrofia cerebral y riesgo de empeoramiento de la enfermedad El fingolimod redujo significativamente los niveles de NfL desde los seis meses y hasta la finalización de los estudios
Cuello JP et al, 2019 [27]	Prospectivo de cohortes	EMRR embarazadas (n = 39) Controles sanos (n = 21)	Aunque todas las pacientes con EM mostraron niveles más elevados de NfL en el primer trimestre respecto al grupo control, durante el tercer trimestre sólo las que sufrieron recaídas durante el embarazo mostraron mayores niveles de NfL que el control Este aumento se mantuvo durante el puerperio
Jakimovski et al, 2020 [36]	Retrospectivo longitudinal	EMRR (n = 85) EM progresiva (n = 42)	Los niveles más altos de NfL se asociaron con un peor estado clínico y cognitivo actual y futuro Los niveles basales de NfL predijeron la puntuación EDSS a cinco años
EDSS: Expanded Disability Status Scale; EM: esclerosis múltiple; EMRR: esclerosis múltiple remitente-recurrente; LCR: líquido cefalorraquídeo; SCA: síndrome clínico aislado; TME: tratamiento modificador de la enfermedad. ^a Pacientes participantes en los ensayos en fase III con natalizumab ADVANCE (n = 594), CHAMPS (n = 319), MSCRG (n = 164) y SENTINEL (n = 122).^b Pacientes participantes en los ensayos en fase III con fingolimod frente a placebo, FREEDOMS e interferón-β-1a, TRANSFORMS.

Foro EMotion: descripción y conclusiones

El foro EMotion celebró su segunda edición en febrero de 2020. Se trata de una reunión científica, de carácter anual, que gira en torno a la búsqueda de propuestas conjuntas entre la comunidad de neurólogos especialistas en EM de todo el territorio nacional para mejorar el abordaje clínico, el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con EM. Desde su inicio, cuenta con el aval científico de la Sociedad Española de Neurología.

En esta edición, el objeto de debate en el foro EMotion fue la utilización de los niveles NfL-PM determinados mediante Single Molecule Array Technolog como biomarcadores de neurodegeneración e inflamación y su potencial aplicación en la práctica clínica en pacientes con EM. Se discutieron las dificultades existentes para su implementación y qué acciones facilitarían su uso como herramienta para monitorizar la EM.

El foro contó con la asistencia de 90 neurólogos especialistas en EM, junto con un comité científico integrado por cuatro neurólogos que coordinaron la reunión. Todos ellos fueron elegidos en función de los siguientes parámetros: ser especialista en EM (ejercer la mayor parte de su jornada laboral en unidades monográficas de EM de referencia), haber ejercido como investigador clínico en ensayos en fase III del desarrollo de moléculas para el tratamiento de la EM, pertenecer a la Sociedad Española de Neurología y ser autor de publicaciones en revistas nacionales e internacionales con una intensa contribución en congresos de EM. Los participantes fueron representativos de la diversidad geográfica nacional.

Los expertos se dividieron en cuatro grupos de trabajo. El debate en cada grupo giró en torno a cuatro temáticas clave, que se correspondieron con cada una de las categorías de un análisis DAFO (debilidades, amenazas, fortalezas y oportunidades). Este análisis es una herramienta reconocida de planificación estratégica que permite evaluar la situación en la que se encuentra un producto, analizando sus características internas (debilidades y fortalezas) y su situación externa (amenazas y oportunidades), para después situarlas en una matriz adecuada a tal fin.

Cada temática/categoría se planteó en firmato de pregunta simple del moderador al grupo, con una verbalización acorde al lenguaje clínico. Cada una de estas preguntas se acompañaba de un listado de cuestiones más específicas con la intención de facilitar la compresión de la pregunta principal y los matices que cada categoría aportaba (Tabla III). Tras el trabajo grupal, se realizó una puesta en común y el total de asistentes consensuaron las conclusiones que se detallan a continuación (Tabla IV).

Tabla III. Preguntas y subpreguntas formuladas en el foro EMotion.

Debilidades

Con la información disponible actualmente, ¿cómo son de válidos los NfL para la evaluación clínica de la EM?

¿Qué significado tienen los NfL en la EM (diagnóstico/pronóstico/respuesta al tratamiento)?
¿Qué limitaciones intrínsecas ves en el valor diagnóstico y pronóstico de los NfL?
¿Qué limitaciones intrínsecas tiene la técnica en la monitorización de la respuesta a un tratamiento?
¿Podrá tener una valía diferente este biomarcador según la gravedad de la EM o el tipo de enfermedad (remitente/progresiva)?
¿Podrá tener este biomarcador distintas aplicaciones según el diferente mecanismo de acción del fármaco administrado y/o según la indicación (moderada o alta eficacia)?
¿Cómo de valiosa consideras la determinación de NfL en la sangre para tu práctica clínica? ¿Sólo como complemento a la resonancia magnética o más bien como sustituto de ésta?
¿Qué carencias de información sobre los NfL a nivel biomolecular pueden limitar su uso?

Amenazas

¿Qué puede pasar para que a medio plazo (5-10 años) no se consiga implementar la medición de NfL en la práctica clínica?

¿Es el único biomarcador de daño axonal o existen otros más específicos (aunque tengan menor sensibilidad)?
¿Consideras que hay otros biomarcadores o variables de seguimiento clínico más válidos?
¿Qué factores externos pueden dificultar su uso en la práctica clínica habitual?
¿Cómo de reproducibles serán los resultados? ¿Qué carencias de información sobre los NfL a nivel técnico pueden limitar su uso?
¿Qué nuevas incertidumbres podrán surgir sobre la técnica?
¿Cómo ves de fácil hacer la lectura y la posterior interpretación clínica de los resultados?
Una frecuencia de medición sérica cada tres o seis meses… ¿sería un problema a nivel asistencial?; ¿sería difícil la adecuada adherencia del paciente?
A nivel de costes, ¿cómo de fácil/difícil consideras que es que las administraciones públicas de salud (regional, comunidad autónoma) los incorporen en los protocolos de rutina?

Fortalezas

Con la información disponible actualmente, ¿qué es lo que más te atrae de los NfL como biomarcadores?

¿Cómo de valioso es este biomarcador como un indicador de daño axonal?
¿Qué información relevante te puede aportar el resultado del análisis de NfL en tu práctica clínica diaria con los pacientes de EM?
¿En qué sentido crees que los NfL pueden complementar la información aportada por otros indicadores clínicos y/o de imagen?
¿Cómo se correlaciona este biomarcador con otros indicadores clínicos y/o de imagen?
¿Qué ventajas frente a otros biomarcadores puede aportar esta técnica?

Oportunidades

¿Qué necesidad/es va a cubrir la técnica de NfL en el seguimiento del paciente con EM?

¿En qué casos concretos consideras que puede suponer una ventaja la determinación de NfL?
¿Te parecería ventajoso contar con un protocolo práctico generado por expertos para llevar a cabo la técnica?
¿Cómo ves de factible centralizar el envío de muestras a determinados hospitales de referencia que dispongan del SIMoA?
¿Tiene potencial como herramienta para seleccionar pacientes candidatos a un tratamiento?
¿Cuál es el potencial real para medir la evolución del paciente a un tratamiento?
¿Crees que la técnica de medición evolucionará mejorando su especificidad/sensibilidad?

EM: esclerosis múltiple; NfL: neurofilamentos de cadena ligera; SIMoA: Single Molecule Array Technology.

Tabla IV. Análisis DAFO del valor de la determinación plasmática de las cadenas ligeras de neurofilamentos en esclerosis múltiple.
	Inhibidores	Potenciadores
	Debilidades	Fortalezas
Factores internos	Falta de experiencia con los NfL séricos para contextualizar el significado de los resultados según las distintas variables clínicas y patológicas de la EM Ausencia de un criterio común para interpretar los resultados Ausencia de valores normalizados que permitan utilizarlos de manera individual en la evaluación pronóstica y toma de decisiones terapéuticas	Accesibilidad de la toma de muestras sanguíneas, especialmente si se compara frente a los biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo Potencial para detectar formas precoces de la EM (SRA o SCA) Capacidad de detectar una posible actividad subclínica en pacientes ya diagnosticados Potencial para diferenciar brotes de pseudobrotes Capacidad de monitorizar la evolución clínica y la respuesta terapéutica
	Amenazas	Oportunidades
Factores externos	Elevado coste-efectividad de la técnica Posible falta de equidad entre autonomías para acceder al análisis Potencial aparición de un nuevo biomarcador	Los NfL séricos se consideran una herramienta diagnóstica válida (aunque inespecífica de EM), útil a nivel global y prometedora en cuanto al valor pronóstico y de seguimiento longitudinal Respecto a su aplicabilidad clínica, se considera que la detección sérica de NfL puede llegar a establecerse como una técnica complementaria a la resonancia magnética, a la que aportará un gran valor añadido
EM: esclerosis múltiple; NfL: cadenas ligeras de neurofilamentos; SCA: síndrome clínicamente aislado; SRA: síndrome radiológicamente aislado.

Debilidades de los neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple

Se expresaron las siguientes limitaciones sobre el valor de los NfL-PM como biomarcador en la EM:

Falta de estandarización de la técnica. Necesidad de establecer rangos de normalidad y puntos de corte ajustados a la comorbilidad, estadios de la EM, edad, raza, formas clínicas, tratamientos, uso de corticoides, etc.
Falta de especificidad como marcador de la EM.
Incapacidad para diferenciar entre los diferentes fenotipos de EM.
Existencia de factores de confusión que podrían limitar su uso (edad, procesos degenerativos, factores de riesgo vascular, traumatismos, enfermedades genéticas de base, etc.).

Se descartó que la determinación de NfL-PM pueda sustituir a la RM en la práctica clínica; el consenso fue completo al afirmar que ambas herramientas se usarán de forma complementaria. Todavía es necesario generar más evidencia e integrar los resultados de los ensayos clínicos para establecer la utilidad de esta prueba en la práctica clínica, aunque se evidenció un gran interés por continuar investigando en este campo.

Fortalezas de los neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple

Los expertos coincidieron en que los NfL-PM representan un buen marcador de daño axonal por cualquier causa, incluyendo inflamación. Reconocieron su utilidad en la caracterización de situaciones clínicas concretas, como la diferenciación entre brotes y pseudobrotes.

En cuanto a su valor pronóstico, se consideró que los NfL-PM tienen un valor clínico relevante y su determinación es reproducible en la predicción de la atrofia cerebral, así como en el riesgo de conversión de síndrome clínicamente aislado a EM, y de síndrome radiológicamente aislado a síndrome clínicamente aislado o EM.

En el futuro, podrían facilitar la elección del tratamiento en pacientes de alto riesgo y servir como marcador de respuesta al tratamiento.

La determinación de NfL-PM puede resultar de gran utilidad si se optimiza su accesibilidad. En la práctica clínica, podría complementar los resultados de los estudios con RM; disponer de un acceso rápido y fiable a un marcador de inflamación compensaría parcialmente el retraso que acumulan los resultados de imagen por la saturación de los servicios de radiología. Se valoró positivamente la buena correlación existente entre los resultados de RM y el análisis de NfL-LCR.

Por tratarse de una técnica cuantitativa y objetiva, la principal ventaja de la determinación de NfL-PM sería su carácter reproducible en el tiempo, algo que permitiría la monitorización individual de cada paciente durante la evolución de la enfermedad. Se citaron otras ventajas, como el hecho de ser un método no cruento (venoclisis), con fácil obtención de la muestra y resultado rápido, además de su elevada sensibilidad.

Amenazas frente al uso de neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple

Los participantes del foro EMotion expresaron que la potencial aparición de otro biomarcador más coste-efectivo o más sensible y específico podría resultar una amenaza frente a la determinación de NfL-PM, teniendo en cuenta que éstos no son específicos de la EM.

Las barreras económico-asistenciales también constituyen una limitación que hay que considerar. El importe económico asociado tanto al dispositivo necesario para realizar la determinación de NfL-PM como a la gestión de muestras hace perentorio optimizar la gestión de la determinación y reducir el coste para incorporarla a los protocolos de rutina. Los especialistas coincidieron en que la falta de disponibilidad de esta tecnología en la mayoría de los centros podría suponer un problema, y que su coste actual podría provocar una limitación de acceso a la técnica en muchos hospitales e inequidad entre comunidades autónomas. Se afirmó que, aunque sea una técnica específica y sensible, su coste es difícilmente asumible a corto plazo por los servicios sanitarios.

Oportunidades del uso de neurofilamentos como biomarcador en la esclerosis múltiple

Los NfL-PM parecen particularmente útiles a la hora de determinar la actividad subclínica en la EM y ofrecen la posibilidad de identificar poblaciones con riesgo de desarrollo de EM.

Respecto a la posible utilidad de la determinación de NfL-PM en la toma de decisiones terapéuticas, se deben considerar aspectos como la monitorización de FME de inducción o la valoración de respuestas subóptimas para retirar FME poco eficaces. Si futuras investigaciones lo confirman, la determinación de NfL-PM podría resultar determinante en la planificación del deseo gestacional en mujeres, en la valoración de actividad de la EM en pacientes en los que la RM esté contraindicada o en la administración de FME de alta eficacia a pacientes de alto riesgo.

En referencia a aspectos logísticos, la existencia de centros de referencia en los que se agrupen resultados globales y experiencia podría facilitar su incorporación a la práctica clínica. La logística de envío de la muestra a dichos centros resultaría fundamental y debería estar muy bien organizada (de forma similar a lo que ocurre con otras determinaciones, como las bandas oligoclonales de inmunoglobulinas M). Resultaría particularmente interesante elaborar un protocolo de envío de muestras a los centros de referencia, así como la posibilidad de compartir los dispositivos de determinación entre diferentes áreas de neurología y otros servicios.

En general, los especialistas coincidieron en el potencial diagnóstico y pronóstico de la determinación de NfL-PM, y en que su utilidad en la EM puede contribuir al desarrollo general de la técnica. Es muy probable que, en un futuro, la determinación de los NfL-PM como biomarcador se aplique no sólo en la EM, sino también en enfermedades asociadas a neurodegeneración.

Conclusiones

La identificación de biomarcadores de progresión de la enfermedad y de actividad clínica y subclínica continúa siendo una necesidad en el abordaje de la EM. Entre ellos, la determinación plasmática de NFL destaca como un firme candidato a servir de puente entre los resultados de investigación y la práctica clínica. A pesar de su posible correlación con la evolución clínica y la evaluación de la respuesta terapéutica en los pacientes con EM, la determinación de NfL-PM afronta distintos obstáculos que dificultan su integración en los protocolos clínicos. Se requiere un esfuerzo conjunto para avanzar en este campo y posibilitar así una medicina personalizada y efectiva que beneficie, en última instancia, al paciente con EM.

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Plasma determination of neurofilaments as biomarkers in multiple sclerosis: conclusions of the EMotion Forum

Introduction. In the management of multiple sclerosis (MS) there is still a need to identify biomarkers of disease progression, and clinical and subclinical activity. Among them, determination of neurofilament light chain plasma levels (NfL-PM) has shown a possible correlation with clinical course and assessment of therapeutic response in MS patients. However, the determination of NfL-PM has to overcome several obstacles that hinder its integration into healthcare practice, such as the absence of normalised values and standardised protocols.

Aim. This article has two main aims: a) to review the evidence on the usefulness of NfL in clinical practice as biomarkers of neurodegeneration and inflammation in MS, and b) to pool the conclusions from a forum of MS experts gathered to discuss the usefulness and applicability of NfL-PM determination in Spain (EMotion Forum 2020).

Development. NfL-PM seems particularly useful in determining subclinical activity in MS and offers the possibility of identifying populations at risk of developing MS, such as cases of radiologically isolated syndrome. Issues such as the monitoring of induction disease-modifying drugs or the assessment of suboptimal responses for the withdrawal of ineffective disease-modifying drugs should be considered.

Conclusions. The experts agreed on the diagnostic and prognostic potential of NfL-PM determination and that its usefulness in MS can contribute to the general development of the technique.

Key words. Biomarker. Disease-modifying drug. Monitoring. Multiple sclerosis. Neurodegeneration. Neurofilaments.

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