Documento de Consenso

Vacunación frente al SARS-CoV-2 en pacientes con esclerosis múltiple

L. Costa-Frossard, J.M. García-Domínguez, I. Moreno-Torres, J. Fortún, L.M. Villar, V. Meca-Lallana [REV NEUROL 2021;72:250-260] PMID: 33764494 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7207.2021097

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Volumen 72 | Número 07 | Nº de lecturas del artículo 31.426 | Nº de descargas del PDF 384 | Fecha de publicación del artículo 01/04/2021

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Introducción Desarrollo Resultados Aspectos generales Vacunas frente al SARS-CoV-2 y fármacos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple Otras cuestiones de interés

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RESUMEN

Introducción La reciente disponibilidad de vacunas contra el SARS-CoV-2 ha suscitado dudas en determinados colectivos de pacientes, como los que padecen esclerosis múltiple. Sin embargo, en la actualidad hay pocas publicaciones que ofrezcan información en este sentido. Se recopila la información disponible sobre la seguridad y la eficacia de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes con esclerosis múltiple, con y sin tratamiento modificador de la enfermedad.

Desarrollo Búsqueda bibliográfica enfocada en los tipos de vacunas contra el SARS-CoV-2, la situación actual de su aprobación, y los datos disponibles sobre la eficacia y la seguridad de las vacunas en pacientes con esclerosis múltiple, incluidas las nuevas vacunas frente a la COVID-19. A partir de esta búsqueda, se ha diseñado el documento recogiendo la evidencia actual y las recomendaciones de expertos. No existen datos sobre la seguridad y la eficacia de las vacunas contra el SARS-CoV-2 en pacientes con esclerosis múltiple. Sin embargo, los datos disponibles permiten prever que las vacunas de tipo ARN mensajero (ARNm) frente al SARS-CoV-2 son tan seguras en ellos como en el resto de los individuos. Algunos de los tratamientos inmunosupresores podrían reducir la efectividad de las vacunas y requerir la planificación del momento de su administración, preferentemente antes del inicio del tratamiento en caso de ser posible.

Conclusión Los datos disponibles permiten recomendar las vacunas de tipo ARNm frente al SARS-CoV-2 en los pacientes con esclerosis múltiple. En los pacientes con fingolimod, cladribina, alemtuzumab, ocrelizumab y rituximab, sería recomendable la vacunación previa al inicio de la medicación cuando sea posible. Palabras claveARN mensajero COVID-19 Esclerosis múltiple Fármacos modificadores de la enfermedad Inmunosupresión Vacunas anti-SARS-CoV-2 CategoriasEsclerosis múltiple

TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción

A 8 de febrero de 2021, cerca de 105 millones de personas en el mundo se han contagiado con el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 y cerca de 2,3 millones han fallecido a causa de la infección (COVID-19) [1]. Los pacientes con esclerosis múltiple no parecen tener un mayor riesgo de infección por el SARS-CoV-2. Como factores de riesgo relacionados con una infección grave están la obesidad, una edad avanzada y una puntuación en la Expanded Disability Status Scale alta [2]. La mayoría de los tratamientos modificadores de la enfermedad en esclerosis múltiple induce modulación o depleción de las células inmunitarias. Esto podría repercutir en el pronóstico de la infección por el SARS-CoV-2. El grupo de estudio italiano MuSC-19 encontró una asociación entre el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 y la gravedad de la COVID-19 [3]. Sin embargo, esta asociación no se ha validado en las series francesa ni holandesa [2,4]. Además, se ha descrito que los pacientes con enfermedades autoinmunes muestran un menor riesgo de tener un curso grave de la enfermedad [5].

Las vacunas contra el SARS-CoV-2 serán una herramienta clave para controlar la pandemia, y se hace necesario, a la luz de los datos disponibles actualmente, determinar las pautas de vacunación en los pacientes con esclerosis múltiple con y sin tratamiento modificador de la enfermedad en nuestro entorno.

Éste es un documento diseñado por un grupo de expertos que pretende ser una recopilación de la evidencia disponible para sugerir pautas iniciales de vacunación frente al SARS-CoV-2 en los pacientes con esclerosis múltiple y que está sujeto a modificaciones en función de la evidencia que se vaya generando en la práctica clínica.

Desarrollo

Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica enfocada en varios aspectos:

Tipos de vacunas contra el SARS-CoV-2.
Situación actual de la aprobación de las vacunas contra el SARS-CoV-2.
Eficacia y seguridad de vacunas frente a otros microorganismos en pacientes con esclerosis múltiple.
Efecto de los diferentes fármacos modificadores de la enfermedad en la respuesta inmunitaria específica de los pacientes frente a las vacunas.

A partir de esta búsqueda, se ha diseñado el documento recogiendo la evidencia actual y se han realizado las recomendaciones iniciales para la vacunación de los pacientes con esclerosis múltiple con las vacunas aprobadas actualmente. También se han respondido las preguntas más frecuentes que pueden generarse en la práctica clínica.

Resultados

Aspectos generales

¿Cuál es la situación actual de las vacunas frente al SARS-CoV-2?

El 21 de diciembre de 2020, la Agencia Europea del Medicamento autorizó de forma condicional la comercialización de la primera vacuna frente al SARS-CoV-2 en Europa: Comirnaty^©, vacuna de ARN mensajero (ARNm) frente a la COVID-19 desarrollada por BioNTech y Pfizer para su uso en mayores de 16 años. El 6 de enero de 2021, la Agencia Europea del Medicamento autorizó una segunda vacuna de ARNm, la ARNm-1273^©, de Moderna. Una vez publicados sus ensayos clínicos de fase 3, también ha sido aprobada por la Agencia Europea del Medicamento, el 29 de enero de 2021, una vacuna recombinante que utiliza como vector un adenovirus no replicativo de chimpancé, que incorpora el gen de la proteína S del SARS-CoV-2, de AstraZeneca/Oxford.

Además de éstas, existen más de 200 vacunas frente a la COVID-19 en fase 1-3 de desarrollo. En fases más avanzadas tenemos otras tres que usan un vector de adenovirus recombinante (de Cansino Biologics, Johnson & Johnson y Sputnik), una que utiliza el virus de la COVID-19 inactivado (Sinopharm), una de ADN (Inovio) y dos adyuvadas (de GSK/Sanofi y Novavax).

¿Cuáles son las principales características de las vacunas ya disponibles que utilizan ARNm o vector de adenovirus?

La vacuna Comirnaty^© de BioNTech y Pfizer utiliza ARNm que codifica la proteína S del SARS-CoV-2, encapsulado en nanopartículas lipídicas. Estas moléculas se dirigen directamente a los ribosomas sin integrarse en el núcleo e inducen la producción de la proteína S. Así, se genera una respuesta inmunitaria específica frente a dicha proteína que nos protege frente a la infección por el SARS-CoV-2. El ARNm se elimina a los pocos días de su administración. Gracias a este mecanismo de acción, este nuevo tipo de vacunas es seguro a la par que eficaz. Estudios en fase 1/2 con dos dosis de vacunas administradas con una separación de 21 días consiguen anticuerpos neutralizantes en el día 28 en la práctica totalidad de los pacientes, incluidos los grupos de edad de 18-55 y 65-85 años [6,7]. Un ensayo aleatorizado y comparado con placebo en fase 3 que incluyó a 43.448 pacientes [8] confirmó un 95% de eficacia a los 28 días de la primera dosis y a los siete días de la segunda: ocho casos de COVID-19 en el grupo de vacunados y 162 en el grupo de placebo. Hubo 10 casos de COVID-19 grave, nueve de ellos en el grupo de placebo. La eficacia en los mayores de 65 años fue del 94,7%. La seguridad fue muy alta, con la mayoría de los efectos adversos de carácter leve/moderado, más frecuentes en los vacunados y tras la segunda dosis. Hubo tres casos de reacción alérgica grave, dos de ellos en alérgicos conocidos; cuatro pacientes con parálisis facial autolimitada (ninguno en el grupo de placebo) y adenitis reactiva en 64 vacunados frente a seis con placebo. Dada la labilidad del ARNm, la vacuna requiere ser conservada entre –60 y –80 °C.

La vacuna ARNm-1273^© de Moderna utiliza la misma tecnología que la anterior, también con dos dosis, en este caso separadas 28 días. De igual forma, los estudios en fase 1/2 y de búsqueda de dosis confirmaron anticuerpos neutralizantes en todos los pacientes, incluidos >70 años, y una robusta inmunidad celular duradera al menos hasta el día 120 [9,10]. El ensayo clínico de fase 3 COVE, aleatorizado y doble ciego, incluyó a 30.000 pacientes [11]. Se confirmó una eficacia del 94,1% (185 casos de COVID-19 en el grupo de placebo y 11 en el grupo de vacunados; p < 0,0001). La eficacia en >65 años fue del 86,4%. Hubo 30 casos de COVID-19 grave, todos en el grupo de placebo. La seguridad fue muy alta. La mayoría de los efectos adversos fueron leves/moderados, más frecuentes en el grupo de vacunados <65 años y tras la segunda dosis. También se documentaron adenitis, parálisis faciales (tres en el grupo de vacunados y uno en el de placebo) y reacciones alérgicas, ninguna grave. Los viales deben ser refrigerados, en este caso entre –15 y –25 °C.

De las vacunas que utilizan vector recombinante de adenovirus, la única que en el momento de la redacción de estas recomendaciones ha publicado ensayos en fase 3 es la de AstraZeneca/Oxford [12]. Los estudios en fase 1/2 inicialmente diseñados para una sola dosis confirmaron una producción de anticuerpos neutralizantes en el 90% de los pacientes [13]. La confirmación en un pequeño grupo de pacientes de que la administración de una segunda dosis se asociaba con un 100% de anticuerpos neutralizantes y una mayor respuesta celular hizo modificar los protocolos a dos dosis. El ensayo en fase 3 incluyó a 11.636 pacientes, de los cuales 8.895 recibieron dos dosis completas (5 × 10¹⁰ partículas virales) y 2.741 recibieron la mitad de la dosis en la primera administración (2,2 × 5 × 10¹⁰ partículas virales) y la dosis completa en la segunda. Se utilizó como placebo una vacuna meningocócica tetravalente. Se incluyeron también grupos de edad >65 años, y todos estos recibieron dos dosis completas. La eficacia global fue del 70,4% (el 62,1% en los pacientes a los que se administraron dos dosis completas, en los cuales también estaban incluidos los de mayor edad, y el 90% en los que recibieron inicialmente la mitad de la dosis seguida de una dosis completa). La seguridad fue alta; la mayoría de los efectos fueron leves/moderados. Se comunicaron tres mielitis transversas, una en el grupo de placebo; de las dos del grupo de vacunados, una tuvo lugar en un paciente con esclerosis múltiple previamente no documentada. También se documentaron neutropenias transitorias.

Las otras vacunas no han publicado resultados de los ensayos en fase 3, pero en el estudio en fase 2 de la vacuna de Cansino, que utiliza una sola dosis, con 508 pacientes, hubo una menor producción de anticuerpos neutralizantes en los mayores de 55 años y en los que tenían inmunidad previa frente al adenovirus humano (presente en el 50% de los pacientes reclutados) [14].

¿Estas vacunas se podrían administrar a pacientes inmunodeprimidos, incluidos pacientes que reciben tratamiento para la esclerosis múltiple?

La respuesta es sí, ya que sólo las vacunas con virus atenuados están contraindicadas y ninguna de las disponibles actualmente frente al SARS-CoV-2 está basada en virus atenuados. Las vacunas de ARNm no conllevan riesgo de replicación viral ni de mutaciones a nivel del ADN. Las vacunas que utilizan adenovirus recombinantes no replicativos tampoco tienen riesgo de inducir la enfermedad. La mayor limitación de las vacunas de ARNm en pacientes inmunodeprimidos sería la eficacia. Como con otras vacunas, la respuesta inmunitaria está debilitada en virtud de la magnitud de la inmunosupresión. Su eficacia es mayor si se administra antes del inicio de tratamiento. De todas formas, si esto no es posible, es recomendable su administración durante el tratamiento, aunque la respuesta no sea óptima.

¿Habría algunas características para decantarse por alguna de ellas en pacientes inmunodeprimidos, incluidos pacientes con esclerosis múltiple?

Dado que no se han incluido pacientes inmunodeprimidos en los ensayos clínicos, es precipitado sacar conclusiones sobre la eficacia, y debe primar la seguridad, que es elevada en todas ellas. La Organización Mundial de la Salud recomienda la aprobación de vacunas que confirmen una eficacia superior al 50%. Hasta la actualidad, en todas se ha conseguido este límite. Sin embargo, la eficacia del 70,4% comunicada para la vacuna de AstraZeneca/Oxford y la posible reducción de la respuesta a la vacunación en pacientes inmunodeprimidos podría indicar una mayor recomendación de las vacunas de ARNm en este grupo, incluidos los pacientes con esclerosis múltiple, al menos los que reciben alemtuzumab, ocrelizumab, rituximab, cladribina y fingolimod, que pueden condicionar su respuesta inmunológica. Si existen, otras opciones parecen recomendables frente a dicha vacuna.

Por otra parte, es importante recordar que la esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa y discapacitante a largo plazo. El tratamiento precoz ha demostrado ser fundamental para prevenir esta discapacidad. Por lo tanto, su inicio y manutención siguen siendo una prioridad en estos pacientes.

Vacunas frente al SARS-CoV-2 y fármacos modificadores de la enfermedad en la esclerosis múltiple

Interferón-β

¿Es eficaz la vacunación en pacientes en tratamiento con interferón-β?

La eficacia de diversas vacunas en pacientes en tratamiento con interferón-β se ha estudiado en múltiples estudios observacionales y prospectivos. Se ha determinado que el tratamiento con interferón-β no tiene impacto en los títulos de anticuerpos específicos generados por las vacunas contra el virus de la gripe (vacuna inactivada H1N1 y vacuna de la gripe estacional) [15-20], toxoide tétanos-difteria, neumococo 23-valente y conjugada para meningococo [20]. Es razonable pensar que las vacunas frente al SARS-CoV-2 de tipo ARNm produzcan una adecuada inmunización en los pacientes en tratamiento con interferón-β.

¿Es segura la vacunación en pacientes en tratamiento con interferón-β?

La ficha técnica de los preparados de interferón-β no contempla restricciones de vacunación para ningún patógeno, ya que no se han demostrado problemas de seguridad. Es razonable pensar que las vacunas frente al SARS-CoV-2 de tipo ARNm no conllevan un riesgo superior para los pacientes en tratamiento con interferón-β que los riesgos contemplados para la población general. No existen datos sobre seguridad y eficacia de las vacunas vivas en pacientes tratados con interferón-β.

¿En qué momento se recomienda la vacunación?

La vacunación en pacientes en tratamiento con interferón-β puede realizarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Acetato de glatiramer

¿Es eficaz la vacunación en pacientes en tratamiento con acetato de glatiramer?

En un estudio retrospectivo, la tasa de protección postinmunización frente a la gripe en pacientes en tratamiento con acetato de glatiramer fue más baja que la de la población general [20]. Sin embargo, en el estudio prospectivo realizado por el mismo grupo investigador no hubo diferencias entre los pacientes tratados con acetato de glatiramer comparados con controles sanos [19]. Otro estudio demostró que los títulos de anticuerpos generados después de la vacuna frente a la gripe estacional son similares en los pacientes tratados con acetato de glatiramer e interferón-β y superiores en los pacientes con acetato de glatiramer frente a los de natalizumab [17]. Estos datos nos permiten asumir que las vacunas frente al SARS-CoV-2 de tipo ARNm inducirían una inmunización adecuada en los pacientes en tratamiento con acetato de glatiramer.

¿Es segura la vacunación en pacientes en tratamiento con acetato de glatiramer?

No existen datos negativos sobre la seguridad de ninguna de las vacunas comercializadas actualmente en pacientes con acetato de glatiramer diferentes a los de la población general, y es de suponer que las vacunas frente al SARS-CoV de tipo ARNm se comportarán de la misma manera. Aún no se ha estudiado la inmunización posvacunal y la seguridad de las vacunas vivas en los pacientes tratados con acetato de glatiramer.

¿En qué momento se recomienda la vacunación?

La vacunación en pacientes en tratamiento con acetato de glatiramer puede realizarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Teriflunomida

¿Es eficaz la vacunación en pacientes en tratamiento con teriflunomida?

Los títulos de anticuerpos específicos posvacunales contra la gripe estacional y la rabia son más bajos en los pacientes en tratamiento con teriflunomida que en la población general [18,21,22]. Sin embargo, no hay diferencias en el porcentaje de pacientes que alcanza una inmunización suficiente para estas dos vacunas en los pacientes y los controles. Esto significa que la teriflunomida no afecta a la capacidad de los pacientes con esclerosis múltiple para montar una respuesta inmunitaria. Es probable que los pacientes con teriflunomida produzcan títulos más bajos de anticuerpos frente al SARS-CoV-2 con las vacunas de tipo ARNm, pero éstas inducirían una inmunización suficiente contra la infección.

¿Es segura la vacunación en pacientes en tratamiento con teriflunomida?

Según la ficha técnica de la teriflunomida, la vacunación con neoantígenos inactivados (primera vacunación) o antígenos de recuerdo (reexposición) es segura durante el tratamiento. El uso de vacunas atenuadas vivas puede conllevar un riesgo de infecciones y, por tanto, se debe evitar. Con respecto a las vacunas de tipo ARNm contra el SARS-CoV-2, se prevé una alta seguridad, similar a la de la población general, al no tratarse de vacunas vivas.

¿En qué momento se recomienda la vacunación?

La vacunación en pacientes en tratamiento con teriflunomida puede realizarse en cualquier momento durante el tratamiento. Debe tenerse precaución en casos de linfopenia prolongada y valorar el perfil de riesgo y beneficio en cada caso.

Natalizumab

¿Es eficaz la vacunación en pacientes en tratamiento con natalizumab?

Los títulos de anticuerpos posvacunales contra la gripe estacional son más bajos en los pacientes tratados con natalizumab que en la población general y en tratamiento con interferón, pero no hay diferencias en el porcentaje de pacientes que alcanzan una inmunización suficiente frente a la gripe [17,19,20,23]. En otro estudio no se observaron diferencias significativas en los títulos de anticuerpos contra el toxoide tetánico en los pacientes tratados con natalizumab y la población general [24]. Se puede asumir razonablemente que las vacunas de tipo ARNm contra el SARS-CoV-2 generarán una inmunización suficiente y similar a la de la población general en los pacientes tratados con natalizumab, aunque los títulos de anticuerpos puedan ser un poco más bajos.

¿Es segura la vacunación en pacientes en tratamiento con natalizumab?

No hay datos negativos sobre la seguridad de las vacunas inactivadas en los pacientes en tratamiento con natalizumab, y podríamos asumir que las vacunas de tipo ARNm contra el SARS-CoV-2 serán tan seguras en estos pacientes como en el resto de los individuos, ya que no se trata de vacunas vivas ni atenuadas. La inmunización posvacunal y la seguridad de las vacunas vivas en los pacientes tratados con natalizumab todavía no se han estudiado.

¿En qué momento se recomienda la vacunación?

La vacunación en pacientes en tratamiento con natalizumab puede realizarse en cualquier momento durante el tratamiento.

Dimetilfumarato

¿Es eficaz la vacunación en pacientes en tratamiento con dimetilfumarato?

Un pequeño estudio en 38 pacientes tras seis meses de tratamiento con dimetilfumarato evaluó la respuesta a la vacunación con tétanos-difteria, neumococo polivalente (PPSV-23) y meningococo (A, C, W-135 e Y) frente a peginterferón [21]. El porcentaje de pacientes con seroconversión fue similar entre los dos grupos para todos los antígenos analizados, por lo que se asume que la respuesta vacunal en los pacientes en tratamiento con dimetilfumarato es similar a la esperable en los pacientes con interferón. Sería esperable una respuesta similar a la vacuna para el SARS-CoV-2 en estos pacientes.

¿Es segura la vacunación en pacientes en tratamiento con dimetilfumarato?

En ese mismo estudio [21], se realizó un análisis post hoc en pacientes con linfopenia (menor de 900 linfocitos/µL) y estratificado por edad, que no mostró diferencias entre los grupos, si bien el estudio no tenía suficiente potencia para detectar estos cambios. No hubo problemas de seguridad. La vacunación durante el tratamiento con dimetilfumarato parece segura y no se espera un comportamiento diferente para las vacunas frente al SARS-CoV-2.

Queda sin resolver qué ocurre en pacientes con linfopenia prolongada y pronunciada por dimetilfumarato, por lo que en este grupo se debe tener mayor cautela. En la ficha técnica se recuerda que las vacunas vivas atenuadas deben evitarse en pacientes en tratamiento con dimetilfumarato por conllevar un potencial mayor riesgo de infección activa.

¿En qué momento se recomienda la vacunación?

Se puede administrar la vacuna en cualquier momento durante el tratamiento con dimetilfumarato. Se debe tomar cautela en pacientes con linfopenia prolongada y valorar el grado en cada caso.

Fingolimod

¿Es eficaz la vacunación en pacientes en tratamiento con fingolimod?

La respuesta a las vacunas del fingolimod se ha estudiado en varios estudios. En un estudio prospectivo observacional que evaluó la capacidad inmunógena frente a la vacuna de la gripe estacional se evidenciaron tasas reducidas de seroprotección en los pacientes en tratamiento con fingolimod frente a los controles sanos [19,20]. En un ensayo clínico aleatorizado con placebo tras seis semanas de tratamiento para la vacuna de la gripe y el recuerdo del toxoide antitetánico [25], el fingolimod demostró una capacidad de respuesta inmunológica a los antígenos, pero con descensos leves-moderados en dicha respuesta, medida como tasa de seroconversión y títulos de antígenos. El porcentaje de pacientes con seroconversión (definida como un aumento de cuatro veces el título basal) en los pacientes con fingolimod fue menor que en los pacientes con placebo.

Es posible que un porcentaje de los pacientes desarrolle una menor respuesta protectora tras la vacunación.

No existen datos sobre si los niveles de linfopenia condicionan dicha respuesta.

¿Es segura la vacunación en pacientes en tratamiento con fingolimod?

En los estudios comentados anteriormente no hubo ninguna diferencia de seguridad entre el grupo tratado y el de placebo. La vacunación durante el tratamiento con fingolimod parece segura en caso de vacunas inactivadas. Es de esperar una seguridad similar para las vacunas frente al SARS-CoV-2 en pacientes con esclerosis múltiple en tratamiento con fingolimod.

¿En qué momento se recomienda la vacunación?

En pacientes con fingolimod, una vacuna frente al SARS-CoV-2 podría administrarse en cualquier momento, aunque parece recomendable realizar la vacunación antes del inicio del tratamiento con fingolimod si es posible para mejorar su eficacia. Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas durante el tratamiento, hasta al menos dos meses tras su suspensión según la ficha técnica.

Alemtuzumab

¿Es eficaz la vacunación en pacientes en tratamiento con alemtuzumab?

Un estudio con 24 pacientes en tratamiento con alemtuzumab mostró que la inmunidad vacunal adquirida previa al tratamiento parece mantenerse tras la administración de alemtuzumab. Este estudio también evaluó la capacidad de seroconversión frente a la vacuna de difteria-tétanos-polio, neumococo (PPSV-23), Haemophilus influenza B y meningococo C. Los pacientes presentaron una respuesta adecuada a la vacunación. En el grupo que había recibido alemtuzumab en los seis meses previos, dicha respuesta fue menor [26].

¿Es segura la vacunación en pacientes en tratamiento con alemtuzumab?

No se han notificado problemas de seguridad con las vacunas inactivadas en pacientes que han recibido tratamiento con alemtuzumab, por lo que se plantea un posible comportamiento similar para las vacunas actuales frente al SARS-CoV-2. Las vacunas vivas atenuadas están contraindicadas en los pacientes que han recibido recientemente un ciclo de alemtuzumab según la ficha técnica del fármaco.

¿En qué momento se recomienda la vacunación?

La vacunación en pacientes que vayan a recibir alemtuzumab o lo hayan recibido debe hacerse con precaución. Deben esperarse al menos seis semanas desde la vacunación para la administración del fármaco, considerando demorar el alemtuzumab en pacientes seleccionados en los que la actividad de la enfermedad lo permita. En pacientes que ya hayan recibido la medicación, parece razonable esperar al menos seis meses o hasta la recuperación de linfocitos B para administrar la vacuna de forma eficaz. La respuesta a la vacunación pasado este período parece mantenerse. Para las vacunas frente al SARS-CoV-2, parece razonable seguir este planteamiento.

Tratamientos anti-CD20 (ocrelizumab y rituximab)

¿Es eficaz la vacunación con ocrelizumab?

En un estudio aleatorizado abierto llevado a cabo en pacientes con esclerosis múltiple tratados con ocrelizumab, los pacientes mantuvieron la capacidad de producir una respuesta humoral frente a diferentes microorganismos, aunque con una respuesta atenuada [27,28]. No se han realizado estudios con ocrelizumab y vacunas vivas [28].

Los pacientes tratados con ocrelizumab podrían presentar una respuesta humoral disminuida frente a la vacuna de ARNm frente al SARS-CoV-2.

¿Es segura la vacunación en pacientes con ocrelizumab?

El ocrelizumab sería incompatible con las vacunas vivas atenuadas. Se desconoce la compatibilidad con las vacunas de vectores virales vivos [29]. Las vacunas inactivadas se consideran seguras, aunque la respuesta humoral sea menor.

¿En qué momento se recomienda la vacunación en pacientes con ocrelizumab?

Sobre la base de los resultados del estudio VELOCE [27], se consideraría adecuado proceder a la vacunación de los pacientes unas 12 semanas tras la última administración de ocrelizumab, ya que es probable que el título de anticuerpos conseguido en ese momento sea protector. Habría que esperar seis semanas tras la última dosis de la vacuna para volver a administrar la siguiente dosis de ocrelizumab [27].

Por otra parte, el ocrelizumab parece no influir en la inmunidad previamente adquirida al tratamiento [30], por lo que los pacientes vacunados previamente al inicio del tratamiento con ocrelizumab no perderían dicha inmunización, aunque aún se desconoce el papel que podría ejercer la hipogammaglobulinemia sobre la inmunización previa [31].

¿Es eficaz la vacunación con rituximab?

Se ha demostrado que el tratamiento crónico con rituximab puede agotar las células B vírgenes circulantes en los órganos linfoides e incluso en la médula ósea [31]. La respuesta con un menor título de anticuerpos a las vacunas en los pacientes tratados con rituximab sería algo esperable [31]. En un estudio en pacientes con neuromielitis óptica se observaron un menor título de anticuerpos y una tasa de seroconversión reducida (el 37,5 frente al 75% de los controles sanos) después de la vacunación contra el virus de la gripe (H1N1) entre tres y cinco semanas después del tratamiento con rituximab [32]. Esto se ha reproducido en otros estudios en pacientes con artritis reumatoide tratados con rituximab, que han presentado una seroconversión y un título disminuido de anticuerpos cuando se les vacunó de la gripe durante el período de depleción de células B. La inmunidad era mayor, aunque no llegaba a límites normales, si la vacunación se realizaba a los 6-10 meses de tratamiento [33]. Estos datos sugieren que podría existir una ventana de vacunación adecuada para mejorar los resultados en la vacunación [31].

Por lo anteriormente descrito, los pacientes tratados con rituximab podrían presentar una respuesta humoral disminuida frente a la vacuna frente al SARS-CoV-2 inactivada.

¿Es segura la vacunación en pacientes con rituximab?

El rituximab sería incompatible con las vacunas vivas atenuadas. Se desconoce la compatibilidad con las vacunas de vectores virales vivos. Las vacunas inactivadas se consideran seguras, aunque la respuesta humoral sea menor.

¿En qué momento se recomienda la vacunación en pacientes con rituximab?

Sobre la base de los resultados de los estudios descritos, así como de otros anti-CD20, se consideraría adecuado proceder a la vacunación a los pacientes como mínimo unas 12 semanas tras la última administración de rituximab [27], aunque para asegurar una mejor inmunización, si fuera posible, se podría plantear su administración a los seis meses de la última dosis de rituximab [33]. Sería conveniente esperar unas seis semanas tras la última dosis de la vacuna para volver a administrar la siguiente dosis de tratamiento.

Se podría valorar el espaciamiento de las dosis de rituximab para realizar una vacunación segura y más eficaz si la situación del paciente lo permite.

Cladribina

¿Es eficaz la vacunación con cladribina?

La cladribina es un análogo sintético de la desoxiadenosina que induce apoptosis linfocitaria y una repoblación secundaria que podría cambiar el perfil inmunológico de los pacientes. No produce una linfopenia significativa en el 75% de los casos (no linfopenia o linfopenia de grado I). En un 1% de los pacientes se produce una linfopenia de grado IV, fundamentalmente en el segundo mes tras la primera dosis de cladribina [34,35]. La cladribina produce una disminución de los linfocitos citolíticos naturales, con una relativa preservación de los linfocitos T CD8⁺ y las células plasmáticas [36]. Estas alteraciones en el perfil de subpoblaciones linfocitarias pueden ser duraderas incluso más de 10 meses. El efecto de la cladribina sobre la inmunidad innata es limitado, aunque se han descrito casos de neutropenia y pancitopenia [37].

La cladribina causa linfopenia no selectiva en los primeros seis meses después de su administración y, por lo tanto, podría reducir la respuesta humoral y celular a la vacuna frente a la proteína viral del SARS-CoV-2 y, en general, las vacunas inactivadas.

¿Es segura la vacunación en pacientes con cladribina?

Es probable que sea incompatible con las vacunas vivas y o de vectores vivos atenuados [37]. En el caso de las vacunas de ARNm su seguridad sería tan alta como la de los individuos sanos.

¿En qué momento se recomienda la vacunación con cladribina?

Si resulta posible la vacunación previa al tratamiento, podría comenzarse el tratamiento con cladribina dos semanas después de la última dosis de la vacuna.

En caso de realizar la vacunación una vez iniciado el tratamiento, sería recomendable asegurar un recuento linfocitario normal, o en fase de recuperación, previo a la vacunación para asegurar una mejor respuesta. En general, a partir del tercer mes tras el tratamiento con cladribina se iniciaría la recuperación linfocitaria y podría ser un momento adecuado para administrar la vacuna.

Otras cuestiones de interés

El 27 de diciembre de 2020, las autoridades sanitarias empezaron a vacunar a la población española con la recientemente aprobada vacuna frente al SARS-CoV-2 Comirnaty^© (Pfizer-BioNTech), y recientemente se ha comenzado a vacunar también con la vacuna de Moderna, que tiene similar mecanismo de acción.

¿Cómo valorar la seguridad de las vacunas de Pfizer y de Moderna cuando se han desarrollado tan rápido?

El desarrollo de vacunas es sumamente complejo y requiere una media de entre cuatro y siete años. Conseguir vacunas frente a la COVID-19 en el mínimo tiempo ha sido posible, según la Agencia Española de Vacunología (https://www.vacunas.org/), gracias a ‘la priorización del esfuerzo y el trabajo conjunto de todos los medios implicados: científicos, administraciones públicas, agencias reguladoras de medicamentos y fabricantes de vacunas’.

Las vacunas cumplen con todos los requisitos de seguridad y eficacia de las agencias reguladoras de medicamentos para su aplicación en la población general. Sin embargo, ningún fármaco (vacunas incluidas) está exento de efectos secundarios y, en este sentido, los profesionales sanitarios deben ser muy cautos en sus comunicaciones. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha puesto en marcha un plan de vigilancia de efectos adversos para profesionales sanitarios y ciudadanía, que facilita su comunicación, para mejorar el conocimiento a largo plazo de las vacunas (https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/vacunas/docs/vigilancia_seguridad_vacunas_COVID-19.pdf?x95597).

¿Por qué se están desarrollando diferentes vacunas frente a la COVID-19? ¿Se podrá elegir entre ellas?

Es previsible que, en los próximos meses, se aprueben otras vacunas para su uso en España, aunque la decisión de cuál es mejor para cada grupo seguramente quedará a cargo de las autoridades sanitarias.

Las ventajas de tener varias vacunas podrían ser múltiples: mejores condiciones de transporte y almacenamiento, vacunas específicas para situaciones inmunológicas especiales o grupos etarios diferentes, necesidad de administración de una o dos dosis, distinto perfil de seguridad y efectos adversos, etc.

¿En qué casos están contraindicadas las vacunas Comirnaty^© (Pfizer-BioNTech) y ARNm-1273^© (Moderna) y por qué?

Según la ficha técnica de Comirnaty^© (https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1201528001/FT_1201528001.html), la vacuna está indicada para la inmunización activa en personas mayores de 16 años. Esta vacuna está contraindicada en personas que tengan alergia previa a alguno de los componentes del fármaco, especialmente el polietilenglicol (macrogol), que es uno de los excipientes y puede dar lugar a reacciones alérgicas. Por otra parte, según la ficha técnica de la ARNm-1273^© (https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/1201507001/FT_1201507001.pdf), la vacuna está indicada para la inmunización activa en personas mayores de 18 años y está contraindicada en personas que tengan hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Sin embargo, y según la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica, no debemos generalizar la contraindicación de la vacuna a todas las personas que han tenido una reacción grave a cualquier alimento o fármaco. Debe posponerse la administración en personas que presenten cualquier infección aguda.

Debe administrarse con precaución en personas que estén en tratamiento anticoagulante o que presenten trombocitopenia o trastornos de la coagulación (hemofilias). Se desconoce si las vacunas inactivadas de ARNm (como las de Pfizer-BioNTech y Moderna) se excretan en la leche materna. La experiencia con el uso de estas vacunas en mujeres embarazadas es limitada. Sólo se debe considerar la administración durante el embarazo si los posibles beneficios superan los riesgos para la madre y el feto.

¿Cuáles son los efectos a largo plazo de las vacunas disponibles frente al SARS-CoV-2?

Actualmente no hay respuesta para esta pregunta. Se espera, como se ha mencionado anteriormente, que los programas de vigilancia aclaren estas dudas tanto desde el punto de vista de seguridad como de efectividad.

¿Cuáles son los efectos secundarios más frecuentes de las vacunas disponibles frente al SARS-CoV-2?

Cefalea, náuseas, artralgias y mialgias, fatiga, fiebre, escalofríos, edema, prurito y rojez en el lugar de la inyección se consideran efectos adversos muy frecuentes. Con una frecuencia intermedia o baja se informan malestar general, linfadenopatía, insomnio, anafilaxia o hipersensibilidad y parálisis facial transitoria.

¿Hay que repetir anualmente la vacunación, como en el caso de la gripe?

Las vacunas actuales de ARNm frente al SARS-CoV-2 confieren una inmunidad de por lo menos 2-3 meses, que es el tiempo que llevan vacunados los primeros pacientes que se incluyeron en ensayos clínicos. No sabemos cuánto tiempo durará esta inmunidad y lo iremos viendo a medida que pase el tiempo, al igual que pasó, por ejemplo, con la vacuna de la hepatitis B. Al inicio generó mucha discusión, pero hoy sabemos que la inmunidad dura unos 25-30 años, tiempo que ha pasado desde que se han vacunado los primeros individuos.

¿Puedo administrar otras vacunas, como la vacuna contra la gripe, al mismo tiempo que administro la vacuna frente a la COVID-19?

No. Dada la falta de datos sobre la seguridad y la eficacia de las vacunas de ARNm frente a la COVID-19 administradas simultáneamente con otras vacunas, la serie de vacunas frente a la COVID debe administrarse sola con un intervalo mínimo de siete días antes o después de la administración de cualquier otra vacuna. Si las vacunas de ARNm frente a la COVID-19 se administran inadvertidamente dentro de los 14 días posteriores a otra vacuna, no es necesario repetir las dosis para ninguna de las vacunas.

¿Deben vacunarse los pacientes que ya hayan pasado la COVID-19?

Sí. Los datos de los ensayos clínicos indican que las vacunas de ARNm frente a la COVID-19 se pueden administrar de manera segura en personas con evidencia de infección previa por SARS-CoV-2. Por ello, debe ofrecerse la vacuna a las personas elegibles independientemente de si tienen antecedentes de infección previa sintomática o asintomática por el SARS-CoV-2.

La vacunación de personas con infección actual conocida por el SARS-CoV-2 debe posponerse hasta que la persona se haya recuperado de la enfermedad aguda (si la persona tenía síntomas) y hasta que se hayan cumplido los criterios para interrumpir el aislamiento. Esta recomendación se aplica a cualquier vacuna, incluida la primera y la segunda dosis de la vacuna frente a la COVID-19. Además, si una persona se infectó en los últimos 90 días, puede aplazar la vacunación hasta después de un período de 90 días, o, si fue tratada con anticuerpos monoclonales o plasma de convalecencia en los últimos 90 días, la vacunación debe aplazarse.

¿Se puede desarrollar la enfermedad después de haber sido vacunado?

Las vacunas de ARNm no contienen el virus vivo, por lo que no pueden desencadenar la COVID-19. Las infecciones detectadas en los primeros 14 días de la administración de la vacuna generalmente son por una infección previa no detectada en estado de incubación. La vacunación previene el contagio, pero no impide que el sujeto vacunado pueda volver a contagiarse y transmitir la enfermedad, especialmente en los casos de mutación del virus.

¿Con la vacunación se puede recomendar el abandono del uso de las mascarillas?

No. Todavía no se conoce el tiempo exacto de la inmunidad desarrollada. Además, ninguna vacuna es un 100% eficaz y todas necesitan un tiempo tras su administración para el desarrollo de la inmunidad (en el caso de la vacuna de Pfizer, por ejemplo, por lo menos 28 días). Por lo tanto, es fundamental continuar con las medidas de prevención generales (lavado de manos, uso de mascarillas y distanciamiento social) que todos hemos llevado a cabo hasta ahora.

¿Cuándo comenzarán los pacientes a recibir la vacuna frente a la COVID-19?

Aunque se hayan aprobado y estén disponibles, se necesitarán meses para que toda la población esté vacunada.

Las personas empezarán a recibir la vacuna según la lista de prioridades del Gobierno español (https://www.vacunacovid.gob.es/). En la primera etapa, prevista hasta marzo de 2021, se vacunará al grupo 1:

Residentes y personal sanitario y sociosanitario que trabaja en residencias de personas mayores y de atención a grandes dependientes.
Personal de primera línea en el ámbito sanitario y sociosanitario.
Otro personal sanitario y sociosanitario.
Personas consideradas como grandes dependientes (grado III de dependencia, es decir, con necesidad de intensas medidas de apoyo) que no estén actualmente institucionalizadas.

No es necesario solicitar la vacuna ni pedirle una cita al médico de cabecera o al farmacéutico. Las personas serán invitadas de forma automática.

La Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene ha elaborado el primer consenso en español acerca de la ‘Priorización de vacunación frente al SARS-CoV-2 en adultos con condiciones de riesgo’ [38]. Este documento categoriza las diferentes situaciones clínicas como de riesgo alto, moderado o bajo de padecer una COVID-19 grave con el objetivo de ayudar a las autoridades sanitarias a la hora de establecer las prioridades de la vacunación. En esta guía se propone que los pacientes con esclerosis múltiple que tengan una puntuación en la Expanded Disability Status Scale > 6 sean considerados de alto riesgo y los que tengan entre 3 y 5,5, de moderado riesgo. Es probable que las autoridades sanitarias tengan en cuenta estas recomendaciones.

¿Cuál es el conocimiento actual sobre las vacunas frente a la COVID-19 en personas con esclerosis múltiple?

No se ha incluido específicamente a personas con esclerosis múltiple en los ensayos clínicos de las vacunas frente a la COVID-19. Tampoco sabemos cuántas personas con esclerosis múltiple podrían haberse vacunado en la actualidad.

Sin embargo, sí que se incluyó a personas con otras comorbilidades y a ancianos que tienen un funcionamiento inmunológico particular. Los Centros de Prevención y Control de Enfermedades de Estados Unidos han publicado una guía actualizada (26 de diciembre de 2020) para este tipo de personas, con la siguiente recomendación: ‘Los adultos de cualquier edad con ciertas afecciones médicas subyacentes tienen mayor riesgo de sufrir afección grave por el virus que causa la COVID-19. Las vacunas de ARNm contra la COVID-19 pueden administrarse a personas con afecciones médicas subyacentes siempre que no hayan tenido reacción alérgica grave a ninguno de los ingredientes de la vacuna’ (https://www.cdc.gov/).

Durante los ensayos clínicos se incluyó a personas con el virus de la inmunodeficiencia humana, pero los datos de seguridad específicos para este grupo todavía no están disponibles. La guía recomienda la vacunación de estos grupos con precaución por los datos de seguridad limitados.

También se indica que las vacunas de ARNm (Pfizer y Moderna) son seguras para las personas con síndrome de Guillain-Barré o parálisis faciales temporales previas.

¿Qué sabemos sobre la eficacia y la seguridad de la vacuna frente a la COVID-19 en las personas con esclerosis múltiple?

El promotor Pfizer-BioNTech tiene en marcha un ensayo clínico para verificar cuán eficaz y segura es la vacuna en pacientes inmunodeprimidos.

Como se ha señalado anteriormente, todos los fármacos pasan un riguroso control de seguridad mediante ensayos clínicos y deben cumplir una serie de requisitos para ser aprobados por las agencias reguladoras de medicamentos internacionales y nacionales. Por lo tanto, cualquier vacuna frente a la COVID-19 sólo se aprueba una vez que cumple con estos sólidos estándares de eficacia, seguridad y calidad.

No es esperable que las vacunas con ARNm empeoren a un paciente con esclerosis múltiple, provocando, por ejemplo, un brote. Tampoco hay razones para creer que sean peligrosas para los pacientes con esclerosis múltiple, aunque tomen medicamentos inmunosupresores.

En estos casos, lo que cabe esperar es, posiblemente, una menor eficacia de la vacuna. Aun así, incluso una respuesta reducida sería mejor que ninguna respuesta frente al SARS-CoV-2.

¿La vacuna interacciona con otros medicamentos?

No es probable que las vacunas frente a la COVID-19 interfieran con otras medicaciones ni impidan que los fármacos modificadores de la enfermedad funcionen. Esto se ampara en el conocimiento del que se dispone sobre el funcionamiento y la eficacia en los estudios de otras vacunas en la esclerosis múltiple.

Las vacunas con virus vivos están contraindicadas en pacientes que utilizan inmunosupresores. Sin embargo, ninguna de las vacunas actuales contra el SARS-CoV-2 es de virus vivos.

Es muy importante consultar con su equipo de neurólogos antes de la administración de la vacuna.

¿Cuántas dosis de vacuna se deben administrar?

Las vacunas actuales, AstraZeneca, Comirnaty^© y ARNm-1273^©, requieren dos dosis.

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Vaccination against SARS-CoV-2 in patients with multiple sclerosis

Introduction. The recent availability of SARS-CoV-2 vaccines has raised concerns in certain patient groups, such as those with multiple sclerosis. However, there are currently few publications that provide information on this issue. We pooled the information available on the safety and efficacy of vaccination against SARS-CoV-2 in patients with multiple sclerosis, with and without disease-modifying therapy.

Development. The study consisted in a literature search focused on the types of SARS-CoV-2 vaccines, the current status of their approval, and the data available on the safety and efficacy of vaccines in patients with multiple sclerosis, including the new COVID-19 vaccines. Based on this search, the document has been designed taking into account current evidence and expert recommendations. There are no data on the safety and efficacy of SARS-CoV-2 vaccines in patients with multiple sclerosis. However, evidence does exist to suggest that messenger RNA (mRNA) vaccines against SARS-CoV-2 are as safe in these patients as in other individuals. Some therapies with immunosuppressants might reduce the effectiveness of these vaccines and require the scheduling of their administration, preferably before the start of treatment if possible.

Conclusion. The data available make it possible to recommend mRNA vaccines against SARS-CoV-2 in patients with multiple sclerosis. In patients on fingolimod, cladribine, alemtuzumab, ocrelizumab and rituximab, vaccination prior to the initiation of medication administration would be recommendable whenever possible.

Key words. Anti-SARS-CoV-2 vaccines. COVID-19. Disease-modifying drugs. Immunosuppression. Messenger RNA. Multiple sclerosis.

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