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I Reunión Post-European Headache Federation: revisión de las novedades presentadas en el Congreso de la European Headache Federation de 2020

J.M. Láinez-Andres, M. Ashina, R. Belvís, S. Díaz-Insa, D. Ezpeleta, D. García-Azorín, C. González-Oria, Á.L. Guerrero, A. Guillém, D. Holle-Lee, M. Huerta-Villanueva, P. Irimia, R. Leira, J. Pascual, J. Porta-Etessam, P. Pozo-Rosich, J.S. Rodríguez-Vico, M. Sánchez del Río, S. Santos-Lasaosa, S. Silberstein Revista 72(S02) ● Fecha de publicación 29/06/2021 ● Revisión ● Lecturas 4540 ● Descargas 287 Castellano English

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Introducción Tratamiento de la migraña Carga asistencial y económica de la migraña y necesidad de nuevos tratamientos Retos en la práctica clínica habitual en el manejo de la migraña Tratamiento preventivo de la migraña: nuevas dianas y tratamientos Neuromodulación en el tratamiento de la migraña Manejo de la migraña crónica con toxina botulínica de tipo A Tratamiento de la migraña episódica y crónica con el anticuerpo monoclonal fremanezumab Eficacia y seguridad del tratamiento preventivo con fremanezumab en la migraña crónica y episódica Eficacia del tratamiento preventivo de la migraña con fremanezumab en pacientes con fallo previo a otros tratamientos Experiencia clínica con fremanezumab en dosificación trimestral: datos en vida real Impacto farmacéutico del fremanezumab desde el punto de vista de la seguridad Comunicaciones orales de la European Headache Federation de 2020 Investigación básica Investigación clínica Novedades en el manejo de la migraña Otras cefaleas Recomendaciones de la European Headache Federation para el manejo de la arteritis de células gigantes Cefalea y COVID-19 Migraña y sociedad

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[REV NEUROL 2021;72 (Supl. 2):S0-S19] PMID: 34180043 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.72S02.2021155

Introducción. Tras la celebración del congreso de la European Headache Federation (EHF), reconocidos neurólogos españoles expertos en el tratamiento de la migraña expusieron en la Reunión Post-EHF las principales novedades presentadas en el congreso y relacionadas con ese ámbito.

Desarrollo. Se abordan los principales datos presentados relacionados con el tratamiento de la migraña crónica y episódica; concretamente, los relacionados con los tratamientos preventivos y la experiencia en vida real en el manejo de la enfermedad. Se hizo una importante revisión de las nuevas dianas terapéuticas y las posibilidades que ofrecen en cuanto al conocimiento de la fisiopatología de la migraña y su tratamiento. Asimismo, se hizo una actualización de las novedades presentadas en el tratamiento de la migraña con fremanezumab, anticuerpo monoclonal recientemente autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos. Se hizo una actualización de las novedades en investigación básica en la patología, así como una relación de los síntomas de migraña y COVID-19. Finalmente, se abordaron las implicaciones de la migraña en la carga sanitaria asistencial y económica, y su impacto en la sociedad.

Conclusiones. En la reunión se hizo un resumen del contenido presentado en el 14 Congreso de la EHF, que tuvo lugar a finales de junio y principios de julio de 2020.

Palabras clave Cefalea EHF Fremanezumab Migraña Migraña crónica migraña episódica Post-EHF Clasificado en Cefalea y Migraña - Dolor

Introducción

Los días 25 y 26 de septiembre de 2020 se celebró la I Edición de la Reunión Anual Post-EHF, en la que especialistas en cefaleas nacionales e internacionales presentaron las principales novedades en el manejo de la migraña del 14 Congreso de la European Headache Federation (EHF), celebrado entre los días 29 de junio y 2 de julio de 2020. Debido a las restricciones de movilidad y seguridad por la pandemia de COVID-19, tanto el congreso como la reunión posterior se celebraron de forma telemática. Los diferentes ponentes que participaron revisaron diversas ponencias de interés y actualidad sobre el manejo de la migraña presentadas durante el Congreso de la EHF. El objetivo de la reunión era facilitar la difusión de datos novedosos en el manejo de la enfermedad y crear un espacio de debate para su discusión.

En este artículo se presenta un resumen de las ponencias presentadas en la reunión post-EHF. Se sintetizan, así pues, los principales datos presentados en cuanto al manejo de la migraña crónica y episódica, los tratamientos preventivos, las nuevas dianas terapéuticas, los datos en vida real del manejo de la enfermedad, y la carga asistencial y económica que supone la migraña. Incluimos una amplia revisión de las principales novedades presentadas en cuanto al uso del fremanezumab en el tratamiento de la migraña, como principal suceso terapéutico autorizado recientemente por la Agencia Europea de Medicamentos. Revisamos también las principales novedades en los diferentes temas de interés relacionados con la investigación básica y clínica en migraña, los datos disponibles hasta la fecha sobre la relación entre la COVID-19 y la migraña, y, finalmente, algunos aspectos relacionados con el binomio migraña y sociedad.

Tratamiento de la migraña

Carga asistencial y económica de la migraña y necesidad de nuevos tratamientos

La migraña supone la quinta enfermedad en cuanto a prevalencia a nivel mundial, y su mayor incidencia se da en las etapas más productivas de la vida de los pacientes, entre los 25 y los 40 años [1]. Además, es una enfermedad que implica una enorme discapacidad para el paciente [1]. Sin embargo, a pesar del impacto en la prevalencia y la discapacidad, el manejo de la migraña (tanto episódica como crónica) no es el adecuado en términos generales, ya que, en ocasiones, el diagnóstico de la migraña se retrasa, los pacientes no siempre acuden a su médico de atención primaria y no siempre reciben el tratamiento adecuado, y los que tienen migraña discapacitante tardan en ser derivados a neurología [2,3]. Por todas estas razones, en muchas ocasiones hay un manejo diagnóstico y terapéutico inadecuado.

Los nuevos tratamientos preventivos ofrecen buenos resultados en cuanto a disminución del número de días de migraña al mes y el porcentaje alto de pacientes que reducen sus crisis ≥ 50% [4-6]. En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos considera que estos tratamientos pueden pautarse en pacientes que sufren migraña ≥4 días al mes y existe un consenso entre los especialistas en el manejo de la enfermedad de que los pacientes candidatos serían los que presentan fallo de respuesta al menos a dos tratamientos preventivos [7,8].

La financiación por parte de los sistemas nacionales de salud de los nuevos tratamientos preventivos para la migraña es muy diferente entre los diferentes países europeos. En España, es distinta dependiendo de si se trata de migraña episódica o crónica. En el primer caso, se considera el reembolso del tratamiento preventivo en pacientes con ≥8 días migraña/mes y que hayan tenido fallo a tres tratamientos preventivos previos. En el caso de la migraña crónica, también se considera su uso tras el fallo a tres tratamientos preventivos previos, y uno de ellos necesariamente ha de ser la toxina botulínica de tipo A [9].

El diagnóstico de la migraña y su manejo terapéutico, guiado por las guías de práctica clínica, han estado fundamentados en los resultados de los ensayos clínicos y la experiencia de cada médico. El hecho de disponer de tratamientos con un diseño específico en función de la fisiopatología de la migraña nos ofrece una oportunidad no sólo de mejorar su manejo, sino también de profundizar en el propio conocimiento de la patología. El papel del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es relevante en la producción del dolor. Hay múltiples grupos trabajando para descubrir los factores predictores de respuesta a estos nuevos fármacos, lo que seguramente nos ayude a clasificar una migraña dependiente del CGRP. Las propuestas de un test de provocación con CGRP estarían dirigidas a esa línea [10]. A la espera de los resultados de estos proyectos de investigación, parece claro que el paciente candidato para la prescripción de los nuevos tratamientos sería aquel con gran afectación en su calidad de vida, tanto laboral como doméstica y recreacional, y que ha tenido fallos de respuesta o tolerancia a tratamientos preventivos previos [11].

El desarrollo clínico y los estudios con los nuevos tratamientos basados en anticuerpos monoclonales han mostrado respuestas bastante homogéneas, pero sigue sin estar bien definido cuál es el mejor marcador de respuesta. Además de los parámetros habituales utilizados en los ensayos clínicos, como reducción del número de días de cefalea y porcentaje de pacientes que reducen sus crisis ≥ 50%, se han de tener en cuenta los diferentes niveles de dolor a los que se enfrentan los pacientes, la necesidad de tratamiento sintomático, el número de visitas a urgencias y los resultados basados en las actividades que el paciente es capaz de afrontar, así como su calidad de vida.

Retos en la práctica clínica habitual en el manejo de la migraña

Uno de los retos principales en el manejo de la migraña se centra en los pacientes que son especialmente difíciles de tratar, ya sea por falta de eficacia de los diferentes tratamientos preventivos o por su falta de tolerabilidad [12,13]. Los nuevos tratamientos biológicos están pensados específicamente para este perfil de paciente y, de hecho, incluyen en los estudios en fase III desarrollados para analizar su eficacia y seguridad un porcentaje alto de participantes con fallo previo. Concretamente, en el estudio FOCUS (fremanezumab) se incluyó a pacientes que habían fallado de dos a cuatro clases de tratamientos preventivos previos [14]. Aunque se trataba de un perfil de paciente difícil de tratar, en el estudio se mostró una respuesta positiva frente al placebo ya en la semana posterior a la primera administración. En los análisis por subgrupos, se observó que esta respuesta positiva era independiente de los fallos a los tratamientos anteriores, en pacientes que habían presentado fallo a ≥ 3 y ≥ 4 tratamientos previos, con y sin criterios de abuso de medicación sintomática. En la fase de extensión abierta del estudio se observó una respuesta sostenida y persistente en el tiempo [15].

Otro reto importante en el manejo de la patología en la vida real es la presencia de comorbilidades, y, concretamente, el diagnóstico conjunto de depresión. Los pacientes con patología depresiva como comorbilidad de la migraña han demostrado un mayor número de días de afectación de esta última y un mayor grado de abuso de la medicación sintomática [12,16]. Los nuevos tratamientos han mostrado buenos datos de respuesta en pacientes con migraña y depresión comórbida, y presentan mejoría en su migraña y en el impacto que ésta tiene en la productividad y la calidad de vida del paciente, ya que se observa una evolución positiva de los datos de discapacidad laboral y actividad productiva de los participantes en las fases de extensión abierta de los estudios en fase III [17,18].

La migraña se ha relacionado con un incremento de la morbilidad cardiovascular. Los nuevos tratamientos con anticuerpos monoclonales parecen comportarse como seguros en este aspecto. Concretamente, el fremanezumab ha mostrado una baja incidencia de problemas cardiovasculares en los estudios HALO y FOCUS, incluso en pacientes con historia previa de patología cardiovascular [4,14,19].

Tratamiento preventivo de la migraña: nuevas dianas y tratamientos

La investigación en la genética y la fisiopatología de la migraña ha proporcionado abundante información acerca de la migraña y su origen. Por un lado, parece ser una enfermedad poligénica en la que hay una importante implicación de genes con función neurovascular [20]. Por otro lado, las modernas técnicas de neuroimagen han proporcionado información acerca de las diferentes fases que se reconocen en un episodio de migraña sin aura o con aura [21]. Además, en un porcentaje alto de los pacientes, la migraña es comórbida, con trastornos psicológicos y otros trastornos neurológicos.

Todo ello ha determinado una fisiopatología de la enfermedad centrada en el complejo trigeminal, las vías simpática y parasimpática, y una serie de neuropéptidos implicados que se han convertido en las nuevas dianas para el tratamiento de la migraña [22].

El CGRP ha demostrado ser la nueva molécula clave en la fisiopatología de la enfermedad. Se trata de un péptido con amplia presencia en el sistema trigeminal, que provoca la vasodilatación de las arterias cerebrales [23]. En relación con la patología, su infusión se puede considerar un buen test de provocación, ya que desencadena los síntomas de la migraña [24]. Además, se ha demostrado que sus niveles aumentan durante un episodio de migraña y disminuyen después [25]. Finalmente, el tratamiento con triptanes baja los niveles de CGRP [26]. Todas estas evidencias han llevado a convertir a este péptido en una diana muy importante para el desarrollo de nuevos tratamientos tanto para la migraña episódica como crónica. Actualmente, están en fase de desarrollo o ya aprobados diferentes anticuerpos monoclonales y moléculas pequeñas contra el CGRP o su receptor. Los anticuerpos monoclonales han demostrado buenos resultados de eficacia a corto y largo plazo, y tienen una mayor vida media en el organismo [27] (Tabla I). Se administran por vía subcutánea o intravenosa en dosificación mensual o trimestral [28].

Tabla I. Características generales de las moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales antipéptido relacionado con el gen de la calcitonina.
	Moléculas pequeñas	Anticuerpos monoclonales
Afinidad	Escasa	Alta
Eliminación	Renal y hepática	Sistema reticuloendotelial
Tamaño	<1 kD	≈150 kD
Administración	Oral	Subcutánea/intravenosa
Barrera hematoencefálica	Sí	No
Vida media	Minutos/horas	Semanas
Inmunogenicidad	No	Sí
Tabla adaptada de [28].

Otras de las moléculas en investigación son los péptidos parasimpáticos, el polipéptido activador de la adenilato-ciclasa pituitaria (PACAP) y el péptido intestinal vasoactivo (VIP). Se trata de moléculas que tienen funciones en el sistema nervioso central y sobre el dolor, además de en el sistema cardiovascular, en el sistema endocrino y en la inflamación [22]. Ambas moléculas tienen efectos conjuntos sobre los mismos receptores (VPAC1 y VPAC2), aunque el PACAP parece tener un papel más preponderante y sería mejor diana para el tratamiento [29,30]. Ambos péptidos han sido capaces de producir episodios de migraña en los pacientes a los que se les ha sometido a un test de provocación, pero en mayor proporción en el caso de los pacientes evaluados con PACAP (el 73% de los pacientes para el PACAP frente al 18% de los pacientes para el VIP) [31]. Hay datos que sugieren que el PACAP aumenta sus niveles durante las crisis y disminuye durante los períodos entre crisis; en los períodos sin afectación, los niveles del péptido en pacientes con migraña estarían disminuidos con respecto a los controles [32], aunque hay publicaciones discrepantes en este sentido. Con respecto al desarrollo clínico de posibles tratamientos que utilizan el PACAP como diana, se han desarrollado anticuerpos monoclonales dirigidos frente a la propia molécula y frente al receptor. Sin embargo, recientemente se ha discontinuado un estudio en fase II (molécula AMG301) por aparente falta de eficacia, aunque otra de las moléculas en desarrollo continúa con el estudio en fase I (molécula ALD1910). Parece, por tanto, que el uso de antagonistas para estos péptidos no presenta de momento resultados positivos y, además, ofrecen dudas en cuanto a la posibilidad de efectos adversos sistémicos.

Los péptidos sensitivos, concretamente la adrenomedulina, se han presentado como posibles candidatos para el tratamiento, ya que el 55% de los pacientes que se sometieron a un test de provocación con esta molécula presentaron una crisis de migraña [33]. La adrenomedulina tiene un efecto vasodilatador, y en estos pacientes se observa un cambio en el flujo sanguíneo facial.

Por otro lado, los canales de K⁺ se barajan como posibles buenas dianas para el tratamiento, ya que resultados previos con fármacos que abren estos canales (por ejemplo, levcromakalim) producen cefaleas similares a las que se producen en los episodios de migraña en prácticamente la totalidad de los pacientes [34]. Estas dianas se encuentran aguas abajo o downstream de los receptores del CGRP, y, concretamente, los canales de K⁺ sensibles a Ca⁺²(BK_Ca) están presentes en las vías trigeminales. Los test de provocación con MaxiPost, que produce la apertura de estos canales, provocaron episodios de migraña en el 90% de los pacientes evaluados, en los que se dio una vasodilatación localizada y un aumento del diámetro de las arterias temporales superficiales [35]. Se desconoce si los efectos en el tratamiento de la migraña mediante la modulación de estos canales serían específicos o, por el contrario, serían inespecíficos debido a su acción vasoactiva.

Otras moléculas de interés son los ditanes, que tendrían una eficacia similar a los triptanes, pero sin los problemas de seguridad relacionados con eventos cardiovasculares que éstos generan, y ya cuentan con la aprobación por parte de la Food and Drug Administration de Estados Unidos [36]. Por el contrario, presentan algunos efectos secundarios, como, por ejemplo, la aparición de mareos y cierta somnolencia.

Finalmente, aunque la toxina botulínica de tipo A no supone una novedad en el tratamiento preventivo de la migraña y su uso es ampliamente reconocido, actualmente se encuentra en desarrollo una forma recombinante que parece demostrar menos paresia tras el tratamiento que las formas actualmente aprobadas y comercializadas [37].

En la determinación de la fisiopatología de la enfermedad y las posibles dianas de tratamientos también es muy importante tener en cuenta otros signos y síntomas de la migraña, más allá de las cefaleas. En este sentido, el papel del hipotálamo en estos síntomas asociados a las migrañas está siendo objeto de estudio para la determinación de posibles dianas [38]. En el caso de la fotofobia, parecerían tener un papel clave tanto el PACAP como el CGRP. Con respecto a las náuseas y/o vómitos, síntomas muy comúnmente asociados a los episodios de migraña, la investigación todavía no ha aclarado ninguna diana clave, pero parece que podría venir determinada dependiendo de su aparición como síntomas precoces o más tardíos en el episodio. Por último, con respecto a la fase posdrómica o ‘fase de resaca’ tras un episodio de migraña, se ha observado que disminuyen los niveles de dopamina, con lo que podría ser objeto de posibles recursos de tratamiento en un futuro [39].

Neuromodulación en el tratamiento de la migraña

Actualmente hay cuatro dispositivos no invasivos de neuromodulación aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos, basados en la estimulación magnética/eléctrica del nervio trigeminal, el nervio vago o la corteza cerebral, mediante el bloqueo o modulación del estímulo nociceptivo [40]. Estaríamos hablando de la estimulación trigeminal transcutánea; la estimulación no invasiva del nervio vago; la estimulación magnética transcraneal de pulso simple; y la estimulación remota. En todos los casos se trata de un tratamiento autoadministrado por el paciente de forma preventiva y/o sintomática. El modo de acción de la neuromodulación se basa en la administración de estímulos no dolorosos que bloquean los estímulos dolorosos asociados a la migraña [40].

Una de las principales preguntas que se plantean con respecto a la neuromodulación es la necesidad de esta opción de tratamiento, ya que actualmente se dispone de un importante armamento terapéutico para el tratamiento preventivo y sintomático de la migraña. Sin embargo, a pesar de ello, hay un porcentaje relativamente alto de fracaso terapéutico o abandono por efectos secundarios [41]. En este sentido, es importante tener en cuenta la preferencia de los pacientes en cuanto al tratamiento administrado. De hecho, solamente entre un 20 y un 60% de los pacientes, tras ser informados de los posibles efectos adversos y la ganancia terapéutica de las medicaciones preventivas orales, las tomarían, incluso hasta en los casos en los que la respuesta fuera completa [42]. Los porcentajes de abandono de la neuromodulación debidos a efectos adversos se encuentran entre el 2 y el 3%, similares a otros tratamientos como la riboflavina o los anticuerpos monoclonales.

Otra de las cuestiones de interés relacionadas con la eficacia de la neuromodulación es su posible efecto placebo. Sin embargo, en estudios doble ciego controlados con placebo se ha observado un efecto del tratamiento frente al grupo control que se mantiene después de al menos tres meses [43]. La ganancia terapéutica de la neuromodulación como tratamiento preventivo y agudo, en algunos estudios, ha demostrado eficacia similar a otros preventivos o tratamientos de las crisis con un perfil muy bueno de tolerabilidad. En un metaanálisis reciente, en el que se revisan todos los estudios publicados, se concluye que hay resultados positivos con diferentes dispositivos, pero la calidad de la evidencia es baja [44].

El perfil de paciente candidato al tratamiento con neuromodulación sería el que tenga migraña refractaria o crónica, pero también el que prefiera esta alternativa terapéutica en lugar de la farmacológica. Es importante informar de las expectativas de eficacia y sería deseable que el paciente pudiera probar el dispositivo previamente a su compra definitiva.

Manejo de la migraña crónica con toxina botulínica de tipo A

El tratamiento de la migraña crónica presenta tres cuestiones fundamentales: la rapidez en la eficacia, sobre todo en pacientes que ya han tenido fallos a tratamientos previos; la prolongación de la eficacia a largo plazo, y tener en cuenta otros criterios de respuesta, más allá del número de días con crisis de migraña al mes.

Tras más de 10 años del comienzo de la comercialización de la toxina botulínica de tipo A para el tratamiento de la migraña crónica, se ha acumulado abundante evidencia científica en vida real en relación con los aspectos anteriormente comentados, con unos 40 estudios en fase IV en 11 países distintos. Solamente en España, los estudios en vida real han recopilado información de un número cercano a 1.900 pacientes.

El estudio PREEMPT demostró que la eficacia al tratamiento puede observarse tras una semana desde la primera administración [45]. Además, en la semana 56, alrededor del 70% de los pacientes tiene ≥50% de reducción en el número de crisis al mes, y en la semana 108, más del 50% de los pacientes presentan una mejoría clínicamente significativa en la calidad de vida (medida con el cuestionario Headache Impact Test-6), con unas ratios de eventos adversos similares a las notificadas a corto plazo y en los estudios clínicos en fase III [45,46].

Por otro lado, el análisis acumulado de la información de unos 1.000 pacientes (Hull, Reino Unido) ha mostrado que los datos de eficacia referidos a los diferentes aspectos relacionados con las crisis de migraña son positivos [47]. Un 38,8 y un 20,2% de los pacientes presentaron más de dos y tres veces, respectivamente, de incremento de días libres de dolor tras el primer ciclo de tratamiento. Con respecto a la tolerabilidad del tratamiento, los efectos adversos más frecuentes son rigidez y molestias en el lugar de inyección, en la misma línea y con las mismas tasas que se describieron en los estudios clínicos en fase III.

El mecanismo de acción propuesto en la migraña crónica estaría relacionado con la inhibición por parte de la toxina botulínica de tipo A de la liberación de neuropéptidos y los procesos de neuroinflamación, reduciendo, por tanto, la sensibilización periférica. De forma indirecta, se reduciría la sensibilización central y, como consecuencia, la frecuencia y la gravedad de las cefaleas asociadas a migraña [48].

Tratamiento de la migraña episódica y crónica con el anticuerpo monoclonal fremanezumab

Como se ha destacado antes, los nuevos tratamientos para la migraña están dirigidos a nuevas dianas clave en la fisiopatología de la enfermedad y basadas en anticuerpos monoclonales que se dirigen específicamente contra ellas [28]. Una de estas dianas de especial interés por los resultados que ofrecen los tratamientos dirigidos contra ella es el CGRP y los anticuerpos diseñados para unirse específicamente al péptido o a su receptor [27]. Por su reciente aprobación y comercialización, destacó la revisión que se hizo en la cita del congreso de la EHF de 2020 de los últimos datos relacionados con el anticuerpo fremanezumab.

El fremanezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado del isotipo IgG2Δa/κ, diseñado frente al CGRP [27]. Como característica molecular reseñable, cabe destacar que algunas de sus características de posible inmunogenicidad están atenuadas, ya que la región constante de la cadena pesada del anticuerpo posee dos mutaciones puntuales que reducen la unión al FcγR [49]. La administración se realiza por vía subcutánea y su dosificación es flexible, ya que puede realizarse mensual o trimestralmente [50].

Eficacia y seguridad del tratamiento preventivo con fremanezumab en la migraña crónica y episódica

Se repasaron los resultados del estudio HALO (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo), que ofrece datos de eficacia y seguridad en cerca de 2.000 pacientes con migraña crónica (≥ 15 días/mes) o episódica (< 15 días/mes), comparando el régimen mensual y trimestral [4,19].

En la migraña crónica, el fremanezumab redujo el número de días con migraña al mes en 4,9 y 5 días en la administración trimestral y mensual, respectivamente (frente a 3,2 días/mes en el grupo placebo; p < 0,001) [19]. El porcentaje de pacientes con ≥50% y ≥75% de reducción en los días con dolor al mes fue del 37,6 y el 15,2% (administración trimestral); y del 40,8 y el 14,7% (administración mensual), respectivamente (frente al 18,1% en los pacientes y el 7% en el grupo placebo; p < 0,001). Los resultados fueron similares independientemente de si los pacientes estaban siendo tratados con medicación preventiva concomitante o si cumplían criterios de abuso de la medicación sintomática. Un 61% (administración trimestral) y un 63% (administración mensual) de los pacientes presentaron una mejoría clínicamente relevante de la puntuación en el Headache Impact Test-6, que evalúa aspectos de la calidad de vida del paciente (relaciones sociales y profesionales, vitalidad, función cognitiva y afectación psicológica) (p < 0,001 frente a placebo) [19]. Estos resultados se complementan con unos datos de seguridad y tolerabilidad muy notables, ya que menos del 1% de los pacientes presentaron eventos adversos graves. La mayoría de los efectos adversos eran el dolor y la reacción en el punto de inyección [19]. Estos datos demostraron que se cumplen los objetivos terapéuticos con el fremanezumab en la migraña crónica, tanto en el régimen mensual como en el trimestral, con un porcentaje muy bajo de abandono debido a problemas de tolerabilidad.

Con respecto a la migraña episódica, el tratamiento con fremanezumab, administrado trimestral o mensualmente, ha demostrado superioridad frente al placebo en las semanas 4, 8 y 12 en el porcentaje de pacientes con ≥ 50% de reducción en el número de días con episodios de migraña al mes [4]. La respuesta se observó de forma rápida, ya que el 44,4 y el 47,7% de los pacientes con administración trimestral y mensual, respectivamente, presentaron esta reducción al cabo de las cuatro semanas (frente al 27,9% en el grupo placebo; p < 0,0001). De nuevo, los eventos adversos graves notificados fueron ≤ 1%, y los más frecuentes, los relacionados con dolor en el punto de inyección. Se describieron dos casos de eventos adversos relacionados con crisis de hipertensión, pero no relacionados con el fremanezumab [4].

Los resultados a largo plazo recogidos en las fases de extensión de los estudios en fase III (HALO-LTS) reflejaron que prácticamente un 80% de los pacientes completó el tratamiento [51]. Los resultados de eficacia mejoran y persisten tras 12 meses, tanto en los pacientes con migraña crónica como episódica y, además, se confirman los datos de seguridad de los estudios a corto plazo [51].

Eficacia del tratamiento preventivo de la migraña con fremanezumab en pacientes con fallo previo a otros tratamientos

Un perfil de paciente candidato al tratamiento preventivo de la migraña episódica o crónica con anticuerpos monoclonales es el que ha tenido fallos previos con más de dos tratamientos preventivos. El estudio FOCUS IIIb (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo) analizó la eficacia del manejo preventivo con fremanezumab en pacientes con migraña episódica o crónica que habían fallado previamente al tratamiento preventivo (continuado durante al menos tres meses) con entre dos y cuatro tratamientos previos en régimen mensual o trimestral [14].

En el estudio se observó una disminución a las 12 semanas de –3,7 y –4,1 días con migraña/mes en la posología trimestral y mensual, respectivamente, en la población total evaluada (frente a –0,6 días/mes en el grupo placebo; p < 0,0001) [14]. Esta disminución puede llegar a los –3,9 y –4,5 días/mes en los pacientes con migraña crónica (frente a –0,7 días/mes en el grupo placebo; p < 0,0001). Un 47% (migraña episódica) y un 27% (migraña crónica) de los pacientes tuvieron reducciones ≥50% de días con migraña/mes con la dosificación trimestral, y un 43% (migraña crónica) y un 29% (migraña episódica) con la dosificación mensual –frente al 10% (episódica) y el 8% (crónica) de los pacientes del grupo placebo; p < 0,0001–. El uso de medicación sintomática para el dolor agudo también mostró reducciones en el número de días al mes: –3,7 y –3,9 días/mes en la población total evaluada, en los regímenes trimestral y mensual, respectivamente (frente a –0,6 días/mes del grupo placebo; p < 0,0001) [14].

En los resultados del estudio FOCUS, se observaron unas respuestas muy bajas en el grupo placebo, lo que pone en valor las respuestas obtenidas en los grupos de tratamiento con fremanezumab, especialmente en un perfil de paciente que ha tenido fallos previos a otros tratamientos preventivos, y, por tanto, cuya migraña es, a priori, más complicada de manejar.

Por otro lado, se confirma una importante rapidez de respuesta, ya que a los dos días tras la administración del tratamiento se observa una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes con al menos un día de migraña en el grupo de administración trimestral (p < 0,002 frente a placebo), que se mantiene a los siete días tras la administración y que también es alcanzada por los pacientes con administración mensual [14].

En la fase de extensión abierta del estudio FOCUS se analizaron por subgrupos los pacientes dependiendo del tratamiento previo al que habían fallado (ácido valproico, topiramato o toxina botulínica de tipo A), y se observó que en todos los casos, con independencia del tratamiento previo, el tratamiento con fremanezumab produce una reducción en el número de días de migraña al mes y un aumento en el porcentaje de pacientes con ≥ 50% de reducción en el número de días de migraña al mes [14]. Además, se observa una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes que alcanzan esta reducción independientemente del número de tratamientos previos (dos, tres o cuatro tratamientos previos). En la fase de extensión abierta, los pacientes del grupo placebo también pasaron a ser tratados con fremanezumab y en ellos también se repiten estos resultados, y se alcanzan los mismos valores de eficacia que en los pacientes que ya venían siendo tratados con fremanezumab desde las primeras semanas del estudio [15].

El impacto de la eficacia en el tratamiento con fremanezumab en otros aspectos asociados a la enfermedad también se analizó tanto en la fase controlada por placebo como en la fase de extensión abierta. Se observó una disminución en la escala del Patient Health Questionnaire-9, que analiza aspectos relacionados con el estado de depresión del paciente, y mejores datos de mejoría en los pacientes con el régimen trimestral de la fase doble ciego del estudio [14]. El deterioro de la productividad laboral y de las actividades laborales debido al impacto de la migraña se analizó mediante los diferentes dominios de la escala de discapacidad laboral y actividad productiva. La mejoría en estos aspectos se observó en ambos regímenes de dosificación e incluso en los pacientes de la rama placebo en la fase doble ciego, que pasaron a ser tratados con fremanezumab en la fase de extensión abierta [14].

Con respecto a los datos de seguridad, no hay diferencias en los eventos adversos graves y en los eventos adversos de los pacientes del grupo placebo; el más común es el dolor en el sitio de inyección, y el porcentaje de discontinuaciones es < 1% [14].

Experiencia clínica con fremanezumab en dosificación trimestral: datos en vida real

Durante la reunión, la Dra. Dagny Holle-Lee compartió su experiencia en vida real en práctica clínica habitual en el centro hospitalario West German Headache Center en Essen (Alemania), especializado en el manejo de migraña. En dicho centro utilizan los tres anticuerpos monoclonales para el tratamiento preventivo de la migraña que se encuentran aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos (erenumab, fremanezumab y galcanezumab). Cuando indican uno de estos tratamientos, lo mantienen al menos durante tres meses. Si presenta buena respuesta, se mantiene el tratamiento durante un año y después se intenta la retirada. Si el paciente no responde, el tratamiento se suspende durante tres meses y después se cambia a otro anticuerpo dirigido contra el receptor del CGRP o al péptido, dependiendo del tratamiento anterior.

De los 30 pacientes tratados con fremanezumab hasta la fecha en el centro, la mayoría ha sido tratada con la dosificación trimestral. Los datos de eficacia y seguridad en vida real para estos pacientes no han presentado diferencias según el tipo de dosificación (mensual o trimestral). Tampoco se han observado diferencias en eficacia y seguridad entre los pacientes tratados con fremanezumab de forma trimestral y el resto de los pacientes tratados con otros anticuerpos monoclonales.

Es importante, por tanto, definir un perfil de paciente que se beneficiaría en la práctica clínica real del tratamiento con fremanezumab administrado trimestralmente. Para ello, se presentaron tres casos clínicos de pacientes con perfiles diferentes, en los que, por diferentes condiciones del paciente, era preferible la administración trimestral.

El primero era una paciente con migraña crónica con fallo a cuatro preventivos (que incluían la toxina botulínica de tipo A) y que asociaba un trastorno de ansiedad. La paciente se sentía insegura para administrarse ella misma un tratamiento inyectado y prefería una inyección trimestral. El segundo era un paciente con migraña episódica de alta frecuencia (10 días al mes) y muy incapacitante, con fracaso previo a cuatro tratamientos preventivos e historia de mal cumplimiento por discapacidad mental. El tercero era otra mujer con migraña crónica e historia de fracaso a múltiples preventivos (incluyendo la toxina botulínica de tipo A) y que realizaba viajes constantes, por lo que le resultaba complicado administrarse la dosis mensual.

Estos casos ilustran muy bien las diferentes circunstancias en las que la administración de fremanezumab en régimen trimestral estaría recomendada en la práctica clínica habitual como primera opción en determinados perfiles de pacientes: en los que pueda haber inconvenientes para la autoadministración del fármaco, por falta de destreza o por algún tipo de trastorno; con historial de mal cumplimiento; o que, por su estilo de vida o profesión, necesitan un mayor espaciado de las administraciones sin que ello afecte a la eficacia.

Impacto farmacéutico del fremanezumab desde el punto de vista de la seguridad

Como se ha comentado anteriormente, la migraña es una enfermedad discapacitante. Los pacientes que necesitan tratamiento preventivo notifican ≥ 4 días de migraña al mes, y se evalúa que entre un 42 y un 73% de estos pacientes presentan discapacidad moderada-grave [52]. El consumo de recursos sanitarios es más elevado en la migraña episódica y crónica de alta frecuencia (≥ 4 días/mes), tanto en consultas médicas como en visitas a urgencias, e incluso en hospitalizaciones [53]. En España, la migraña afecta al 12% de la población [54]. Según datos recientes, el gasto sanitario es mayor en pacientes con migraña crónica (16.578 euros/paciente-año frente a 6.227 euros/paciente-año en el caso de la migraña episódica) [55]. En los pacientes con tratamiento preventivo en los que se consigue una reducción ≥50% en el número de días con migraña al mes, se alcanza un ahorro de 2.232 euros paciente-año en la migraña episódica y de 6.631 euros paciente y año en la migraña crónica [55].

El tratamiento con los anticuerpos monoclonales actualmente aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos (erenumab, fremanezumab y galcanezumab) está indicado en pacientes con ≥ 8 días/mes en la migraña episódica y ≥ 15 días/mes en la migraña crónica [7,27]. Los tres tratamientos actualmente comercializados con anticuerpos presentan excelentes datos de eficacia y seguridad, aunque se pueden destacar algunas diferencias en la posología, ya que el fremanezumab puede administrarse de forma trimestral, frente a la administración mensual de los otros dos anticuerpos monoclonales disponibles (Tabla II). Por otro lado, en cuanto a los datos de seguridad, el porcentaje de pacientes que notificaron eventos adversos y eventos adversos graves en todos los casos es bajo [27]. Los tres anticuerpos presentan efectos secundarios comunes (dolor y reacción en el sitio de inyección y reacciones alérgicas), y otros más específicos para el erenumab (estreñimiento y espasmos musculares) y el galcanezumab (vértigo y estreñimiento) [50,56,57].

Tabla II. Características de los anticuerpos monoclonales aprobados para el tratamiento de la migraña episódica y crónica.
	Eptinezumab (ALD403)	Erenumab (AMG334)	Fremanezumab (TEV-48125)	Galcanezumab (LY2951742)
Diana	CGRP	Receptor del CGRP	CGRP	CGRP
Molécula	Anticuerpo humanizado IgG1	Anticuerpo humano IgG2	Anticuerpo humanizado IgG2	Anticuerpo humanizado IgG4
Vida media	32 días	28 días	30 días	27 días
Dosificación	Trimestral	Mensual	Mensual/trimestral	Mensual
Vía de administración	Endovenosa	Subcutánea	Subcutánea	Subcutánea
Anticuerpos antifármaco	14%	6,3% (70 mg) 2,6% (140 mg) ^a	2% ^b,d	12,5%^c,d
Efectos adversos frecuentes	Mareo; infección respiratoria; infección urinaria; fatiga; náuseas; sinusitis	Dolor en el punto de inyección; estreñimiento; prurito; espasmos	Dolor en el punto de inyección; eritema; prurito	Dolor en el punto de inyección; prurito; vértigo; estreñimiento
Interacción con enzimas hepáticas	No	No	No	No
Barrera hematoencefálica	No	No	No	No
Placenta	Sí	Sí	Sí	Sí
Especificidad	Alta	Alta	Alta	Alta
CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; IgG: inmunoglobulina de tipo G. (Tabla adaptada de [27]). ^a Erenumab 70/140 mg solución inyectable para jeringuilla precargada (resumen de las características del producto). ^b Fremanezumab 225 mg solución inyectable para jeringuilla precargada (resumen de las características del producto). ^c Galcanezumab 120 mg solución inyectable para jeringuilla precargada (resumen de las características del producto). ^dA un año.

Dadas estas diferencias en los eventos adversos asociados a los tratamientos preventivos de la migraña, se presentaron los datos de un estudio de estimación de los costes del manejo de los eventos adversos observados en los estudios clínicos en fase III del fremanezumab frente a otros tratamientos preventivos disponibles en España: erenumab, galcanezumab y toxina botulínica de tipo A [58]. En este análisis se realizó la evaluación de un modelo de probabilidades analizando 1.000 simulaciones Monte Carlo (simulaciones de segundo orden) en pacientes con ≥4 días de migraña/mes, con un horizonte temporal de 12 semanas y utilizando los valores de los costes públicos del Sistema Nacional de Salud y de varias publicaciones españolas relacionadas. Se incluyeron datos de los estudios clínicos de fremanezumab (HALO y FOCUS), erenumab (STRIVE y ARISE) y galcanezumab (EVOLVE-1, EVOLVE-2 y REGAIN); y estudios clínicos en fase III (PREEMPT 1 y 2) y un estudio en práctica clínica habitual (COMPEL) de la toxina botulínica de tipo A. Teniendo en cuenta que se trata de un modelo teórico y que no se tiene en cuenta el coste de los diferentes tratamientos, en todas las simulaciones se observa que el coste del manejo de eventos adversos es menor para el tratamiento con fremanezumab que para el resto de los tratamientos. Concretamente, el tratamiento con fremanezumab supondría un ahorro de costes en el manejo de eventos adversos de 469 euros frente al erenumab, 268 euros frente al galcanezumab y 1.100 euros (estudio en vida real)/1.295 (ensayos clínicos en fase III) frente a la toxina botulínica de tipo A [58]. Por tanto, estos resultados sugieren que el diferente perfil de seguridad del tratamiento con fremanezumab, en comparación con el erenumab, el galcanezumab y la toxina botulínica de tipo A, genera un ahorro comparativo en los recursos sanitarios necesarios para diagnosticar o tratar los eventos adversos de los fármacos.

Comunicaciones orales de la European Headache Federation de 2020

Investigación básica

Las comunicaciones orales referidas a los avances en investigación básica en la migraña volvieron a estar protagonizados por el CGRP y su receptor, pero, además, aquí se revisan otras relacionadas con otros mecanismos fisiopatológicos y posibles dianas terapéuticas.

Biología del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina

Con respecto a la biología del receptor del CGRP, se realizó una revisión de las implicaciones a nivel molecular y fisiológico de la familia del receptor y los péptidos que se unen a ella. Por un lado, los péptidos, y, por otro, los receptores a los que se unen presentan muchas similitudes estructurales entre sí. Los péptidos (37-53 aminoácidos) adrenomedulina 1, adrenomedulina 2 o intermedina, calcitonina, CGRP α y β, y amilina, que se unen a la familia del receptor del CGRP, comparten el extremo C-terminal [59]. Los receptores, por su parte, presentan una subunidad que es una proteína G acoplada al receptor –calcitonin type receptor (CTR) o calcitonin like receptor (CLR)–, una proteína modificadora de la actividad del receptor (RAMP) y una proteína componente del receptor (RCP) [60]. Todo ello es importante, porque un mismo péptido puede unirse a diferentes receptores de la misma familia y distintos péptidos pueden unirse al mismo receptor, aunque sea con menos afinidad [61]. Esto diversifica el número de posibles dianas para tratamientos y también los eventos adversos asociados a éstos. De hecho, el anticuerpo monoclonal erenumab se une al receptor de CGRP en su región extracelular, tanto a CTR como a RAMP1 [62]. En este sentido, en el congreso de la EHF de 2020 se mostraron resultados no publicados de inmunorreactividad en el cerebro de ratas adultas en los que se observó CTR en múltiples localizaciones, lo cual sugiere que puede haber fenómenos de reactividad cruzada. La localización específica de los receptores y su distribución topográfica es importante para describir su función y su papel como diana en el tratamiento.

Péptido intestinal vasoactivo

Una de las dianas que ya se ha comentado previamente es el VIP, que tiene en común los receptores VPAC1 y VPAC2 con el péptido PACAP, y que presenta múltiples efectores en el organismo, incluyendo la vasodilatación en el endotelio [63]. Se presentaron los datos de un estudio doble ciego, aleatorizado, con diseño cruzado controlado con placebo, con voluntarios sanos a los que se administraba VIP (durante dos horas por vía intravenosa) con el objetivo de evaluar a nivel local si se producían cambios en el diámetro de la arteria temporal superficial, y a nivel general si aparecían en las 12 horas siguientes cefaleas y síntomas acompañantes asociados a la migraña. Los participantes presentaron cefaleas ligeras diferidas, incluso desde el período en el que se producía la infusión. Además, se registró un aumento duradero en el tiempo de la vasodilatación de la región craneal y un aumento de síntomas autonómicos craneales relacionados con el parasimpático y cambios en la lacrimación evaluados mediante test de Schirmer. Estos resultados están en la línea de los publicados previamente con respecto a los síntomas de migraña asociados con la vía trigeminal autónoma craneal y el uso del VIP como predictor de respuesta a toxina botulínica de tipo A [64-66].

Adrenomedulina

Otra de las dianas protagonista de comunicaciones orales en investigación básica fue la adrenomedulina y su papel en la migraña sin aura. La adrenomedulina es un péptido más pequeño que el CGRP, pero que presenta una cierta homología estructural con este y afinidad por los mismos receptores [67]. Se presentaron los resultados de un estudio con 20 participantes aleatorizado controlado con placebo y diseño cruzado que buscó evaluar si la administración intravenosa de adrenomedulina podría dar lugar a síntomas de cefalea y cambios en la rubefacción facial medidos por láser. Un 80% de los pacientes desarrolló cefalea, y un 55%, dolores de tipo migrañoso. Además, se registraron síntomas, como palpitaciones y sensación de calor, o enrojecimiento 10 minutos después de la infusión. El interés de esta molécula en la fisiopatología de la migraña se debe al papel de la adrenomedulina a nivel vascular recientemente revisado en la bibliografía; así, se ha implicado en la regulación de la barrera endotelial y del tono vascular, y en el proceso de angiogenia. Se ha relacionado también con la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca y la enfermedad de Alzheimer [68,69].

Investigación clínica

Hipersensibilidad al CGRP en cefaleas postraumáticas

En el congreso de la EHF de 2020 se presentaron datos sobre la hipersensibilidad al CGRP en cefaleas postraumáticas, un tipo de cefalea muy prevalente, pero con fisiopatología poco conocida. Concretamente, se presentaron los resultados de un estudio aleatorizado controlado con placebo y diseño cruzado con 15 pacientes a los que se les administró CGRP por vía intravenosa [70]. El 70% de los pacientes presentó exacerbaciones de sus cefaleas de carácter migrañoso (frente al 20% del grupo placebo; p < 0,001). Este resultado podría abrir la puerta al uso de los tratamientos con anti-CGRP en este perfil de pacientes.

Cefaleas con abuso de medicación

Por otro lado, se hizo un repaso de las principales novedades en investigación clínica relacionada con la cefalea con abuso de medicación. La clasificación de la Sociedad Internacional de Cefaleas, tercera edición (ICHD-III) [71], define la cefalea con abuso de medicación basándose en la relación causal entre el abuso y la cefalea, y unos criterios de abuso en un determinado período de tiempo (cefaleas ≥15 días/mes y abuso de medicación sintomática durante >3 meses). Sin embargo, en la práctica clínica habitual es difícil distinguir si la cefalea es causa, consecuencia o ambas [72]. La epidemiología de la cefalea con abuso de medicación varía según los países, principalmente por la diferencia que hay en el uso de los fármacos. Mientras que en Estados Unidos el 73% de los pacientes se trata de forma abusiva con barbitúricos y el 44% con opioides desarrolla cefalea con abuso de medicación, otros estudios, como el estudio CaMEO en migraña crónica, indican que un 17,7% de los pacientes presenta abuso de medicación, y de ellos, un tercio habría desarrollado cefalea con abuso de medicación [73,74]. El perfil del paciente con esta cefalea es preferentemente de edad avanzada, mayoritariamente mujeres, con sobrepeso, un nivel bajo de formación y muchas veces en situación de desempleo [74]. La cefalea con abuso de medicación está asociada en muchos casos con depresión y ansiedad, un mayor grado de discapacidad y un mayor número de visitas a urgencias [74]. En cuanto al tratamiento, un estudio con el anticuerpo monoclonal erenumab en pacientes con y sin abuso de medicación mostró un mayor porcentaje de respuesta en pacientes sin abuso de medicación, pero una mayor ganancia de días sin cefalea en el grupo de pacientes con cefalea con abuso de medicación [75]. Diferentes evaluaciones post hoc de los estudios con gepantes (rimegepant, atogepant y ubrogepant) sugieren que éstos no producirían cefalea con abuso de medicación [76,77]. Si se confirmaran estos datos, se pondría sobre la mesa la posibilidad de utilizarlos previamente a la aparición del dolor, no sólo porque no producirían cefalea con abuso de medicación, sino también por su larga vida media en el organismo y sus buenos datos de tolerabilidad. Por otro lado, podrían ayudar a entender la historia natural de la migraña y la cefalea con abuso de medicación, al no alterar la frecuencia de la migraña.

Efecto de la exenatida en pacientes con hipertensión intracraneal idiopática

La exenatida se usa en el tratamiento de la diabetes y para reducir el peso, y ha demostrado reducir la síntesis de líquido cefalorraquídeo en los plexos coroideos y la presión intracraneal en modelos animales [78]. En el congreso se presentó un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo con 15 pacientes a los que se administró exenatida por vía subcutánea (IIH Pressure Clinical Study; ISRCTN12678718). Los resultados de este estudio exploratorio mostraron una reducción en la presión intracraneal a corto plazo (2,5 horas) y a largo plazo (24 horas y 12 semanas), así como un menor número de días de cefalea al mes, un menor consumo de fármacos sintomáticos y una mayor agudeza visual. El principal efecto adverso notificado fue la aparición de náuseas, aunque hay que hacer un seguimiento de posibles alteraciones en el páncreas, descritas previamente con este fármaco.

Relación entre la depresión cortical propagada y la cefalea por migraña con aura

La depresión cortical propagada es una onda de despolarización neuronal que parece relacionada con la base de las auras en las migrañas con aura [79]. Se ha definido la secuencia de eventos que ocurren entre la aparición del aura y la activación de los nociceptores, desde que la depresión cortical propagada produce una rápida dilatación y una vasoconstricción prolongada de las arterias piales hasta la activación retrasada de los nociceptores de las fibras meníngeas de tipo Aδ y de las neuronas trigeminovasculares de alto umbral con las que se relacionan [79,80]. Los datos sugieren que habría una liberación anticipada de CGRP en los primeros pasos y una liberación tardía justo antes de la activación de las fibras de tipo Aδ [81].

Novedades en el manejo de la migraña

En la reunión se hizo un repaso de diferentes comunicaciones orales relacionadas con novedades en la fisiopatología de la migraña y el manejo de la enfermedad.

Migraña con aura del troncoencéfalo

El diagnóstico y la existencia de la entidad de migraña con aura del troncoencéfalo ha sido causa de debate y se especula que los síntomas pueden originarse en la corteza [82,83]. En el congreso se presentó una revisión de un análisis realizado en el Danish Headache Center de Dinamarca que trató de identificar cuántos casos convincentes de migraña con aura del troncoencéfalo existen, su prevalencia y posibles recomendaciones para el diagnóstico [84]. Para ello se hizo una revisión de la bibliografía, se analizaron los casos recogidos en las historias clínicas del centro y se realizó una extensa encuesta telefónica a pacientes con sospecha de la condición. De los 79 casos descritos en detalle en la bibliografía, 44 cumplían los criterios de diagnóstico de la ICHD-III y un porcentaje alto se podía explicar únicamente por una afectación en la corteza. Teniendo en cuenta las entrevistas telefónicas de los casos en el mismo centro, se concluye que los criterios diagnósticos no son muy eficaces, y las recomendaciones en la práctica clínica serían: realizar siempre una entrevista personal con el paciente; comprobar que tiene al menos tres síntomas relacionados con el troncoencéfalo, y descartar otras posibles entidades para que no se llegue a un diagnóstico confuso [84].

Optimización del tratamiento agudo

Se presentaron los resultados de una encuesta que analizó la influencia de la optimización del tratamiento para los síntomas agudos de la migraña en la calidad de vida del paciente (estudio OVERCOME) [85]. El estudio parte de la base de que un tratamiento sintomático agudo optimizado es el que resuelve el dolor y restaura la actividad del paciente, y, por lo tanto, está asociado con menor discapacidad y mejor calidad de vida. El objetivo del estudio OVERCOME fue relacionar una mejor optimización con una mayor calidad de vida mediante el análisis de categorías de frecuencia de días de cefaleas al mes. Se recopilaron datos de unos 20.000 pacientes en Estados Unidos y se analizaron parámetros de optimización del tratamiento, discapacidad relacionada con la migraña, impacto en la actividad diaria y calidad de vida relacionada específicamente con la migraña mediante cuestionarios específicos –Migraine Treatment Optimization Questionnaire, Migraine Disability Assessment Questionnaire (MIDAS) y Migraine-Specific Quality-of-Life Questionnaire Role Function-Preventive–. Los resultados confirmaron que, si la optimización del tratamiento mejora, la discapacidad relacionada con la migraña, el impacto en la actividad diaria y la calidad de vida también mejoran. La optimización del tratamiento debería, por tanto, formar parte de la práctica clínica diaria de los especialistas en el manejo de la migraña [85].

Analgesia compensada en la migraña

Un método de uso frecuente para cuantificar el sistema inhibitorio de modulación del dolor es la analgesia compensada, definida como una disminución desproporcionadamente grande de la percepción del dolor en respuesta a una pequeña disminución de la estimulación dolorosa. Se ha demostrado que está alterada en el dolor crónico, pero no se había evaluado en pacientes con cefaleas. En la migraña, la modulación y la percepción del dolor podrían estar alteradas dependiendo de su fase [86]. En el congreso se presentaron los datos de un estudio con pacientes con migraña episódica, comparados con un grupo control, en el que se utilizó este método para valorar el sistema inhibitorio de modulación del dolor [87]. Se utilizaron estímulos en áreas trigeminales y extratrigeminales, y se encontró una reducción de la respuesta en las áreas trigeminales en los pacientes migrañosos. Ello lleva a concluir que los pacientes con migraña episódica en el intervalo libre de cefalea presentan diferencias somatotópicas en la modulación del dolor endógeno.

Uso de opioides en el tratamiento sintomático agudo de la migraña

El abuso de opioides se ha convertido en un problema mayor de salud pública. En el tratamiento de las cefaleas, los opioides son una importante causa de cefalea con abuso de medicación. Se presentaron los resultados de una revisión sistemática y metaanálisis del uso de opioides en el tratamiento sintomático agudo en la migraña con el objetivo de evaluar si hay suficiente evidencia científica que apoye su uso en esta condición. Se analizaron 30 estudios (2.445 pacientes) publicados entre 1973 y 2017, de los cuales 17 analizaban opioides en combinación con otros analgésicos, en 11 había un grupo placebo y en 19 se comparaban con otros tratamientos. En un 55,1% de los pacientes tratados con opioides se produjo un alivio del dolor (frente al 63,7% de los pacientes con el tratamiento comparador), lo que se traduce en un odds ratio de 1,42 (intervalo de confianza al 95%: 1,18-1,71). Un 74,2% de los pacientes tratados con opioides notificó efectos adversos. Se concluyó que la evidencia que soporta el uso de opioides en la migraña es escasa y de poca calidad, la mayoría de los estudios publicados son antiguos, y contienen deficiencias metodológicas y un alto riesgo de conflicto de intereses.

Carga de la migraña episódica y crónica en Francia, España y el Reino Unido

El impacto de la migraña en la calidad de vida relacionada con la salud empeora en pacientes que han fallado a múltiples tratamientos preventivos previos [88]. Se presentaron los resultados de un estudio transversal observacional en formato de encuesta sobre la discapacidad y la calidad de vida en pacientes con migraña episódica y crónica que habían fallado previamente a ≥ 2 tratamientos preventivos en el Reino Unido, Francia y España [89]. Participaron alrededor de 100 pacientes de cada país y como variables se analizaron los cuestionarios EuroQoL 5-Dimension 5-Level (calidad de vida relacionada con la salud) y MIDAS (limitaciones en la actividad debidas a la migraña). La principal conclusión fue que la discapacidad y la calidad de vida se ven más afectadas en la migraña crónica que en la migraña episódica. Se observaron diferencias entre países, y la afectación fue mayor en el Reino Unido que en Francia o España.

¿Es la migraña un dolor neuropático?

A pesar de los múltiples avances conseguidos en el estudio de la fisiopatología del dolor en la migraña, la evidencia acerca de qué fibras se activan o qué las activa es escasa [90]. Olesen et al plantean que quizá el origen del ataque de migraña sea central, basándose en la aparición de los síntomas premonitorios, mientras que el del dolor propiamente dicho (el síntoma principal, pero no el único, del ataque) continúa siendo objeto de debate; si bien los mismos autores plantean que puede ser periférico, a partir de la activación de receptores perivasculares a nivel extra- e intracraneal. Toda la información nociceptiva de los tejidos intra- y extracraneales converge en el núcleo espinal del trigémino a través de las fibras polimodales A y C de la primera rama del trigémino [91,92]. La liberación del CGRP a nivel de las fibras C activa los canales dependientes de voltaje y los receptores RAMP1/CLR de las fibras Aδ a nivel del nodo de Ranvier [93].

La fisiopatología de la migraña tiene aspectos comunes con la del dolor neuropático. Así, éste se produce por una lesión de las aferencias nociceptivas y, mediante la intervención de múltiples mediadores inflamatorios, se genera el fenómeno de sensibilización periférica y central, con la participación de mastocitos, macrófagos y microglía; y la liberación de CGRP a nivel central y periférico [48,94-96].

También encontramos aspectos comunes entre ambas entidades desde una perspectiva clínica. El objetivo del estudio de Ziegeler et al fue analizar la prevalencia del dolor facial (V2, V3), que tiene carácter neuropático, en una serie de casi 3.000 pacientes con cefalea primaria [97]. Aproximadamente el 10% de los pacientes de esta serie presentaba cefalea primaria y dolor facial V2, V3. Además, un aspecto importante en común en la clínica de la migraña y el dolor neuropático es la alodinia. En condiciones patológicas, la activación de la microglía y la sobreexpresión de determinados mediadores producen la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el desarrollo de alodinia [98]. El BDNF está íntimamente relacionado con el CGRP y presente en toda la vía nociceptiva [99,100]. En modelos animales de dolor neuropático hay una mayor síntesis de BDNF y sus niveles se elevan durante el ataque de migraña, y dicho incremento se correlaciona con el tiempo de evolución de la cefalea [99,100]. Se ha observado que la administración de un anticuerpo anti-BDNF revierte la alodinia mecánica.

Por último, los Piezo1 y 2 son canales iónicos mecanosensibles presentes en la membrana de las neuronas que inervan la superficie cutánea [101]. Su inactivación en modelos animales knock-out del canal Piezo2 disminuye la respuesta de los nociceptores Aδ, Aβ y C ante estímulos mecánicos. De esta forma, los Piezo2 podrían comportarse como una nueva diana terapéutica para la alodinia [102,103]. El nexo de unión entre la migraña y el dolor neuropático se basaría en el hecho de que, durante el ataque, la vasodilatación y la pulsatilidad de las arterias meníngeas pueden activar los Piezo1 y 2, y, de forma secundaria, liberarse CGRP [102].

Otras cefaleas

Recomendaciones de la European Headache Federation para el manejo de la arteritis de células gigantes

La arteritis de células gigantes es una patología que predomina en mujeres ≥ 50 años y que cursa con cefalea secundaria considerada crítica, ya que es una emergencia médica que puede causar la pérdida visual brusca e irreversible (en un 8-30% de los pacientes), ictus (en un 3-10%) y otras complicaciones. En los últimos años se han generado nuevas evidencias para su diagnóstico y tratamiento, por lo que desde la EHF se ha realizado un consenso y se han generado unas recomendaciones sobre el manejo de esta entidad a partir de una revisión crítica y sistemática de los datos publicados hasta enero de 2020 [104].

Las cefaleas atribuibles a la arteritis de células gigantes serían, según la definición de la ICHD-III, las de nuevo diagnóstico en pacientes con arteritis de células gigantes en los que la cefalea guarda una estrecha relación temporal con el diagnóstico de arteritis de células gigantes, ha empeorado simultáneamente con ella, se alivia o resuelve en tres días de tratamiento con altas dosis de corticoides y/o se asocia a hipersensibilidad del cuero cabelludo y/o claudicación mandibular [71].

La cefalea no sólo es el síntoma más frecuente en la arteritis de células gigantes, sino que puede llegar ser el único síntoma inicial, y la intensidad de la cefalea habitualmente es grave y, en ocasiones, moderada o leve [105,106]. Otros signos y síntomas suelen ser síntomas visuales, de entre los cuales la neuropatía óptica isquémica anterior es el más frecuente (hasta el 88% de los casos); síntomas sistémicos (fiebre, mialgia, fatiga, sudoración, etc.); y manifestaciones de grandes vasos.

La recomendación de la EHF es que, debido a que se trata de una emergencia médica, cualquier cefalea de inicio reciente en un paciente mayor de 50 años debe sugerir la presencia de arteritis de células gigantes y se deberá buscar su diagnóstico rápido y preciso, e iniciar inmediatamente el tratamiento con corticoides, realizando el seguimiento necesario para prevenir los efectos adversos de éstos. Una historia y un examen completos en todos los pacientes con sospecha de arteritis de células gigantes ayudan a guiar las exploraciones, que se basan en marcadores de laboratorio antes del inicio del tratamiento y test de confirmación una vez iniciado el tratamiento, mediante ultrasonografía color dúplex y biopsia de la arteria temporal. Si hay sospecha de enfermedad extracraneal, se puede recurrir a la exploración mediante tomografía por emisión de positrones, angiotomografía computarizada, angiorresonancia magnética o resonancia magnética de alta resolución [104].

El tratamiento se realiza con dosis altas de prednisolona o metilprednisolona si hay amenaza de pérdida visual o ictus, aunque la pérdida visual puede darse en un tercio de los pacientes en los seis primeros días a pesar de su uso. No hay evidencia suficiente para la recomendación de otro inmunosupresor, salvo metotrexato, que muestra una actividad modesta [107]. A largo plazo se debe mantener el tratamiento durante 6-24 meses y realizar reducción de la dosis, salvo si hay recaídas. No se puede recomendar el uso rutinario de antiagregantes o anticoagulantes, pero se puede considerar el uso de ácido acetilsalicílico en pacientes en los que la ateroesclerosis pueda ser una causa contribuyente, aunque no hay ensayos clínicos aleatorizados para determinar su eficacia y seguridad [108].

Al tratarse de un tratamiento a largo plazo con dosis altas de corticoides, hay que considerar la protección gastrointestinal y la prevención de osteoporosis mediante inhibidores de la bomba de protones y bisfosfonatos, respectivamente. La monitorización se realiza tanto de la actividad de la enfermedad como de los efectos adversos asociados a los corticoides.

La principal novedad en cuanto al tratamiento de la arteritis de células gigantes es el uso del anticuerpo monoclonal tocilizumab, dirigido contra el receptor de interleucina-6. Datos previos sugerían que los niveles de interleucina-6 están elevados en pacientes con arteritis de células gigantes, e incluso permanecen elevados a pesar del tratamiento con corticoides [109]. El estudio GiACTA ha analizado en 250 pacientes con arteritis de células gigantes la eficacia y la seguridad del tratamiento con tocilizumab en combinación con prednisolona frente al tratamiento habitual [110]. A las 52 semanas, un 56% de los pacientes presentaba remisión completa, frente al 17,6% de los pacientes tratados con prednisolona. El tratamiento con tocilizumab estaría indicado en pacientes con arteritis de células gigantes refractaria o en los que presentan alguna comorbilidad que se pueda ver afectada por el tratamiento con corticoides.

Cefalea y COVID-19

Uno de los síntomas claves y que primero se describieron relacionados con la infección por SARS-CoV-2 y desarrollo de COVID-19 es la presencia de cefaleas [111]. Hasta ahora, las cefaleas atribuidas a las infecciones virales sistémicas (en ausencia de meningitis o encefalitis), recogidas en la ICHD, no habían sido definidas en detalle. En las primeras series publicadas sobre síntomas clínicos asociados a la COVID-19 se reflejaron porcentajes entre el 10 y el 14% de pacientes que notificaban cefaleas, aunque en la práctica clínica esos porcentajes parecían ser superiores [112-114]. Cuando se analizaban los parámetros inflamatorios en estas series, aparecían niveles elevados en general, y en particular, de marcadores asociados con inflamación localizada en el sistema nervioso central, pero no se trataba de una excesiva elevación.

En la reunión se presentaron los resultados de una revisión de los casos de COVID-19 recogidos en el hospital Vall d’Hebron de Barcelona, que entre marzo y mayo de 2020 tuvo más de 2.000 ingresos relacionados con la enfermedad. Se trata de un estudio prospectivo de 130 casos en los que se recogieron datos de disnea y tos en el 63,2 y el 80,5% de los pacientes, respectivamente; fiebre en el 88%; diarrea en el 27,1%; anosmia en el 45,9%; y cefaleas en el 74,4% [115]. Estos datos parecían reflejar más la percepción recogida en los hospitales con respecto a la cefalea como síntoma de la COVID-19 y sugieren que en las primeras series la presencia de todo el cuadro de síntomas probablemente no se recogió en detalle. De hecho, otras series revisadas posteriormente han arrojado porcentajes más altos que aquellas primeras publicaciones, en torno al 60% [116].

Cuando se comparó por subgrupos a los pacientes que habían experimentado cefaleas con los que no notificaron este síntoma, se pudieron definir dos perfiles de paciente diferentes. El paciente con COVID-19 con cefalea también tuvo anosmia en el 55,6% de los casos, era mayoritariamente de género femenino (58,6%) y presentaba historia previa de migraña en el 32,3% de los casos. Por el contrario, los pacientes con COVID-19 sin cefalea fueron en su mayoría de género masculino (70,6%) y de mayor edad (63 años frente a 50 años en el caso de la presencia de cefaleas). Se recogió un patrón de fases de las cefaleas diferente dependiendo de si éstas se iniciaban al mismo tiempo que otros síntomas de COVID-19, o se iniciaban antes que otros síntomas [115]. En este último caso, el patrón de las fases era similar a las cefaleas asociadas a migraña. Entre los marcadores inflamatorios, los niveles de interleucina-6 se encontraban elevados, aunque se observaban unos mayores niveles en los pacientes que no habían descrito cefaleas (p = 0,04), y en el caso de los pacientes con cefaleas, los niveles se mantuvieron estables durante el tiempo [115].

Cabe preguntarse, por tanto, por qué la cefalea es un síntoma que forma parte del cuadro asociado a la COVID-19. El SARS-CoV-2 se une al receptor de la enzima conversora de la angiotensina 2 en la superficie de las células huésped. La expresión de la enzima y el receptor se encuentra en múltiples localizaciones del organismo, también en el sistema nervioso central [117]. El virus tendría dos vías de entrada al sistema nervioso central desde el órgano respiratorio: por la cavidad nasal y por los pulmones [118]. A través de la cavidad nasal tendría acceso al nervio olfatorio y el bulbo olfatorio, y de allí al sistema trigeminovascular, que estaría relacionado con los síntomas de cefalea y anosmia [119-122]. Se produciría una neuroinflamación local mediante la liberación de diferentes citocinas que derivaría en una inflamación sistémica [123].

Con respecto a la evolución de la cefalea a lo largo del trascurso de la evolución de la enfermedad de COVID-19, se observó a pacientes que persistieron en las cefaleas incluso después de haberse resuelto la enfermedad [124]. Un 21,4% de los pacientes en los que las cefaleas fueron un síntoma prodrómico de la COVID-19 refirió cefaleas persistentes de este tipo [115]. En la comparativa entre los dos grupos de pacientes, los que tuvieron cefalea como síntoma presentaron hospitalizaciones más cortas. Una posible hipótesis para explicar estos datos podría estar en el hecho de que presentar neuroinflamación local disminuya los niveles de inflamación sistémica, y esto puede explicarse por unos niveles de expresión basal más altos en estos pacientes por mecanismos genéticos y epigenéticos.

La presencia de cefalea dentro de los síntomas más comunes asociados a la COVID-19 indica una vez más que es un síntoma clínico importante en un gran número de enfermedades y puede llegar a ser un factor predictivo de su evolución. Además, ha puesto de manifiesto la necesidad de un mejor y un mayor conocimiento del papel de la inflamación en la fisiopatología de la migraña y, concretamente, del papel del CGRP a nivel local y sistémico.

Migraña y sociedad

Al final de la reunión, se trataron otros aspectos de la migraña que se enmarcaron dentro del binomio migraña y sociedad. Se tomó como referencia la encuesta ‘Beyond Migraine: The Real You’, desarrollada entre noviembre y diciembre de 2019 en 10 países (Bélgica, República Checa, Francia, Alemania, Italia, Holanda, Polonia, España, Suecia y Reino Unido), en la que se consultó a un total de 7.520 pacientes con ≥ 4 días/mes con migraña; un 93% de los pacientes afirmó que la migraña afectaba de manera negativa a su calidad de vida y un 50% dijo haber ocultado su migraña. Los resultados de la encuesta indicaron que la migraña tiene un gran impacto en el ámbito familiar, ya que dos tercios de los encuestados afirmaron que la pareja es la más afectada por la enfermedad y un 40% afirmó que la enfermedad ha afectado a la felicidad de sus hijos. La encuesta también puso de manifiesto un retraso en el diagnóstico, ya que casi un 50% de los participantes tardó al menos tres años en ser diagnosticado y uno de cada tres tuvo que esperar otros tres años para recibir un tratamiento específico. Otros estudios han comunicado nuevos aspectos del impacto de la migraña en la familia, como el retraso en el deseo de tener hijos y la afectación a nivel financiero y laboral tanto del paciente como de su pareja [125].

La migraña es una enfermedad en busca de biomarcadores diagnósticos, terapéuticos y pronósticos. El diagnóstico de migraña fundamentado únicamente en criterios clínicos la convierte en una ‘enfermedad invisible’, cuyo diagnóstico no deja de ser un acto de fe. Esto puede estigmatizar a algunos pacientes, especialmente en ámbitos personales y laborales donde el sufrimiento ajeno sólo se reconoce con pruebas objetivas. Uno de los principales objetivos en investigación es el desarrollo de biomarcadores que no sólo mejoren la precisión diagnóstica en la migraña, sino que también sirvan de ayuda a la hora de personalizar el tratamiento, predecir su respuesta y monitorizar la progresión/regresión de la enfermedad.

El retraso en el diagnóstico de la migraña sugiere que se necesita una mayor implicación y comprensión de la enfermedad por parte de todos los actores implicados: desde el paciente y su entorno hasta el médico de atención primaria, pasando por el neurólogo general, el neurólogo especialista en cefaleas y la Administración, entre otros. El papel de la industria farmacéutica en este escenario es también de gran relevancia y es responsable no sólo del desarrollo de nuevos tratamientos, sino también de proporcionar una información y una formación científicas de calidad, de ayudar a visibilizar la enfermedad en la población y, en definitiva, de mejorar la calidad de vida de quien la sufre.

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1^st Post-European Headache Federation Meeting: a review of the latest developments presented at the 2020 European Headache Federation Congress

Introduction. After the European Headache Federation (EHF) Congress, renowned Spanish neurologists specialised in migraine presented the most significant latest developments in research in this field at the Post-EHF Meeting.

Development. The main data presented concerning the treatment of chronic and episodic migraine were addressed, with attention paid more specifically to those related to preventive treatments and real-life experience in the management of the disease. An important review was carried out of the new therapeutic targets and the possibilities they offer in terms of understanding the pathophysiology of migraine and its treatment. An update was also presented of the latest developments in the treatment of migraine with fremanezumab, a monoclonal antibody recently authorised by the European Medicines Agency. Participants were also given an update on the latest developments in basic research on the pathology, as well as an overview of the symptoms of migraine and COVID-19. Finally, the repercussions of migraine in terms of its burden on the care and economic resources of the health system were addressed, along with its impact on society.

Conclusions. The meeting summarised the content presented at the 14^th EHF Congress, which took place in late June/early July 2020.

Key words. Chronic migraine. EHF. Episodic migraine. Fremanezumab. Headache. Migraine. Post-EHF.

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