Original

Rituximab for the treatment of generalised myasthenia gravis: experience in clinical practice

E. Martínez-Monte, F. Gascón-Giménez, J.A. Domínguez-Morán, J.M. Láinez-Andres [REV NEUROL 2021;73:416-420] PMID: 34877644 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7312.2021166

OPEN ACCESS

Volumen 73 | Number 12 | Nº of views of the article 20.425 | Nº of PDF downloads 328 | Article publication date 16/12/2021

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Introducción Pacientes y métodos Resultados Discusión Conclusión

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ABSTRACT

INTRODUCTION AND AIMS. Rituximab (RTX) is an anti-CD20 monoclonal antibody that has been used in cases of refractory myasthenia gravis (MG). The aim of this work is to analyse the efficacy and safety of RTX in MG in real clinical practice in a tertiary hospital.

PATIENTS AND METHODS A retrospective study was conducted with patients with MG treated with RTX in our centre from March 2014 to September 2020. Demographic and serological data, together with information about previous immunomodulatory treatment, clinical response and adverse effects are collected.

RESULTS Twenty patients with MG 100% generalised: 70% late-onset MG (LOMG) and 30% early-onset MG (EOMG) were given RTX (mean age: 66.8 years; 70% male). A total of 90% are seropositive, 16 of them with positive anti-acetylcholine receptor antibodies and two with positive muscle-specific tyrosine kinase (anti-MuSK) antibodies. All had failed previous treatments: 100% with steroids, 100% with intravenous immunoglobulins and/or plasmapheresis, 55% with other immunosuppressants (25% with one previous immunosuppressant, 10% with two, 15% with three and 5% with four) and 35% with thymectomy. After RTX, 75% of patients showed a clinical response (12 patients with complete remission and the possibility of steroid withdrawal without recurrence; and three patients with partial remission and the possible reduction of steroid dosage) and 25% therapeutic failure; in all these cases RTX was withdrawn. All the anti-MuSK+ patients (100%) and 92.8% of the LOMG patients responded to RTX, while 66% of EOMG patients failed. Only three patients reported adverse effects, all of which were mild and did not require RTX withdrawal. CONCLUSION. In our experience, rituximab is a safe and effective treatment in aggressive generalised MG with anti-MuSK or late-onset MG (LOMG). KeywordsAnti-CD20 Anti-MuSK Early-onset myasthenia gravis Immunosuppressant Late-onset myasthenia gravis Rituximab CategoriesNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo

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Introducción

La miastenia grave (MG) es una enfermedad autoinmunitaria de la unión neuromuscular en la que anticuerpos circulantes se unen al receptor de la acetilcolina o a sus proteínas relacionadas en la membrana postsináptica. Clínicamente, se caracteriza por debilidad muscular fatigable en la musculatura extraocular (con ptosis y/o diplopía), bulbar (con disfagia, disartria…) y/o proximal de las extremidades y cervical. Las formas de MG generalizada pueden ser potencialmente graves y mortales si no reciben un tratamiento adecuado.

El tratamiento sintomático de la enfermedad consiste en el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa, como la piridostigmina o la neostigmina. Las exacerbaciones agudas pueden requerir tratamiento inmunomodulador con inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis, sin diferencias significativas de eficacia entre ellas.

Las formas de MG generalizada requieren un tratamiento inmunosupresor, que suele iniciarse con esteroides orales (con precaución inicial, puesto que las dosis altas de esteroides pueden inducir un empeoramiento de la MG). Sin embargo, la alta tasa de refractariedad a los esteroides, la falta de respuesta clínica y/o la posible corticodependencia, y los efectos adversos derivados del uso crónico de esteroides en dosis altas obligan a utilizar otros tratamientos inmunosupresores de primera, segunda o tercera línea en la mayoría de los casos (como azatioprina, metotrexato, micofenolato, tacrolimús o rituximab), timectomía terapéutica –en pacientes con MG generalizada y antirreceptor de la acetilcolina (anti-RAch) menores de 55 años– e incluso, en ocasiones, inmunoglobulinas periódicas.

El rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 que produce una depleción de linfocitos B en la sangre periférica con indicación aprobada en la ficha técnica para la artritis reumatoide, el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfática crónica, la granulomatosis de Wegener y la poliangeítis microscópica. Fuera de indicación, se utiliza en enfermedades neuroinmunológicas refractarias a otros inmunosupresores clásicos, como la MG o la neuromielitis óptica.

La MG se considera refractaria cuando el paciente no presenta mejoría o presenta incluso empeoramiento en la escala de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) a pesar del uso de corticoesteroides y un mínimo de dos inmunosupresores en la dosis adecuada y durante un tiempo prudencial, o la presencia de efectos adversos que limiten el uso de dichos fármacos.

El objetivo de este trabajo es analizar la eficacia y la seguridad del uso de RTX en pacientes con MG generalizada agresiva en el Hospital Clínico Universitario de Valencia e intentar identificar si hay factores clínicos o serológicos de buena respuesta.

Pacientes y métodos

Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes con MG tratados con RTX en nuestro centro desde marzo de 2014 a septiembre de 2020. Se recogieron datos demográficos (edad, sexo, presencia de timoma), serológicos –presencia de anticuerpos: anti-RACh, antitirosincinasa muscular específica (anti-MuSK) y doble negativo–, tiempo de seguimiento desde el inicio del RTX, tratamiento sintomático (piridostigmina), tratamiento inmunomodulador (inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis), tratamiento corticoide, otros tratamientos inmunosupresores (número de inmunosupresores y tipo de inmunosupresor), timectomía previa, respuesta clínica (completa, parcial o sin respuesta), efectos adversos (tipo de efecto adverso, gravedad y mortalidad) y necesidad de retirada del tratamiento. La respuesta terapéutica se define como completa (remisión clínica completa con posibilidad de retirada de los esteroides continuando asintomáticos), parcial (definida como la remisión clínica completa, pero con imposibilidad de retirada de los esteroides en dosis bajas por recurrencia leves con la retirada) y ausencia de respuesta (persistencia de la clínica a pesar del tratamiento).

La posología utilizada de RTX ha sido 1.000 mg intravenosos el día 1 y el día 15, con retratamientos de 1.000 mg en dosis única según el inmunofenotipo en la sangre periférica cuando CD19 > 2% y/o CD27 > 0,05% y más de seis meses desde la última infusión.

Respecto a la estadística, los datos de las variables continuas y de distribución normal se expresan como media y desviación estándar. Las variables dicotómicas y categóricas se expresan como porcentajes, y las variables continuas y sin distribución normal se muestran como mediana y rangos intercuartílicos.

Resultados

Veinte pacientes con MG recibieron tratamiento con RTX en nuestro centro con un tiempo medio de seguimiento desde el inicio del tratamiento de 31,7 ± 15,2 meses (mínimo, 10, y máximo, 68 meses). El 100% de los pacientes presentaba MG generalizada (el 25% de predominio bulbar). La edad media de los pacientes fue de 66,8 años y un 70% eran varones. El 70% de los pacientes presentaba una MG de inicio tardío (LOMG) (definida como una MG con edad de inicio mayor de 50 años) y el 30% una MG de inicio temprano (EOMG). El 90% eran seropositivos (16 con anticuerpos anti-RACh⁺ y dos anti-MuSK⁺) y el 20% presentaron timoma (cuatro pacientes, todos anti-RACh⁺).

Todos los pacientes presentaron MG agresiva en estadio IV de la clasificación de la MGFA, así como fracaso con los tratamientos previos: el 100%, piridostigmina; el 100%, esteroides; el 95%, inmunoglobulinas intravenosas; el 65%, plasmaféresis; el 55%, otros inmunosupresores (el 25% un inmunosupresor previo; el 10%, dos; el 15%, tres; y el 5%, cuatro; sin tener en cuenta el tratamiento corticoide previo), y el 35%, timectomía (cuatro pacientes por timoma y tres timectomías terapéuticas sin timoma (todas ellas anti-RACh⁺). El número medio de inmunosupresores previos fue de 1,1 ± 1,29 (mínimo 1 y máximo 4). El 40% había llevado tratamiento con azatioprina, el 35% con micofenolato, el 25% con ciclosporina y el 10% con tacrolimús (Tabla). El 30% de los pacientes presentó una MG refractaria.

Tabla. Resumen de los pacientes incluidos en el estudio.
	Sexo	EOMG	Ac	N.º Is	Respuesta al tratamiento	EA	Tipo de EA	Retirada
1	M	No	Anti-RACh	0	Completa	No
2	M	No	Anti-RACh	1	Completa	Sí	GEA
3	V	Sí	Neg	3	No	No		Sí
4	V	Sí	Anti-RACh	3	No	No		Sí
5	M	Sí	Anti-RACh	0	No	No		Sí
6	V	No	Anti-MuSK	2	Completa	No
7	M	No	Anti-RACh	1	Parcial	No
8	V	No	Anti-RACh	0	Completa	No
9	M	No	Anti-RACh	0	Parcial	Sí	IVRA
10	V	No	Anti-RACh	3	No	No		Sí
11	V	Sí	Anti-RACh	2	Parcial	Sí	RAI
12	V	Sí	Anti-RACh	4	No	No		Sí
13	V	No	Anti-RACh	1	Completa	No
14	V	No	Anti-RACh	1	Completa	No
15	V	No	Neg	0	Completa	No
16	V	No	Anti-RACh	0	Completa	No
17	M	No	Anti-RACh	1	Completa	No
18	M	No	Anti-RACh	0	Completa	No
19	V	No	Anti-RACh	0	Completa	No
20	M	Sí	Anti-MuSK	0	Completa	No
anti-MuSK: anticuerpos antitirosincinasa muscular específica; anti-RACh: anticuerpos antirreceptor de la acetilcolina; EA: efecto adverso; GEA: gastroenteritis; IVRA: infección de las vías respiratorias altas; RAI: reacción a la infusión.

En cuanto a la respuesta terapéutica, tras el tratamiento, el 75% de los pacientes presentaba una respuesta terapéutica: 12 pacientes con respuesta completa (definida como la remisión clínica completa con posibilidad de la retirada de los esteroides continuando asintomáticos) y tres pacientes con respuesta parcial (definida como la remisión clínica completa, pero con la imposibilidad de la retirada de los esteroides en dosis bajas por recurrencias leves con la retirada). El 100% de los pacientes anti-MuSK positivos (dos pacientes) y el 92,8% de los que tenían LOMG presentaron respuesta completa al RTX (Figura).

Figura. Respuesta clínica al tratamiento con rituximab según la edad de inicio de la clínica.

De los pacientes con LOMG, el 85,7% presentaba anti-RACh⁺ y la tasa de respuesta clínica era de un 91,7% en este grupo (11/12). Un paciente presentaba anti-MuSK y otro paciente era seronegativo, y en ambos casos hubo respuesta al tratamiento.

El 25% de los pacientes presentó fracaso con el RTX, con imposibilidad de reducir los esteroides en dosis altas y con la necesidad de otros tratamientos inmunosupresores (dos pacientes, tacrolimús; dos, ciclosporina; y uno, ciclofosfamida). El 66% de los pacientes con EOMG fracasó con el rituximab, y sólo dos de los seis pacientes presentaron respuesta: uno de ellos anti-MuSK⁺ (el único anti-MuSK⁺ con EOMG de nuestra serie) y otro anti-RAch⁺ con EOMG (con edad de inicio de la MG a los 48 años, próxima al límite de la LOMG).

Sólo tres pacientes presentaron efectos adversos tras el RTX, todos ellos leves; dos infecciones, una gastroenteritis y una infección de las vías respiratorias altas, y una reacción a la infusión también leve, que se resolvió reduciendo el ritmo de infusión sin precisar la interrupción del tratamiento. No se requirió la retirada del RTX por efectos adversos y tampoco se registraron neutropenias tóxicas ni leucoencefalopatía multifocal progresiva. Se registró un 45% de hipogammaglobulinemias (el 35%, inmunoglobulina G, y el 20%, inmunoglobulina M) sin correlación con las infecciones. El RTX se suspendió sólo en casos de ineficacia (25%) por ausencia de respuesta.

Discusión

La MG bulbar o generalizada puede ser potencialmente grave y mortal si no recibe un tratamiento adecuado. En muchas ocasiones precisa un tratamiento inmunosupresor; sin embargo, la mayoría de los inmunosupresores utilizados en la MG presentan un inicio de acción tardío y en algunos casos pueden no ser suficientes para inducir la remisión, y se produce fracaso hasta en un 20% de estos pacientes [1,2].

El RTX produce una depleción en la sangre periférica de los linfocitos B cuya función incluye la producción de anticuerpos, la presentación de antígenos, la producción de citocinas y la estimulación del linfocito T, por lo que se piensa que el RTX puede tener un efecto no sólo en los linfocitos B, sino también en la activación e interacción de linfocitos T y B, y, por tanto, en enfermedades mediadas no sólo por linfocitos B, sino también por linfocitos T. Además, se ha descrito la existencia de una subpoblación de linfocitos T CD20⁺ que puede ser destruida por el RTX, contribuyendo también a su efecto terapéutico [3]. Además, el inicio de acción del RTX en la sangre periférica es inmediato y rápido, a diferencia de otros inmunosupresores, y sostenido, y la repoblación se inicia a partir de las 24 semanas [4].

En los últimos años, el RTX se ha utilizado como tratamiento de la MG. No existen ensayos clínicos bien diseñados que estudien la eficacia y la seguridad del RTX frente a otros inmunosupresores clásicos en la MG [5], salvo un ensayo clínico en fase II en el que el rituximab no demostró diferencia frente al placebo en la reducción de la dosis de esteroides (sin embargo, el diseño del ensayo ha sido criticado por incluir formas leves de MG) [6]. No obstante, existen múltiples series de casos de MG refractaria con buena respuesta al rituximab, especialmente formas agresivas, y en concreto pacientes anti-MuSK⁺, aunque también pacientes anti-RACh⁺ y seronegativos [5,7]. Incluso existe un metaanálisis en el que se demostró la mayor eficacia del RTX en pacientes anti-MuSK⁺ que en anti-RACh, por depleción de los linfocitos productores de anticuerpos IgG4, y pueden ser predictores de buena respuesta al RTX en la MG anti-MuSK⁺ la edad de inicio menor de 45 años y la clínica leve [1,2].

En nuestra experiencia, en una serie de 20 pacientes con MG generalizada agresiva (clase IV de la MGFA) muchos de ellos con fracaso con el tratamiento inmunosupresor previo y/o con necesidad de tratamiento de inicio rápido, el RTX es seguro y eficaz, con una tasa de respuesta del 75%, y logra la remisión completa con posibilidad de la retirada de los esteroides en el 60% de los pacientes, de forma similar a lo ya descrito. En nuestra serie, el RTX también fue altamente eficaz en los pacientes anti-MuSK⁺ (el 100% de respuesta, con la limitación del escaso número de pacientes: dos).

Sin embargo, la eficacia del RTX en las MG anti-RACh⁺ o seronegativas agresivas, aunque descrita, se ha estudiado menos, y no se han descrito posibles factores predictores de buena respuesta al tratamiento [1]. La experiencia austriaca publicada con RTX en la MG mostró una eficacia del RTX en la MG, especialmente anti-MuSK⁺ (al igual que nuestra serie), pero también en pacientes con LOMG frente a EOMG con diferencias significativas (edad media de inicio de la MG en pacientes con respuesta y sin respuesta al RTX: 58 frente a 29,5 años (p = 0,01) [8]. Nuestra experiencia con el RTX en pacientes anti-MuSK^– muestra hallazgos similares, con respuesta en el 92,3% de los pacientes con LOMG (12 de 13 pacientes) frente al 20% de los pacientes con EOMG (uno de cinco pacientes). De este modo, en nuestra experiencia, la edad de inicio tardío en formas de LOMG puede ser un factor predictor de buena respuesta al RTX en la MG refractaria anti-MuSK^–. Desconocemos el mecanismo fisiopatológico responsable de esta mejor respuesta en los pacientes de inicio tardío, aunque es posible que la inmunosenescencia en concreto del compartimento de linfocitos T asociada a la edad contribuya a una mejor respuesta al RTX con una menor activación de linfocitos T tras la depleción de los linfocitos B.

La dosis y la pauta del RTX más adecuadas en la MG no están bien definidas, aunque recientemente se han publicado experiencias que analizan la respuesta a dosis bajas de RTX sin diferencias de eficacia ni seguridad frente a dosis altas [9]. No obstante, también existe un artículo reciente que demuestra una menor tasa de recaída mediante la siguiente posología: 375 mg/m² cada cuatro semanas [10]. Sin embargo, la pauta utilizada en nuestro centro ha sido la habitualmente utilizada en la artritis reumatoide, así como en otras enfermedades neuroinmunológicas, como la neuromielitis óptica o la esclerosis múltiple, sin producirse efectos adversos graves. No obstante, dado que se desconocen los efectos adversos a largo plazo del uso prolongado del RTX, las pautas con dosis más bajas pueden ser una alternativa posológica eficaz como tratamiento de mantenimiento sobre todo en los pacientes que presentan una adecuada respuesta terapéutica inicial.

De este modo, el RTX podría ser una alternativa de tratamiento segura y eficaz con un inicio de acción rápido, especialmente en las MG refractarias anti-MuSK⁺ o LOMG, que fracasan con otros tratamientos inmunosupresores o requieren un inicio de acción rápido, y además económico, en comparación con otros anticuerpos monoclonales como el eculizumab. En los pacientes con remisión completa tras el tratamiento podría plantearse el retratamiento con dosis bajas de rituximab, dados los estudios recientes publicados de no superioridad de la dosis alta frente a la baja. Nuestro estudio presenta limitaciones en cuanto a que se trata de un estudio retrospectivo, unicéntrico y con un tamaño muestral pequeño.

Conclusión

En nuestra experiencia, el rituximab es un tratamiento seguro y eficaz en la MG y refractaria, no sólo en las formas anti-MuSK⁺ positivas, sino también en las formas anti-MuSK^–, especialmente en la LOMG. Son necesarios más ensayos clínicos aleatorizados respecto al uso de RTX en pacientes con MG.

Bibliografía

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↵ 9. Li H, Huang Z, Jia D, Xue H, Pan J, Zhang M, et al. Low-dose rituximab treatment for new-onset generalized myasthenia gravis. J Neuroimmunol 2021; 354: 577528.

↵ 10. Cortés-Vicente E, Rojas-Garcia R, Díaz-Manera J, Querol L, Casasnovas C, Guerrero-Sola A, et al. The impact of rituximab infusion protocol on the long-term outcome in anti-MuSK myasthenia gravis. Ann Clin Transl Neurol 2018; 5: 710-6.

Rituximab for the treatment of generalised myasthenia gravis: experience in clinical practice

Introduction and aims. Rituximab (RTX) is an anti-CD20 monoclonal antibody that has been used in cases of refractory myasthenia gravis (MG). The aim of this work is to analyse the efficacy and safety of RTX in MG in real clinical practice in a tertiary hospital.

Patients and methods. A retrospective study was conducted with patients with MG treated with RTX in our centre from March 2014 to September 2020. Demographic and serological data, together with information about previous immunomodulatory treatment, clinical response and adverse effects are collected.

Results. Twenty patients with MG – 100% generalised: 70% late-onset MG (LOMG) and 30% early-onset MG (EOMG) – were given RTX (mean age: 66.8 years; 70% male). A total of 90% are seropositive, 16 of them with positive anti-acetylcholine receptor antibodies and two with positive muscle-specific tyrosine kinase (anti-MuSK) antibodies. All had failed previous treatments: 100% with steroids, 100% with intravenous immunoglobulins and/or plasmapheresis, 55% with other immunosuppressants (25% with one previous immunosuppressant, 10% with two, 15% with three and 5% with four) and 35% with thymectomy. After RTX, 75% of patients showed a clinical response (12 patients with complete remission and the possibility of steroid withdrawal without recurrence; and three patients with partial remission and the possible reduction of steroid dosage) and 25% therapeutic failure; in all these cases RTX was withdrawn. All the anti-MuSK+ patients (100%) and 92.8% of the LOMG patients responded to RTX, while 66% of EOMG patients failed. Only three patients reported adverse effects, all of which were mild and did not require RTX withdrawal.

Conclusion. In our experience, rituximab is a safe and effective treatment in aggressive generalised MG with anti-MuSK or late-onset MG (LOMG).

Key words. Anti-CD20. Anti-MuSK. Early-onset myasthenia gravis. Immunosuppressant. Late-onset myasthenia gravis. Rituximab.

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