Nota Clínica

Lipofuscinosis ceroidea neuronal. Variante infantil tardía de tipo 6 en dos hermanos heterocigotos compuestos con mutaciones nuevas

A. Bravo-Oro, V.M. Saavedra-Alanís, J.G. Reyes-Vaca, R. Espinosa-Tanguma, J.M. Shiguetomi-Medina, C. Esmer [REV NEUROL 2021;73:368-371] PMID: 34755890 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7310.2021174 OPEN ACCESS
Volumen 73 | Número 10 | Nº de lecturas del artículo 3.526 | Nº de descargas del PDF 51 | Fecha de publicación del artículo 16/11/2021
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RESUMEN Artículo en español English version
Introducción Existen 14 formas de lipofuscinosis. La de tipo 6, en su forma infantil tardía, comienza entre los 3 y 8 años con alteraciones motoras, mioclonos, disartria, ataxia, pérdida de la visión y las habilidades motoras, y muerte temprana. Ocurre por mutaciones en el gen CLN6. La mayoría de los pacientes presenta variantes en estado homocigoto, asociadas a consanguinidad o endogamia, y son poco frecuentes las variantes en estado heterocigoto compuesto. Casos clínicos. Hermanos con síntomas desde los 4 y 5 años, con marcha inestable, caídas frecuentes, posteriormente pérdida de la marcha, mioclonías, disfagia y alucinaciones visuales. En el examen físico presentaban atrofia del nervio óptico, Babinski y ataxia del tronco. El electroencefalograma mostraba brotes de ondas lentas generalizadas, sin respuesta fotoparoxística, y la resonancia magnética de cráneo, hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular, y atrofia cerebelosa y cortical. El panel de lipofuscinosis reveló dos mutaciones nuevas en el gen CLN6, c.552del y c.244G>C (p.Gly82Arg), no descritas previamente. La madre resultó portadora de la deleción 552, y el padre y la abuela paterna, de la sustitución G>C (Gly82Arg).

Conclusiones El diagnóstico diferencial en los trastornos con neurorregresión se dificulta debido a que los signos clínicos son inespecíficos, similares a otras epilepsias mioclónicas progresivas. Presentamos los hallazgos clínicos en dos hermanos mexicanos con la variante infantil tardía de CLN6 por dos mutaciones heterocigotas nuevas que contribuyen al conocimiento de las mutaciones en la población mexicana y señalan la relevancia de realizar estudios genéticos aplicando la secuenciación de nueva generación para permitir un adecuado asesoramiento genético.
Palabras claveAtaxiaEnfermedad lisosómicaEpilepsia progresivagen CLN6LipofuscinosisNeurorregresión
TEXTO COMPLETO (solo disponible en lengua castellana / Only available in Spanish)

Introducción


Las lipofuscinosis ceroideas neuronales (CLN) son los trastornos neurodegenerativos más frecuentes en la niñez, con una incidencia de 1,3-7 por cada 100.000 nacimientos vivos. Se caracterizan por un neurodesarrollo previo normal, con aparición de pérdida visual, epilepsia y deterioro motor progresivo, lo que lleva a una muerte temprana [1].

Histopatológicamente, aparece con acumulación de lipopigmentos lisosómicos en axones y dendritas, lo que lleva a pérdida neuronal en el cerebro, el cerebelo y la retina. En la CLN2 afecta a las capas III y V; en la CLN3 a la capa II; en la CLN6, a las capas II y III, y en la CLN7, a la capa V [2]. Históricamente, se clasificaban en congénita, infantil, infantil tardía, juvenil y adulta; actualmente, la identificación de los genes responsables llevó a describir 14 formas de CLN que se presentan con mutaciones bialélicas y muestran un patrón de herencia autosómico recesivo, excepto CLN4, que se transmite de forma autosómica dominante. Las funciones de las proteínas en la CLN se comprenden poco; la mayoría está involucrada en las vías lisosómicas (CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN7, CLN10, CLN12 y CLN13), en el retículo endoplásmico (CLN6 y CLN8) y en el citosol (CLN4 y CLN14) [3].

La lipofuscinosis de tipo 6 (OMIM 601780) tiene dos variantes: a) la infantil tardía es la más frecuente, comienza entre los 3 y 8 años con epilepsia, mioclonos, disartria, ataxia, pérdida de la visión y de las habilidades motoras, y muestra un curso progresivo. Los pacientes fallecen cerca de los 20 años, y b) la adulta se inicia alrededor de los 30 años con epilepsia mioclónica progresiva [1,2].

El gen CLN6 se ubica en 15q23, y codifica para una proteína de 311 aminoácidos que se expresa en las células de Purkinje del cerebelo, el hipotálamo, la segunda y la tercera capas de la corteza cerebral, el giro dentado y la región CA1 del hipocampo [3,4]. Se han descrito más de 70 mutaciones en cerca de 130 pacientes, 30 casos publicados en Latinoamérica, principalmente en Costa Rica, 10 sustituciones de aminoácidos, dos deleciones y una duplicación de nucléotido que provoca un cambio en el marco de lectura. La mayoría de los pacientes son homocigotos, asociados a consanguinidad o endogamia, y son poco frecuentes las variantes en estado heterocigoto compuesto [5,6].

Presentamos los casos de dos hermanos mexicanos que fueron diagnosticados con la variante infantil tardía de CLN6 por dos mutaciones heterocigotas nuevas que contribuyen al conocimiento de las mutaciones de la población mexicana y señalan la relevancia de la secuenciación de nueva generación en el diagnóstico genético.
 

Casos clínicos


El primero es un niño de 5 años, padres sanos no consanguíneos, neurodesarrollo normal hasta los 3 años, que comenzó con marcha inestable, caídas frecuentes y dificultad para correr. A los 5 años presentó pérdida de la marcha autónoma, mioclonías, disfagia y alucinaciones visuales. En la exploración neurológica se observó atrofia del nervio óptico bilateral, Babinski bilateral, ataxia del tronco y mioclonías. El primer electroencefalograma (EEG) mostró brotes de ondas lentas generalizadas durante el sueño no REM, sin respuesta fotoparoxística, y la resonancia magnética, hiperintensidad de señal en la sustancia blanca periauricular e hipointensidad de señal en los ganglios basales (FLAIR en T2, Figura a), ventrículos laterales con cambios en la intensidad de la señal en la sustancia blanca periauricular, atrofia cortical-subcortical generalizada y leve atrofia cerebelosa (STIR en T2), cambios en la intensidad de la señal en la sustancia blanca en la corona radiada frontoparietal, y atrofia generalizada cortical y subcortical (FSE en T2; Figura b). Se inició levetiracetam con mejoría en las mioclonías, la ataxia y el lenguaje. A los 6 años presentó pérdida total de la visión y aparecieron crisis convulsivas atónicas; se agregó topiramato, carnitina, riboflavina y coenzima Q10. Después de 15 días, mejoró la ataxia y la coordinación, se logró una deambulación asistida y disminuyeron las convulsiones. Un segundo EEG mostró descargas de ondas lentas y múltiples puntas bilaterales, sin respuesta fotoparoxística. A los 7 años se incrementó la frecuencia de las convulsiones y la espasticidad. El paciente falleció a los 8 años.

 

Figura. Resonancia magnética de cráneo: a) Imagen axial FLAIR en T2 del cerebro con hiperintensidad de señal en la sustancia blanca periauricular e hipointensidad de señal en los ganglios basales; b) Imagen axial en T2 (FSE) con cambios en la intensidad de la señal en la sustancia blanca en la corona radiada frontoparietal y atrofia generalizada cortical y subcortical.






 

Su hermana comenzó a los 4 años con problemas de coordinación, marcha inestable, caídas frecuentes y pérdida del control de los esfínteres. A los 5 años desarrolló ataxia del tronco y crisis convulsivas mioclónicas y atónicas. En la exploración física se observó microcefalia, disartria, incapacidad para el seguimiento de órdenes verbales, contacto visual deficiente, palidez de ambos nervios ópticos, Babinski bilateral y ataxia. El EEG inicial a los 5 años mostró ondas lentas generalizadas sin respuesta fotoparoxística. A los 6 años, en un nuevo EEG se observaron puntas ocasionales y una pobre integración de los ritmos de base. Se inició levetiracetam, con una mejoría parcial, y se agregó topiramato, carnitina, riboflavina y coenzima Q10, con lo que se consiguió un mejor control de las crisis convulsivas y de la ataxia. A los 6 años, aparecieron pérdida de la visión y de la marcha autónoma, disfagia, aumento del número de las crisis convulsivas, insomnio y espasticidad. La exploración física mostró ataxia del tronco, una importante espasticidad de las cuatro extremidades y movimientos distónicos generalizados.

Previo consentimiento informado, se solicitó panel de lipofuscinosis (Centogene AG), que describió una mutación patogénica c.552del (p.Phe185Serfs*21) que ocasiona corrimiento del marco de lectura y terminación prematura de la traducción, y otra mutación c.244G>C (p.Gly82Arg), con significado incierto, aunque involucra un residuo altamente conservado: Alamut v.2.7.1 mostró pocas diferencias físico-químicas, PolyPhen-2, SIFT y MutationTaster indicaron su naturaleza probablemente deletérea, mientras que Align-GVGD predijo tolerancia. Ambas mutaciones no se encontraron descritas en el Exome Aggregation Consortium, Exome Sequencing Project o 1000 Genomes Browser. La hermana mostró las mismas dos variantes, la madre era portadora de la deleción 552, y el padre y la abuela paterna eran portadores de la c.244G>C (Gly82Arg).
 

Conclusiones


El diagnóstico diferencial en los trastornos con neurorregresión se dificulta debido a que los signos clínicos son inespecíficos. La presencia de epilepsia mioclónica progresiva obliga a descartar sialidosis, epilepsia mioclónica progresiva con fibras rojas rasgadas, enfermedad de Gaucher de tipo III, enfermedad de Unverricht-Lundborg y enfermedad de Lafora. La edad de inicio, la velocidad de progresión de los síntomas, la presencia de manchas rojo cereza en la mácula, la acidosis láctica, las calcificaciones en los núcleos de la base, las visceromegalias y las manifestaciones neuropsiquiátricas permiten orientar la sospecha hacia estos diagnósticos diferenciales [4,7].

Dentro de las mismas lipofuscinosis de inicio en la infancia, el diagnóstico específico basado en hallazgos clínicos se dificulta y los estudios moleculares son imprescindibles para establecer el tipo exacto de CLN [7]. La CLN más frecuente es la CLN2, seguida por la CLN6, y predomina la forma infantil tardía, que fue la que presentaron nuestros pacientes. El inicio entre los 18 meses y los 8 años con deterioro motor y crisis mioclónicas o tónico-clónicas antes de los 5 años, cambios cognitivo-conductuales o ataxia antes del inicio de las crisis convulsivas, ceguera adquirida en el 50% de los pacientes, y signos piramidales y extrapiramidales deben hacer sospechar una CLN [7].

El EEG se describe con un ritmo de base lento y pobremente organizado, presencia de puntas y complejos de punta onda lenta de 2,5 Hz, actividad α-β en la fase de sueño de movimientos oculares rápidos, y ondas deltas y puntas en las regiones frontocentrales y posteriores en la fase de sueños de no movimientos oculares rápidos. Se ve actividad fotoparoxística al estímulo a 15 Hz y en frecuencias menores de 1 a 5 Hz en la CLN1, la CLN2 y la CLN6, y en otras epilepsias mioclónicas progresivas, como la enfermedad de Lafora, la enfermedad de Unverricht-Lundborg y la epilepsia mioclónica juvenil [8]. Nuestros pacientes no presentaron actividad fotoparoxística.

Los hallazgos iniciales en la resonancia magnética son hiperintensidad en la sustancia blanca periventricular y atrofia cortical; posteriormente, se observa atrofia del cerebelo (Figura), que puede encontrarse en otros padecimientos, como las ataxias hereditarias y las enfermedades peroxisómicas, entre otras [8].

La proteína CLN6 es una proteína de 26 kDa que se localiza en el retículo endoplásmico y, aunque su función no está completamente dilucidada, se ha visto asociada a alteraciones en la acidificación de vacuolas citoplásmicas y la acumulación de biometales en diferentes órganos, y podría participar en la autofagia y/o el transporte o la función vesicular, y probablemente en el estrés del retículo endoplásmico [9].

La deleción c.552 del exón 4 de CLN6 descrita en nuestros pacientes predice una proteína truncada carente de los aminoácidos de los últimos tres exones, y es un tipo de mutación rara para este gen (10%). La sustitución Gly82Arg del exón 2 es nueva y cambia un aminoácido altamente conservado, situado en el primer bucle intraluminal de CLN6. Alrededor del 45,2% de las mutaciones de sentido erróneo en esta proteína están en los dominios luminales [6] y el hecho de se hayan identificado otras sustituciones en este aminoácido nos sugiere que es una variante patogénica.

El estudio familiar contribuye al conocimiento del espectro epidemiológico de mutaciones de CLN6 en la población mexicana. Conocer las mutaciones específicas en los casos también permite un asesoramiento genético más acertado, la planeación de estrategias de estudios pregestacionales o prenatales y la detección temprana de individuos afectados. Todos estos elementos son importantes para la prevención de la ocurrencia de la enfermedad y la esperanza de poder ofrecer nuevas estrategias terapéuticas en el futuro [10].

 

Bibliografía
 


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 2. Williams RE, Mole SE. New nomenclature and classification scheme for the neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurology 2012; 79: 183-91.

 3. Nelvagal HR, Lange J, Takahashi K, Tarczyluk-Wells MA, Cooper JD. Pathomechanisms in the neuronal ceroid lipofuscinoses. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2020; 1866: 165570.

 4. Mink JW, Augustine EF, Adams HR, Marshall FJ, Kwon JM. Classification and natural history of the neuronal ceroid lipofuscinoses. J Child Neurol 2013; 28: 1101-5.

 5. Cannelli N, Garavaglia B, Simonati A, Aiello C, Barzaghi C, Pezzini F, et al. Variant late infantile ceroid lipofuscinoses associated with novel mutations in CLN6. Biochem Biophys Res Commun 2009; 379: 892-7.

 6. Kousi M, Lehesjoki AE, Mole SE. Update of the mutation spectrum and clinical correlations of over 360 mutations in eight genes that underlie the neuronal ceroid lipofuscinoses. Hum Mutat 2012; 33: 42-63.

 7. Mole SE, Williams RE. Neuronal ceroid-lipofuscinoses. In Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mirzaa G, et al, eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle;  2001. p. 1993-2021.

 8. Canafoglia L, Gilioli I, Invernizzi F, Sofia V, Fugnanesi V, Morbin M, et al. Electroclinical spectrum of the neuronal ceroid lipofuscinoses associated with CLN6 mutations. Neurology 2015; 85: 316-24.

 9. Mukherjee AB, Appu AP, Sadhukhan T, Casey S, Mondal A, Zhang Z, et al. Emerging new roles of the lysosome and neuronal ceroid lipofuscinoses. Mol Neurodegener 2019; 14: 4.

 10. Cain JT, Likhite S, White KA, Timm DJ, Davis SS, Johnson TB, et al. Gene therapy corrects brain and behavioral pathologies in CLN6-Batten disease. Mol Ther 2019; 27: 1836-47.

 

Neuronal ceroid lipofuscinosis. Type 6 late infantile variant in two compound heterozygous siblings with novel mutations

Introduction. There are 14 forms of lipofuscinosis, among them type 6 in its late childhood form is found, it starts between three and eight years with epilepsy, motor disorders, myoclonus, dysarthria, ataxia and neurological regression associated with vision loss and motor skills, and early death. It occurs from mutations in the CLN6 gene, most patients have homozygote variants associated with consanguinity, and rarely, with compound heterozygote variants.

Case report. Siblings, started at 4 and 5 years each, with unstable gear, frequent falls and difficult running. Subsequently, loss of gait, myoclonus, dysphagia, and hallucinations. On physical examination, present optic nerve atrophy, Babinski and trunk ataxia. Electroencephalogram with widespread slow wave bursts during non-REM sleep, non photoparoxystic response, MRI with periventricular white substance hyperintensity, cerebellar atrophy and cortical. Panel of lipofuscinosis report two mutations, c.552del and c.244G>C, not described previously, in both patients. The mother was the carrier of the 552 deletion and the father and paternal grandmother of the G>C substitution (Gly82Arg).

Conclusions. Differential diagnosis in neuroregression disorders is difficult because clinical signs are nonspecific, like many other neurodegenerative disorders with progressive myoclonic epilepsy. We report the clinical findings in two Mexican siblings with the late childhood variant of CLN6 with two new heterozygote mutations that contribute to the knowledge of mutations in the Mexican population and point out the relevance of performing next-generation genetic sequencing studies which will allow a better genetic counseling practice.

Key words. Ataxia. CLN6 gene. Lipofuscinosis. Lysosomal diseases. Neuroregression. Progressive epilepsy.

 

© 2021 Revista de Neurología