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Complicaciones neurológicas en pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos

E. Turón-Viñas, I. Badell, M. Trabazo, G. Morón, E. Coca, S. Brió, S. Boronat   Revista 73(05)Fecha de publicación 01/09/2021 ● RevisiónLecturas 1323 ● Descargas 86 Castellano English

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[REV NEUROL 2021;73:174-183] PMID: 34328206 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7305.2021176

Introducción. Las complicaciones neurológicas son algunas de las más importantes que se pueden presentar en un paciente sometido a un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), no sólo porque conllevan una mortalidad elevada, sino también por las secuelas que aparecen en los supervivientes. Las causas de dichas complicaciones son múltiples y, muy frecuentemente, coexisten en el mismo paciente: toxicidad del régimen de acondicionamiento, enfermedad del injerto contra el hospedador y su tratamiento, infecciones y su tratamiento, plaquetopenia y trastornos de la coagulación, fallo hepático o hipertensión arterial con plaquetopenia.

Objetivos. El objetivo del presente estudio es el de aportar una descripción clínica y de los factores de riesgo de las complicaciones sobre el sistema nervioso central que pueden presentarse en el curso de un TPH, para ayudar en la detección precoz de estos trastornos que pueden influir negativamente en la morbimortalidad de estos pacientes.

Desarrollo. Se describen los siguientes tipos de complicaciones neurológicas: infecciones sobre el sistema nervioso central, complicaciones vasculares, toxicidad farmacológica, complicaciones metabólicas, trastornos inmunomediados y carcinogenia pos-TPH, y efectos de la enfermedad del injerto contra el hospedador y de la microangiopatía trombótica sobre el sistema nervioso.

Conclusiones. El paciente sometido a TPH es de especial riesgo para el desarrollo de complicaciones neurológicas. Se precisan un diagnóstico y un tratamiento precoces para intentar disminuir la elevada morbimortalidad de estos pacientes.

Complicaciones neurológicas Enfermedad del injerto contra el hospedador Infecciones de sistema nervioso central Leucoencefalopatía posterior reversible Toxicidad farmacológica Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Introducción


El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es una técnica curativa para un gran número de patologías, la mayoría de las cuales no dispone de otro tipo de tratamiento [1,2]. Fue realizado por primera vez por Thomas en 1957 [3,4] y consiste en la sustitución de la función medular del paciente por otras células progenitoras hematopoyéticas [5]. Esta técnica presenta numerosos efectos secundarios y los más frecuentes son la pancitopenia por destrucción del sistema hematopoyético del paciente (anemia, leucopenia, con riesgo de infecciones, plaquetopenia, con el consiguiente riesgo de hemorragias) y la enfermedad del injerto contra el hospedador (EICH) por el efecto de los linfocitos del donante sobre el organismo receptor.

Por tanto, además de la quimioterapia para eliminar su función medular, el receptor de TPH deberá recibir tratamiento para prevenir dichas complicaciones y también para tratarlas en caso que aparezcan. Tanto estas complicaciones como sus tratamientos pueden producir diferentes efectos sobre el sistema nervioso, con características diferentes a las que suceden en pacientes inmunocompetentes [6-9].

La incidencia de las complicaciones neurológicas, según las series publicadas, es muy variable, entre un 10 y un 70% [10-14], y de hasta el 90% en una serie realizada a partir de necropsias [15]. Estas complicaciones varían en gravedad, desde leves hasta las que conllevan un elevado riesgo vital [16], y son la principal causa de muerte en el 10-15% de los pacientes [10,17]. La aparición de complicaciones neurológicas en un paciente sometido a TPH disminuye su supervivencia [18-20]. Además, algunos pacientes ya presentan alguna enfermedad neurológica previa (que puede ser apreciable clínicamente o no), que se descompensa en el proceso del TPH [21].

En general, dichas complicaciones se manifiestan con síntomas similares e inespecíficos (crisis epilépticas, cefalea, alteraciones variables del sensorio); además, los resultados de las exploraciones complementarias, en general, difieren de las de los pacientes inmunocompetentes. Sólo conociendo los factores de riesgo y las diferentes posibilidades diagnósticas podremos asegurar un diagnóstico precoz y un tratamiento dirigido que pueda disminuir la elevada morbimortalidad que presentan estos pacientes.
 

Objetivos


El objetivo del presente estudio es el de ofrecer una descripción de la clínica, los resultados de exploraciones complementarias y los posibles factores de riesgo asociados a la aparición de complicaciones neurológicas en el transcurso de un TPH.
 

Desarrollo


Se ha realizado una revisión bibliográfica empleando PubMed para consultar la base de datos MEDLINE. Se usaron los términos ‘neurological complications’, ‘CNS infection’, ‘posterior reversible encephalopathy syndrome’, ‘drug toxicity’, ‘stroke’, ‘stem cell transplantation’ y ‘bone marrow transplantation’ para la selección de artículos, y se limitó la búsqueda a los idiomas español e inglés, sin límite inferior en el año de publicación y con fecha de cierre del 20 de febrero de 2021.

A continuación, con la información obtenida, se procede a una descripción exhaustiva de las diferentes patologías que nos podemos encontrar en el contexto de un paciente sometido a TPH con clínica neurológica aguda.

En general, a nivel neurológico, se describen complicaciones secundarias a toxicidad farmacológica y metabólica [19], que son más frecuentes en los primeros 100 días tras el TPH, pero que pueden aparecer también después [22]. Las causas de dichas complicaciones son múltiples y, muy frecuentemente, coexisten en el mismo paciente: toxicidad del régimen de acondicionamiento, EICH y su tratamiento (sobre todo inhibidores de la calcineurina), infecciones y su tratamiento, plaquetopenia y trastornos de la coagulación, fallo hepático con coagulopatía asociada o hipertensión arterial con plaquetopenia [23]. También hay más complicaciones neurológicas si aparecen los grados III-IV de EICH en TPH que no sean de donante emparentado idéntico [10,24] y con el uso de irradiación corporal total como acondicionamiento [25]. En los niños, los factores de riesgo más frecuentemente detectados son la EICH crónica [26-28], el uso de ciclosporina y la asociación de quimio- y radioterapia [13,29].

Además, las complicaciones neurológicas son diferentes en función del momento en el que ocurran [16,20,28-32]. Así, se han descrito unas fases en el proceso del TPH en las que encontraremos complicaciones diferentes (Tabla I).

 

Tabla I. Fases del trasplante de progenitores hematopoyéticos y complicaciones más frecuentes.
 
Definición

Complicaciones de esta fase

Preimplante

Desde inicio del acondicionamiento hasta que sucede el implante (presencia de recuperación granulocítica) (> 500/mL de neutrófilos, tres días consecutivos, sin administración de factor estimulante de colonias de granulocitos) y recuperación plaquetaria (> 20.000/mL durante siete días consecutivos sin transfusiones) [1]

Neurotoxicidad (busulfano, inhibidores de la calcineurina, criopreservante)

Hemorragias por plaquetopenia

Infecciones por leucopenia

Miopatía corticoidea

Neuropatía por inhibidores de la calcineurina

Postimplante precoz

Desde el implante hasta el día +100 Persiste la inmunosupresión celular

Infecciones por virus y gérmenes encapsulados, hongos y parásitos

Enfermedad del injerto contra el hospedador

Neurotoxicidad (inhibidores de la calcineurina)

Neuropatía por inhibidores de la calcineurina

Postimplante tardío

A partir del día +100

Enfermedad del injerto contra el hospedador

Neurotoxicidad (inhibidores de la calcineurina)

Neuropatía por inhibidores de la calcineurina

Recaída de la enfermedad neoplásica de base

Segundas neoplasias

 

Tipos de complicaciones neurológicas


Complicaciones infecciosas en el sistema nervioso central (SNC)

La incidencia de infecciones sobre el SNC varía entre el 0,8 y el 15%, según las series, e incluye bacterias, virus, protozoos y hongos. La sintomatología es inespecífica y la ausencia de fiebre en un paciente inmunodeprimido y, por tanto, sin capacidad de producir inflamación, no descarta la infección [33]. Esto, unido al hecho de que los síntomas pueden ser similares a los producidos por otras complicaciones del TPH, como la neurotoxicidad o los trastornos metabólicos, hace que el diagnóstico de la infección del SNC en el paciente trasplantado sea muy complejo [34].

Las infecciones del SNC parecen ser más frecuentes en el TPH de sangre de cordón umbilical, ya que el TPH de sangre de cordón umbilical provoca recuperación hematológica e inmunitaria tardía [35]. La etiología de las infecciones sobre el SNC depende de la fase del TPH en la que nos encontremos (Tabla II).

 

Tabla II. Gérmenes más frecuentemente responsables de infección en el receptor de trasplante de progenitores hematopoyéticos.
 
Agentes infecciosos

Fase preimplante (desde el acondicionamiento hasta el implante): fase neutropénica

Bacterias

Hongos: Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp.

Virus: VHS, VRS

Protozoo: Toxoplasma gondii

Fase postimplante precoz (desde el implante hasta el día +100): se ha resuelto la neutropenia, persiste la linfopenia

Bacterias

Virus: CMV, VVZ, VHH-6, VRS, adenovirus, virus BK

Hongos: Aspergillus spp., Pneumocystis jiroveci

Protozoo: Toxoplasma gondii

Fase postimplante tardío (> 100 días): persiste la linfopenia en pacientes bajo tratamiento inmunosupresor por EICH

Bacterias encapsuladas: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae

Virus: CMV, VVZ, VHH-6, VRS, adenovirus, virus BK

Hongos: Aspergillus spp., Pneumocystis jiroveci

Protozoo: Toxoplasma gondii

CMV: citomegalovirus; EICH: enfermedad del injerto contra el hospedador; VHH-6: virus del herpes humano 6; VHS: virus del herpes simple; VRS: virus respiratorio sincitial; VVZ: virus de la varicela zóster.

 

A nivel de diagnóstico, será esencial la realización de neuroimagen, así como el análisis citoquímico y microbiológico del líquido cefalorraquídeo. En el caso de pacientes pancitopénicos, sin embargo, hay que tener en cuenta que, al presentar leucopenia, también presentarán escasa celularidad en el líquido cefalorraquídeo. Además, el predominio celular también variará conforme varíe en la sangre: en fases iniciales habrá neutropenia y linfopenia, que también se observará en el líquido cefalorraquídeo, y linfopenia aislada en fases más tardías (hasta un año pos-TPH); en esta fase, la relación entre neutrófilos y linfocitos en el líquido cefalorraquídeo no será la esperada (más neutrófilos que linfocitos incluso en las infecciones víricas o tuberculosis) [36]. En cambio, veremos con frecuencia hiperproteinorraquia (es decir, inflamación/destrucción parenquimatosa). Los cultivos bacteriológicos, así como la tinción de Gram, serán a menudo negativos, dado que la mayoría de estos pacientes estará recibiendo, probablemente, antibióticos de amplio espectro en el momento del estudio. La confirmación etiológica vendrá, por tanto, sobre todo a partir de determinación de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) frente a los gérmenes más frecuentes, tanto virus como bacterias. Respecto a la neuroimagen, es frecuente que no encontremos edema perilesional ni lesiones inflamatorias por el mismo motivo.

Las infecciones bacterianas suelen aparecer en las fases de acondicionamiento y postrasplante precoz, en el contexto de una lesión de mucosa gastrointestinal y oral por la neutropenia, y especialmente relacionadas con la cateterización y otras técnicas durante la neutropenia. Su riesgo disminuye conforme aumenta la cifra de neutrófilos [29]. Las bacterias en el SNC pueden provocar meningitis y también abscesos cerebrales. En la meningitis se suele observar alteración del sensorio con escasos signos meníngeos por la escasa respuesta inflamatoria debido a la neutropenia; en el absceso cerebral, la alteración de consciencia suele ir asociada a un déficit focal que evoluciona rápidamente, con fiebre sólo en el 50% de los pacientes [37] (Fig. 1).

 

Figura 1. Resonancia magnética cerebral, axial, secuencia FLAIR. Abscesos cerebrales por Bacillus cereus. Lesiones nodulares hiperintensas en las regiones corticosubcorticales parietooccipitales bilaterales.






 

Respecto a las infecciones virales, los virus más frecuentemente detectados son el citomegalovirus, el virus del herpes simple 1, el virus de la varicela zóster y el virus del herpes humano 6. La profilaxis con aciclovir y la monitorización mediante PCR de citomegalovirus en la sangre han hecho que disminuya mucho la incidencia de encefalitis por el virus del herpes simple y por citomegalovirus, pero, en cambio, han emergido otros virus que no responden al aciclovir [30].

A nivel clínico, solamente el virus del herpes humano 6 presenta una sintomatología específica: al producir una encefalitis límbica, podemos encontrar amnesia anterógrada, sobre todo en evocación a corto plazo, crisis focales o focales secundariamente generalizadas, diversos grados de encefalopatía con inversión del ciclo vigilia-sueño, crisis de agitación alternas con letargo e insomnio de conciliación, cambios de personalidad y, además, hiponatremia e hipotermia por probable afectación hipotalámica (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética) [38,39]. Se ha descrito que, en los niños, la aparición de alucinaciones visuales suele ser más frecuente que en los adultos [40]. La neuroimagen es también muy específica en el caso de la encefalitis por el virus del herpes humano 6: hiperseñal de los lóbulos temporales mediales, en especial en el hipocampo y la amígdala, en secuencias en T2 y FLAIR (Fig. 2). Además, la PCR, tanto en la sangre como en el líquido cefalorraquídeo, es muy sensible para la detección de este virus. Por tanto, en un paciente sometido a TPH que presenta esta sintomatología tan sugestiva, se precisa un diagnóstico rápido y el inicio de tratamiento empírico al menos hasta que las exploraciones complementarias lo descarten, mediante biterapia con ganciclovir y foscarnet [41].

 

Figura 2. Resonancia magnética cerebral, axial, secuencia FLAIR. Encefalitis por virus del herpes humano 6. Atrofia temporal medial bilateral, especialmente de ambos hipocampos.






 

Aspergillus es un hongo que habitualmente provoca infecciones pulmonares o de los senos paranasales, pero puede diseminar por vía hematógena. Las hifas de Aspergillus son altamente angiotróficas: pueden provocar hemorragias e infartos agudos, y más adelante provocan cerebritis infecciosa y progresan a abscesos. A veces, pueden provocar también meningitis o granulomas. La sintomatología es muy inespecífica (crisis, encefalopatía), pero la resonancia magnética puede mostrar lesiones típicas, con captación de contraste en anillo con hipointensidad en T2 central, asociado a hemorragias focales y líneas intracavitarias que corresponden a las hifas. Hay que tener en cuenta que la captación de contraste puede ser mínima o ausente en casos de inmunosupresión grave [29]. La detección del antígeno galactomanano es muy específica de la infección por Aspergillus, pero es poco sensible. El tratamiento de elección es el voriconazol, por su mayor penetración en el SNC, pero hay formas resistentes.

Finalmente, Toxoplasma es también una causa frecuente de infección del SNC en pacientes sometidos a TPH, aunque su incidencia ha disminuido mucho gracias al uso de cotrimoxazol como profilaxis para Pneumocystis jiroveci, ya que Toxoplasma es también sensible a él. A nivel neurológico, Toxoplasma produce síntomas focales y varios grados de encefalopatía [30]. En la resonancia magnética se observan múltiples lesiones hiperintensas en secuencia en T2, con contraste en anillo, pero un mínimo efecto masa debido a la escasa capacidad del paciente de producir inflamación. El diagnóstico se confirma mediante PCR en el líquido cefalorraquídeo y para el tratamiento se basa en pirimetamina-sulfadiacina, cotrimoxazol en dosis altas o asociación de pirimetamina y clindamicina [29].

Complicaciones vasculares

Las complicaciones vasculares presentan una incidencia del 3,8-8% de los receptores de TPH [42] (y hasta el 50% en necropsias) y son más frecuentes en la fase postrasplante precoz (fase pancitopénica). En las fases más tardías, además, puede aparecer angeítis cerebral por EICH, con sangrado o infarto secundarios [43,44].

Dentro de las complicaciones neurológicas, las hemorrágicas son especialmente graves (Fig. 3). Entre los factores de riesgo encontramos la asociación de plaquetopenia durante la fase de pancitopenia e hipertensión arterial, que suele ser de causa farmacológica (especialmente secundaria a ciclosporina). Otros factores de riesgo descritos son la presencia de una infección sistémica concomitante y la presencia de EICH y su tratamiento [21,32]. Además, en el caso de hemorragias subaracnoideas, se debe descartar siempre la presencia de aneurismas micóticos [5].

 

Figura 3. Tomografía computarizada cerebral. Hemorragia cerebelosa que afecta al vermis y a ambos hemisferios cerebelosos, con componente de hemorragia subaracnoidea, hemorragia en el cuarto ventrículo y dilatación de los ventrículos laterales.






 

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las crisis, los déficits focales o la alteración del sensorio, a menudo precedidos de cefalea brusca [37].

A diferencia de lo que sucede en inmunocompetentes, el manejo de estos pacientes es casi exclusivamente sintomático, ya que suelen presentar una o más contraindicaciones para la cirugía (plaquetopenia, coagulopatía, inmunodeficiencia…). El tratamiento conservador será básicamente mantener la cifra de plaquetas por encima de 50.000/mm3, transfusiones de plasma si se asocia coagulopatía o factor VII activado en caso de sangrado activo.

El pronóstico global de las hemorragias intracraneales es muy desfavorable, porque la mayoría no son candidatos a neurocirugía [45]. La mortalidad es, sobre todo, en los primeros dos días tras el sangrado y, en los pocos supervivientes, las secuelas son muy graves [46].

Respecto a los ictus isquémicos, destacan los pacientes con drepanocitosis como enfermedad de base. Los pacientes con esta enfermedad tienen un riesgo de desarrollar ictus isquémicos hasta del 10% y, si han sufrido un ictus previo al TPH, el riesgo de presentar otro durante el TPH se eleva hasta casi el 50% [12]. Existen estrategias de transfusiones sanguíneas guiadas según eco-Doppler transcraneal para disminuir este riesgo [47]. También se pueden ver ictus isquémicos en contexto de estados protrombóticos o bien secundarios a un émbolo procedente de una endocarditis o tras una fibrilación auricular.

Toxicidad farmacológica

Los fármacos más frecuentemente asociados a neurotoxicidad son los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina A y tacrolimús), los agentes citotóxicos usados en el acondicionamiento y fármacos antimetabolitos, pero también los antibióticos usados tanto en la profilaxis como en el tratamiento de las infecciones, como, por ejemplo, el imipenem y el meropenem o el aciclovir. El busulfano puede provocar crisis epilépticas, por lo que es habitual usar profilaxis antiepiléptica durante el acondicionamiento basado en este fármaco.

Además, otro problema asociado a los fármacos es que las interacciones entre ellos pueden condicionar otra toxicidad que quizás no sucedería si se usasen por separado [16]. Por ejemplo, se sabe que los corticoides empleados como tratamiento de la EICH pueden influir en los niveles de ciclosporina y, por tanto, empeorar sus efectos neurotóxicos. Finalmente, se debe tener también en cuenta que, en situación de fallo multiorgánico, en especial insuficiencia hepática y renal, los niveles plasmáticos de algunos fármacos pueden aumentar hasta alcanzar niveles tóxicos.

De entre todas las complicaciones que pueden aparecer como consecuencia de la neurotoxicidad de algunos fármacos, la leucoencefalopatía posterior reversible es la más característica. Se trata de una entidad clinicorradiológica bien definida, con características clínicas típicas, asociada a hallazgos en la resonancia magnética también típicos [31,48]. Se considera reversible, en general, y su fisiopatología se relaciona con el edema vasógeno cerebral. En el contexto del TPH, se debe muy frecuentemente al tratamiento con inhibidores de la calcineurina y se ha descrito su inicio coincidiendo con una crisis hipertensiva [21]. Se han descrito algunos factores predisponentes para su aparición, como la hipocolesterolemia, la hipomagnesemia y la hipertensión arterial [49]. Cuando se debe al uso de ciclosporina, parece ser independiente de sus niveles plasmáticos: unos niveles plasmáticos en rango terapéutico no descartan la aparición del cuadro, por lo que éste puede estar infraestimado. Además, aunque raro, se han descrito casos letales y casos con secuelas irreversibles [12].

A nivel clínico, se suele observar en su inicio cefalea, para progresar en 24-48 horas a alteración del sensorio, déficits visuales en grado variable (alucinaciones visuales, agnosia visual y hasta ceguera cortical), hipertensión arterial grave y crisis generalizadas, que suelen ser de inicio focal en los cuadrantes posteriores y pueden progresar a estados no convulsivos [50-52]. En la resonancia magnética se observan lesiones corticosubcorticales, hiperintensas en secuencias en T2 y FLAIR, de predominio posterior, que pueden restringir en difusión, pero, en general, sin realce de contraste [53-56]. En la mayoría de los casos, las lesiones son bilaterales, aunque pueden ser asimétricas (Fig. 4). Además, aproximadamente en un tercio de los pacientes se pueden afectar el cerebelo, los ganglios basales y el tronco [57].

 

Figura 4. Resonancia magnética cerebral, axial, secuencia FLAIR. Leucoencefalopatía posterior reversible. Se observan lesiones hiperintensas corticosubcorticales, bilaterales, más frecuentes en las regiones posteriores y también en ambos lóbulos frontales.






 

En general, es un proceso reversible, al tratar la hipertensión arterial y disminuir o suprimir el fármaco causante; a pesar de ello, el pronóstico puede ser desfavorable, ya que hasta el 80% de los pacientes desarrolla una EICH grave al suspender el inhibidor de la calcineurina responsable de la leucoencefalopatía posterior reversible, que difícilmente se controlará con otros tratamientos [6].

Complicaciones metabólicas

Los pacientes sometidos a TPH están en riesgo de desarrollar numerosas complicaciones a nivel metabólico. Algunos fármacos que se usan tanto para el acondicionamiento como para la profilaxis o el tratamiento de la EICH pueden provocar alteraciones iónicas, pero también la EICH intestinal puede provocar malnutrición, con la consiguiente alteración iónica secundaria. Además, un fallo renal o hepático, secundario a toxicidad farmacológica, a la propia EICH o a infecciones, por ejemplo, puede provocar alteraciones metabólicas.

Los trastornos metabólicos pueden producir varios síntomas a nivel neurológico, por ejemplo, encefalopatía (como en el fallo hepático) o neuropatía periférica (como en la hipomagnesemia), entre otros.

La encefalopatía metabólica se presenta, sobre todo, en las fases del preimplante y el postimplante precoz del TPH, y puede deberse a varias causas, a menudo incluso pueden aparecer varias causas a la vez en un mismo paciente. Los diferentes tipos de encefalopatía metabólica se encuentran en la tabla III.

 

Tabla III. Tipos de encefalopatía metabólica.

Encefalopatía hepática

En infecciones, en la EICH hepática y en la enfermedad venooclusiva hepática

Encefalopatía urémica

En la nefropatía inducida por inhibidores de la calcineurina y en la microangiopatía trombótica

Encefalopatía de Wernicke

Déficit de tiamina por elevado consumo de tiamina en la fase de recuperación hematológica, uso de soluciones de nutrición parenteral con bajo aporte, pérdidas secundarias a los vómitos por quimioterapia

Mielinólisis central pontina

Corrección rápida de hiponatremia secundaria a malnutrición (EICH intestinal), nefropatía por inhibidores de la calcineurina

EICH: enfermedad del injerto contra el hospedador.

 

Carcinogenia postrasplante de progenitores hematopoyéticos

El riesgo global de tumor cerebral es mayor tras un TPH que en la población general [58,59], lo que se atribuye, en gran parte, al uso de irradiación corporal total como parte del acondicionamiento [58,60]. Sobre todo en niños que han recibido dosis altas, en el SNC, pueden aparecer glioblastomas, astrocitomas, linfomas y meningiomas [29].

Respecto a las recurrencias de enfermedades de base, las neoplasias sanguíneas con afectación primaria del SNC y la afectación craneofacial o vertebral en el diagnóstico aumentan el riesgo, tanto de recaída a nivel del SNC tras el TPH como de más complicaciones neurológicas durante el TPH. Por ello, la terapia intratecal profiláctica es obligatoria en todos los pacientes con alto riesgo de recaída en el SNC [16].

El trastorno linfoproliferativo post-TPH es un trastorno consecuencia de la infección por el virus de Ebstein-Barr, que provoca una proliferación de linfocitos B infectados que el sistema inmunitario del paciente inmunodeprimido no puede controlar. El espectro clínico de los trastornos linfoproliferativos es muy amplio, desde síntomas generales, como fiebre, fatiga e inapetencia, hasta clínica neurológica específica, como crisis, depresión del sensorio o síntomas focales. La resonancia magnética cerebral puede mostrar lesiones múltiples hipo- o isointensas en T1 e hiperintensas en T2, con captación de contraste en ambos hemisferios, con afectación de la sustancia blanca subcortical, periventricular y de los ganglios basales; suelen, además, tener un anillo de realce de contraste, lo que lo asemeja al linfoma cerebral [61]. Para su diagnóstico, además, se debe demostrar la reactivación del virus de Ebstein-Barr en el plasma. El tratamiento recomendado es, en primer lugar, disminuir la inmunosupresión del paciente y, si no fuera suficiente, rituximab [62].

Trastornos inmunomediados

Tras un TPH son relativamente frecuentes los fenómenos autoinmunitarios: citopenias autoinmunitarias, disfunción tiroidea, etc. El mecanismo para desarrollar esta autoinmunidad no se conoce claramente, pero se postula que es una desregulación del sistema inmunitario en el período pos-TPH [16].

A nivel del SNC, la enfermedad desmielinizante inmunomediada se asemeja a una encefalitis. Es muy poco frecuente y, por tanto, para su diagnóstico, primero se deberían descartar procesos infecciosos. Además, debe diferenciarse de la que sucede en el contexto de una EICH. El tratamiento es similar a otras encefalitis autoinmunitarias: corticoides, inmunoglobulinas, recambio plasmático terapéutico o una combinación de éstos. El tratamiento precoz intensivo se ha visto que puede asociar mejor pronóstico [63].

Enfermedad del injerto contra el hospedador

La EICH puede afectar a muchos órganos, como el aparato digestivo, el hígado, la piel, los pulmones y el sistema nervioso periférico, en diferente gravedad y, muy infrecuentemente, también puede afectar al SNC [64,65]. Su gravedad se clasifica de acuerdo con el número de órganos afectados y la gravedad de la afectación [64].

A nivel del sistema nervioso periférico, puede producir cuadros de polimiositis, polirradiculoneuropatía aguda (similar al síndrome de Guillain-Barré) o miastenia grave.

La afectación cerebral de la EICH se discute ampliamente, pero, si se presenta, suele verse en la fase crónica (EICH crónica) y puede aparecer desde meses hasta años tras el TPH [66]. Típicamente, los síntomas aparecerán durante o tras el descenso de la inmunosupresión [67].

Las formas clínicas descritas para el SNC son [6]:
 
  • Enfermedad cerebrovascular. La afectación de vaso mediano se manifiesta como un ictus, con déficits focales. En cambio, la enfermedad de vaso pequeño se asemeja a una vasculitis, con síntomas inespecíficos (cefalea, déficit cognitivo y crisis, entre otros) de curso típicamente progresivo [68]. En los niños, además, fiebre, malestar general o cuadro seudogripal.
  • Procesos desmielinizantes, con curso similar al de la esclerosis múltiple [69]. En los niños, el diagnóstico de EICH cerebral ante la presencia de desmielinización debería ser aún más cauto, porque ésta puede aparecer por otros motivos: el SNC del niño es más vulnerable a la terapia mieloablativa y las infecciones o reactivaciones virales parecen ser más frecuentes en los niños que en los adultos [65]. 

Debido a la dificultad en su diagnóstico, por la inespecificidad de los síntomas, y a la necesidad de biopsia cerebral para confirmar la mayoría de los casos, se han establecido unos criterios para el diagnóstico de EICH cerebral [65]:
 
  • Criterios mayores:
    • Los síntomas neurológicos ocurren a la vez que otros signos de EICH crónica en otras localizaciones.
    • Afectación neurológica de la que no se encuentra otra causa más frecuente.
  • Criterios menores:
    • Alteración compatible en la resonancia magnética cerebral.
    • Alteraciones en el líquido cefalorraquídeo sugestivas de inflamación (pleocitosis, hiperproteinorraquia, elevación de la inmunoglobulina G y bandas oligoclonales).
    • Hallazgos compatibles en la biopsia cerebral.
    • Respuesta al tratamiento inmunosupresor.

Para el diagnóstico definitivo se requieren los seis criterios, pero, para un diagnóstico probable, sólo los dos criterios mayores y otros dos de los menores [11,65].

Microangiopatía trombótica

La microangiopatía trombótica es consecuencia del daño endotelial producido no sólo por el propio TPH, sino también por fármacos quimioterapéuticos o inmunosupresores. Este daño endotelial provoca una activación plaquetaria, responsable de la formación de trombos que ocluyen la microvasculatura [70]. Esto provoca una isquemia tisular, que es la responsable del fallo de los diferentes órganos afectados, y, además, provoca ruptura de los hematíes que pasan a su través, con la consiguiente anemia hemolítica (prueba de Coombs negativa) [71]. De entre todos los órganos, el riñón es el más frecuentemente afectado y, clásicamente, se ha entendido que cualquier afectación de cualquier otro órgano, para considerarse como secundaria a una microangiopatía trombótica, debe ir asociada a fallo renal. La microangiopatía trombótica se asocia también muy frecuentemente a afectación neurológica con diferentes grados de alteración del sensorio [16] y empeora el pronóstico de la microangiopatía trombótica. Los déficits neurológicos pueden estar presentes al menos en el 30% de los pacientes [72] y los más frecuentes son los visuales. La neuroimagen puede mostrar alteraciones similares a las observadas en la leucoencefalopatía posterior reversible. El tratamiento consiste en suspender los fármacos que lo pueden causar (como los inhibidores de la calcineurina o el sirolimús) [16], además de asociar fármacos como el rituximab, la defibrotida o el eculizumab.
 

Conclusiones


El paciente sometido a TPH es de especial riesgo para el desarrollo de complicaciones neurológicas. Se pueden encontrar múltiples patologías, desde infecciosas a vasculares, metabólicas o tóxicas, pero, sin embargo, se observa una sintomatología en general inespecífica, como cefalea, crisis epilépticas y diferentes grados de encefalopatía. Se precisa un elevado índice de sospecha, la realización de exploraciones complementarias de forma precoz y el inicio de un tratamiento empírico para intentar disminuir la elevada morbimortalidad que conllevan.

 

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Neurological complications in haematopoietic stem cell transplant patients

Introduction. Neurological complications are some of the most important complications that can occur in a patient undergoing haematopoietic stem cell transplantation (HSCT), not only because of the high mortality rate, but also because of the sequelae that appear in survivors. The causes of such complications are manifold and very often coexist in the same patient: toxicity of the conditioning regimen, graft-versus-host disease and its treatment, infections and their treatment, platelets and coagulation disorders, liver failure or arterial hypertension with low platelet count.

Aims. The aim of the present study is to provide a clinical description and to describe the risk factors for complications involving the central nervous system that may occur during the course of HSCT, in order to assist in the early detection of these disorders that may have a negative influence on the morbidity and mortality of these patients.

Development. The following types of neurological complications are described: central nervous system infections, vascular complications, pharmacological toxicity, metabolic complications, immune-mediated disorders and post-HSCT carcinogenesis, and effects of graft-versus-host disease and thrombotic microangiopathy on the nervous system.

Conclusions. The patient undergoing HSCT is at particular risk for the development of neurological complications. Early diagnosis and treatment are needed to try to reduce the high morbidity and mortality in these patients.

Key words. Central nervous system infection. Drug toxicity. Graft versus host disease. Neurological disorders. Posterior leukoencephalopathy syndrome. Stem cell transplantation.

 

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