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Síndrome post-COVID-19: epidemiología, criterios diagnósticos y mecanismos patogénicos implicados

F.J. Carod-Artal [REV NEUROL 2021;72:384-396] PMID: 34042167 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7211.2021230

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Volumen 72 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 511.110 | Nº de descargas del PDF 3.644 | Fecha de publicación del artículo 01/06/2021

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Introducción Plausibilidad biológica Criterios diagnósticos y categorías. Definición de caso Evidencia epidemiológica Pacientes con COVID-19 leve Pacientes que requirieron hospitalización Estudios a los cuatro y seis meses tras la COVID-19 Factores de riesgo y mecanismos patogénicos Efecto de la inflamación y respuesta inmunitaria Secuela o daño de múltiples órganos Síntomas neurológicos y cognitivos persistentes Análisis crítico de las evidencias epidemiológicas Conclusiones

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RESUMEN

Introducción Numerosos pacientes con COVID-19 leve o grave no tienen una recuperación completa y presentan una gran variedad de síntomas crónicos durante semanas o meses tras la infección, con frecuencia de carácter neurológico, cognitivo o psiquiátrico. Se revisan las evidencias epidemiológicas, los criterios diagnósticos y la patogenia del síndrome post-COVID-19.

Desarrollo El síndrome post-COVID-19 se define por la persistencia de signos y síntomas clínicos que surgen durante o después de padecer la COVID-19, permanecen más de 12 semanas y no se explican por un diagnóstico alternativo. Los síntomas pueden fluctuar o causar brotes. Es una entidad heterogénea que incluye el síndrome de fatiga crónica posvírica, la secuela de múltiples órganos y los efectos de la hospitalización grave/síndrome poscuidados intensivos. Se ha descrito en pacientes con COVID-19 leve o grave y con independencia de la gravedad de los síntomas en la fase aguda. Un 10-65% de los supervivientes que padeció COVID-19 leve/moderada presenta síntomas de síndrome post-COVID-19 durante 12 semanas o más. A los seis meses, los sujetos relatan un promedio de 14 síntomas persistentes. Los síntomas más frecuentes son fatiga, disnea, alteración de la atención, de la concentración, de la memoria y del sueño, ansiedad y depresión. Se desconocen los mecanismos biológicos que subyacen, aunque una respuesta autoinmunitaria e inflamatoria anómala o excesiva puede tener un papel importante.

Conclusiones Las manifestaciones clínicas son diversas, fluctuantes y variables, aunque predominan la fatiga y las quejas neurocognitivas. No existe un consenso definido sobre el síndrome post-COVID-19 y sus criterios diagnósticos no se han sometido a una evaluación psicométrica adecuada. Palabras claveCoronavirus COVID persistente COVID-19 SARS-CoV-2 síndrome de fatiga crónica Síndrome post-COVID CategoriasCalidad, Gestión y Organización Asistencial

TEXTO COMPLETO

Introducción

El coronavirus de tipo 2 asociado al síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) es el agente causal de la COVID-19 (del inglés, coronavirus disease 2019) y fue descubierto en China en diciembre de 2019 [1]. En el momento de redactar este artículo, tras 18 meses de pandemia, se han registrado más de 164 millones de casos confirmados y al menos 3,4 millones de personas han fallecido [2].

La fase aguda cursa con cefalea, fiebre, disnea, tos no productiva, anosmia/ageusia y mialgias, aunque una proporción considerable de pacientes puede presentar síntomas leves o ser asintomáticos. La forma grave puede complicarse con un síndrome de estrés respiratorio agudo grave, hipoxia, insuficiencia respiratoria y fallo multiorgánico. Se han descrito diversas complicaciones neurológicas en la fase aguda: encefalopatía, delirio, síndromes inflamatorios del sistema nervioso central, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré e ictus, entre otros [3].

Estudios descriptivos durante la primera ola de la pandemia en 2020 señalaron que al menos un 10-20% de los sujetos no se había recuperado por completo pasadas las tres semanas [4]. Se desconoce cuánto tiempo puede durar el período de convalecencia y los motivos de la notable variación de las secuelas entre individuos. Sin embargo, ésta no es una característica única de la COVID-19, ya que otras enfermedades víricas pueden desencadenar síntomas crónicos o persistentes.

La discapacidad asociada a los síntomas del síndrome post-COVID-19 es una de sus principales características, por lo que el impacto que puede tener sobre las unidades asistenciales y de rehabilitación es considerable [5]. Los síntomas neurológicos crónicos y la fatiga asociados al síndrome post-COVID-19 difieren de las complicaciones neurológicas de la fase aguda. El impacto sobre la salud mental y la cognición es notable [6], y al menos un 30% puede tener síntomas de ansiedad y/o depresión tras la recuperación de la fase aguda [6,7].

En el último año ha surgido una profusión de términos para definir esta nueva entidad en la bibliografía (COVID persistente o prolongada, síndrome subagudo por COVID, COVID en curso, síndrome post-COVID, etc.). En este artículo se utiliza el término síndrome post-COVID, y se revisan las evidencias epidemiológicas, los criterios diagnósticos propuestos, los posibles mecanismos patogénicos implicados y sus manifestaciones clínicas. Para ello, se realizó una búsqueda en PubMed (2 de mayo de 2021) con los descriptores ‘post-COVID syndrome’ (1.132 artículos), ‘long COVID’ (200 artículos) y las combinaciones con el término ‘neurological complications’ (88 y 19 artículos, respectivamente).

Plausibilidad biológica

Diversas enfermedades infecciosas pueden causar una gran variedad de síntomas crónicos. Síndromes postinfecciosos virales se han descrito tras la infección por numerosos virus, entre ellos los virus de Epstein-Barr, del herpes de tipo 6, citomegalovirus, del dengue, del Nilo occidental, de chikungunya, del Ébola, de la gripe, Coxsackie, retrovirus y coronavirus, entre otros, así como en infecciones bacterianas, por hongos y protozoos (Borrelia, Mycoplasma, Clamidia, etc.). El síndrome postratamiento de la enfermedad de Lyme, el síndrome de fatiga crónica y/o la encefalitis miálgica, la ataxia cerebelosa posvírica o el síndrome pospolio son ejemplos que ilustran el limitado conocimiento acerca de la interacción del sistema inmunitario en la fase de convalecencia tras padecer una enfermedad infecciosa [8].

Una etiología vírica se ha implicado en el síndrome de fatiga crónica. Los criterios diagnósticos de éste propuestos por la Academia Nacional de Medicina en 2015 [9] se resumen en la tabla I. El diagnóstico de síndrome de fatiga crónica requiere que los tres síntomas cardinales (fatiga, empeoramiento de los síntomas con el ejercicio y sueño no reparador) estén presentes durante más de seis meses y que su gravedad sea moderada o grave durante al menos el 50% del tiempo. El término ‘enfermedad con intolerancia al ejercicio sistémico’ se propuso como alternativa al síndrome de fatiga crónica.

Tabla I. Síndrome de fatiga crónica/encefalitis miálgica. Criterios diagnósticos.

1. Síndrome de fatiga crónica (criterios necesarios)

Deterioro sustancial en la capacidad para participar en actividades previas a la enfermedad durante más de seis meses

Fatiga profunda que no se alivia con el descanso

Malestar o empeoramiento tras el esfuerzo físico

Sueño no reparador

2. Síndrome de fatiga crónica (al menos, uno de los dos criterios adicionales debe estar presente)

Afectación cognitiva (alteración de las funciones ejecutivas o del pensamiento que empeora con el ejercicio esfuerzo, el estrés o la presión)

Intolerancia ortostática (los síntomas empeoran en bipedestación y mejoran al tumbarse o al elevar las extremidades inferiores)

Los pacientes que cumplen criterios de encefalitis miálgica deben presentar también afectación cognitiva.

Síndromes postinfecciosos se han descrito con otros coronavirus. El coronavirus asociado al síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV) causó un brote epidémico en 2002 que se inició en Guangdong, sudeste de China, con más de 8.000 casos registrados y 774 fallecimientos [10]. Estudios de seguimiento de los supervivientes de esta epidemia revelaron que un 50% de los supervivientes presentaba fatiga y trastornos del sueño a los 12 meses [11], un 50% padecía un síndrome de fatiga crónica a los cuatro años y un 25% reunía criterios de síndrome de encefalitis miálgica [12,13].

Secuelas clínicas de disfunción de múltiples órganos se han descrito en una revisión sistemática y metaanálisis de supervivientes del SARS-CoV y del coronavirus asociado al síndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV) de las pandemias previas. A los seis meses de la infección, un 27% de los sujetos presentaba una reducción en la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono y una disminución en la capacidad física. A los 12 meses, una tercera parte de los pacientes tenía síntomas persistentes de ansiedad o depresión, y un 39%, trastorno de estrés postraumático [14].

Las manifestaciones psiquiátricas también persisten en la fase crónica. Una revisión sistemática y metaanálisis de las manifestaciones psiquiátricas asociadas a la enfermedad por SARS/MERS y SARS-CoV-2 concluye que el estrés postraumático es muy prevalente en la fase aguda (32%), seguido de los déficits de memoria (19%), la irritabilidad (12,8%), la ansiedad (12,3%), el insomnio (12%) y la depresión (19,5%). En la fase de convalecencia, el metaanálisis mostró que la prevalencia del trastorno por estrés postraumático era del 32,2%; de la depresión, del 14,9%; y de los trastornos de ansiedad, del 14,8% [15].

Criterios diagnósticos y categorías. Definición de caso

No existe una definición universal de consenso sobre el período postagudo de la COVID-19. Algunos autores [13,16] sugieren que el período subagudo comienza a las tres semanas del inicio de los síntomas, ya que la duración media de la positividad de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sujetos sintomáticos se ha estimado en 24 días [17]. En sujetos hospitalizados, se ha propuesto que el período postagudo empiece en el momento del alta hospitalaria [16].

Amenta et al propusieron dividir las manifestaciones de la COVID-19 postaguda en tres categorías: a) síntomas residuales que persisten tras la recuperación de la infección aguda por el SARS-CoV-2; b) síntomas debidos a disfunción de uno o múltiples órganos que persiste tras la recuperación inicial, y c) síntomas o síndromes nuevos que surgen tras una infección leve o asintomática. Las categorías 1 y 2 no serían mutuamente exclusivas [13].

La revisión sistemática Cochrane 2020 sobre rehabilitación de la COVID-19 persistente emplea cuatro categorías diferentes en relación con el síndrome post-COVID-19: a) síntomas que persisten desde la fase aguda y su tratamiento; b) síntomas asociados a una enfermedad nueva; c) síntomas de inicio tardío, consecuencia de la COVID-19, que surgen al final de la fase aguda, y d) impacto sobre una patología previa o discapacidad [18].

En diciembre de 2020, el Instituto Nacional para la Salud y Excelencia en el Cuidado (NICE) del Reino Unido publicó una guía sobre las consecuencias a largo plazo de la COVID-19 [19]. En esta guía se distingue entre COVID-19 aguda (los signos y síntomas de la COVID-19 duran hasta cuatro semanas), COVID-19 sintomática en curso (los signos y síntomas de la COVID-19 tienen de cuatro a 12 semanas de duración) y síndrome post-COVID-19. La guía NICE define el síndrome post-COVID-19 como el conjunto de signos y síntomas que se desarrollan durante o después de una infección compatible con COVID-19 (para su diagnóstico no es necesario una historia previa de COVID-19 confirmada mediante PCR), continúan durante más de 12 semanas y no se explican mediante un diagnóstico alternativo. Los síntomas pueden presentarse a menudo superpuestos, y fluctúan y cambian con el tiempo, a veces a modo de brotes, y afectan a cualquier sistema corporal, incluyendo los sistemas cardiovascular, respiratorio, gastrointestinal, neurológico, musculoesquelético, metabólico, renal, dermatológico, otorrinolaringológico y hematológico, además de problemas psiquiátricos, dolor generalizado, fatiga y fiebre persistente (Tabla II).

Tabla II. Síntomas del síndrome post-COVID-19 clasificados por sistemas.
1. Síntomas respiratorios	Tos
1. Síntomas respiratorios	Disnea
2. Síntomas cardiovasculares	Dolor torácico
	Opresión
	Palpitaciones
3. Síntomas neurológicos	Cefalea
	Mareo
	Acúfenos
	Pérdida del gusto y/o del olfato
	Trastornos del sueño
	Parestesias
	Dolores musculares
	Síntomas cognitivos ‘Niebla mental’ Problemas de memoria Problemas de concentración
	Síntomas psiquiátricos Ansiedad Depresión
4. Síntomas gastrointestinales	Dolor abdominal
	Náuseas
	Diarrea
	Anorexia
5. Síntomas sistémicos	Fatiga
	Fiebre
	Dolor
	Artralgias
	Dolor de oído y de garganta
Adaptado de [19].

Según NICE, el diagnóstico de síndrome post-COVID-19 se puede considerar antes de las 12 semanas, mientras se evalúa la posibilidad de una enfermedad subyacente alternativa [19]. El término ‘COVID persistente’ (‘long COVID’) se usa comúnmente para describir los signos y síntomas que continúan o se desarrollan después de la COVID-19 aguda, e incluye tanto el síndrome COVID-19 sintomático en curso como el síndrome post-COVID-19.

El Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos utiliza el término ‘post-COVID conditions’ para describir cualquier trastorno o alteración de la salud que persista más de cuatro semanas tras la infección por el SARS-CoV-2 [20], y distingue tres subtipos: a) COVID persistente, que se define como una serie de síntomas que aparecen combinados en diferente proporción, que duran semanas o meses, y pueden afectar también a personas que padecieron COVID leve o que incluso fueron asintomáticos. Los síntomas principales son: fatiga, dificultad para pensar o concentrarse (la llamada ‘niebla mental’ o brain fog), cefalea, pérdida del gusto o del olfato, mareo en bipedestación, palpitaciones, disnea, tos, dolor muscular o de las articulaciones, ansiedad y/o depresión, fiebre y síntomas que empeoran tras realizar actividades físicas o mentales; b) síntomas consecuencia del daño de múltiples órganos, como el corazón, el pulmón, el riñón, la piel y el sistema nervioso. En esta categoría se incluyen también el llamado síndrome inflamatorio multisistémico y otras entidades autoinmunes, y c) consecuencias del tratamiento de la COVID-19 o de la hospitalización prolongada, que incluye el síndrome postunidad de cuidados intensivos (post-UCI) o del paciente crítico, y en el que un porcentaje elevado de pacientes presenta fatiga y debilidad muscular grave, polineuropatía del paciente crítico, alteraciones cognitivas (que afectan a la atención sostenida y dividida, la memoria a corto plazo, las funciones ejecutivas y la lentitud en el procesamiento de la información), y síntomas de estrés postraumático, dolor, ansiedad y depresión [20].

Las categorías propuestas han recibido diversas críticas, ya que: a) se desconoce la historia natural del síndrome post-COVID; b) se desconocen los mecanismos patogénicos de los nuevos síntomas que surgen meses después de la infección; c) la definición del tiempo de inicio y/o la persistencia de los signos y síntomas clínicos es arbitraria, y d) los aspectos neuropsicológicos no se han evaluado de modo estandarizado o uniforme en muchos estudios.

Evidencia epidemiológica

La Encuesta de Infección por Coronavirus publicada por la Oficina Nacional de Estadística del Reino Unido ha recogido datos aleatorios de muestras representativas de la población en la comunidad [4]. Según esta encuesta, un 20% de las personas que padecieron COVID-19 tuvo síntomas con una duración superior a las cinco semanas, y un 10%, síntomas que duraron más de 12 semanas. Así, 300.000 personas presentaron síntomas con una duración de entre cinco y 12 semanas en diciembre de 2020 [4]. La Oficina Nacional de Estadística del Reino Unido ha actualizado sus datos en marzo de 2021 [21] y estima que 1.100.000 personas han presentado síntomas de ‘COVID-19 persistente’ en el Reino Unido con una duración superior a cuatro semanas. Los síntomas duraron más de 12 semanas en un 65% y habrían limitado las actividades de la vida diaria a un 20% de los sujetos [21]. Según el Instituto Nacional para la Investigación de la Salud británico, un 20-30% de las personas que no ingresaron en el hospital en la fase aguda presentaron al menos un síntoma un mes más tarde, y un 10%, tres meses después [22]. Además, el 12% de los niños entre 2 y 11 años, y el 14,5% entre 12 y 16 años relataron síntomas de fatiga, tos, cefalea, dolor muscular o pérdida del gusto u olfato cinco semanas después de padecer la COVID-19 [22].

Se han publicado diversos trabajos clínicos sobre el síndrome post-COVID-19 que difieren en el tamaño de la muestra, el tiempo de análisis, la metodología empleada, la gravedad y los criterios diagnósticos empleados. En la tabla III se resumen algunos de los estudios descriptivos más destacados procedentes de China, Europa y Estados Unidos [23-30].

Tabla III. Ejemplos de estudios descriptivos sobre el síndrome post-COVID-19.
	n	Gravedad	Metodología	Tiempo (días)	Prevalencia	Síntomas más comunes relatados
Halpin et al	100	30%, UCI	Teléfono	48	60-72%	Fatiga (72%), disnea (65%), estrés (47%)
Garrigues et al	120	Hospital	Telefono	110	55%	Fatiga (55%), disnea (42%), problemas de memoria (34%)
Tenforde et al	292	Leve	Teléfono	14-21	94%	Tos (43%), fatiga (35%), disnea (29%)
Carvalho-Schneider et al	150	Leve	Teléfono	30-60	66%	Astenia (40%), disnea (30%), anosmia (23%)
Carfi et al	143	Hospital	Clínica	60	87%	Fatiga (53%), disnea (43%), artralgia (22%)
D’Cruz et al	110	Neumonía	Clínica	60	89%	Fatiga (68%), sueño (57%), disnea (44%)
Townsend et al	153	Hospital	Clínica	75	62%	Fatiga (48%)
Moreno-Pérez et al	272	Hospital	Clínica	77	51%	Fatiga y disnea (35%), anosmia (21%), artralgias (20%)
Venturelli et al	767	Hospital	Clínica	81	51,4%	Fatiga y disnea (51%), estrés postraumático (30,5%)
n: número de pacientes estudiados; gravedad: leve frente a ingreso hospitalario, neumonía o ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI); metodología: encuesta telefónica frente a evaluación clínica; tiempo: evaluación promedio en días tras padecer COVID-19; prevalencia: porcentaje de pacientes con síndrome post-COVID; síntomas más comunes relatados: principales síntomas ordenados por frecuencia.

Pacientes con COVID-19 leve

El síndrome post-COVID-19 se ha descrito en pacientes con COVID-19 tanto leve como grave y con independencia de la gravedad de los síntomas en la fase aguda. Un estudio evaluó a 292 pacientes jóvenes (edad media: 42,5 años) con COVID-19 leve a los 16 días del diagnóstico mediante encuesta telefónica. Un 35% de los adultos sintomáticos no se había recuperado en las 2-3 semanas posteriores [23], y los síntomas principales relatados fueron tos, fatiga y disnea. En otro estudio de 150 pacientes con COVID-19 leve realizado a los dos meses, dos terceras partes presentaban quejas, y las más frecuentes fueron astenia (40%), disnea (30%) y anosmia/ageusia (23%) [24]. Townsend et al, en un estudio de 153 pacientes, encontraron que el 62% de los pacientes no se había recuperado íntegramente y el 47% padecía fatiga a los 75 días del alta [25]. Estos autores concluyeron que la afectación crónica de la salud tras la COVID-19 no se asoció con la gravedad de la enfermedad inicial ni con la incidencia de complicaciones respiratorias.

Pacientes que requirieron hospitalización

La mayoría de los pacientes que requirieron hospitalización relata síntomas persistentes en el tiempo. Garrigues et al evaluaron a los 110 días a 120 pacientes que habían sido ingresados en una unidad de COVID-19. Los síntomas descritos con mayor frecuencia fueron fatiga (55%), disnea (42%), pérdida de memoria (34%), dificultades para conciliar el sueño (31%), problemas de concentración (28%) y una importante afectación en su calidad de vida medida por el EuroQol-5D (European Quality of Life-5 Dimensions) [26].

Los síntomas son frecuentes en pacientes que requirieron ingreso en la UCI. En otro estudio con 100 pacientes, se describieron numerosos síntomas a las 7 semanas del alta: fatiga, disnea, dolor, tos, disfagia, ansiedad/depresión, síntomas de estrés postraumático y problemas de concentración/memoria [27]. El 30% de los pacientes había ingresado en la UCI y existían diferencias significativas en su edad media (70,5 años en planta frente a 58,5 años en la UCI). La prevalencia de síntomas post-COVID-19 fue mayor en los pacientes ingresados en la UCI comparados con los de planta: fatiga (72% frente a 60,3%), disnea (65,6% frente a 42,6%), estrés postraumático (46,9% frente a 23,5%), trastornos de atención y memoria (52% frente a 33,8%), y trastornos de la deglución y el lenguaje (68,7% frente a 42,6%).

D’Cruz et al analizaron en un estudio observacional prospectivo a 119 pacientes a los 60 días del alta que habían sido ingresados por neumonía grave y tan sólo un 11% no presentaba síntomas crónicos [28]. El 68% tenía fatiga persistente; un 57%, trastornos del sueño; un 25%, síntomas de estrés postraumático; y un 39%, disnea o tos persistente. En otro estudio italiano de 143 pacientes hospitalizados con COVID-19, el 87% de los pacientes dados de alta tenía síntomas a los dos meses del alta y un 40% relataba una disminución en su calidad de vida; la fatiga persistía en más del 50% a los 60 días del inicio de los síntomas [29]. Otro estudio transversal realizado en Milán con 105 pacientes dados de alta hospitalaria tras sufrir neumonía por COVID-19 encontró síntomas físicos persistentes (52%) entre uno y tres meses tras el alta, ansiedad (29%) y quejas cognitivas (17%) [7].

En un estudio chino prospectivo realizado en Wuhan, se evaluó a 538 pacientes al menos tres meses después del alta hospitalaria, y los síntomas crónicos más frecuentes fueron alopecia (28,6%), fatiga (28%), sudores (23,6%) y trastornos del sueño (18%) [31].

En España, un estudio ha analizado a 274 pacientes afectos de COVID-19 (24%, leve; 65,7%, grave) a las 10-14 semanas tras el inicio de la enfermedad [31]. El 51% de los pacientes presentaba un síndrome post-COVID-19, y los síntomas más comunes eran disnea y fatiga (35%), y síntomas neurológicos, cefalea y quejas cognitivas (12%). Un 25% de los sujetos estudiados presentaba anomalías en la espirometría o en la radiografía de tórax [32].

Además de los síntomas físicos o cognitivos, el síndrome post-COVID-19 afecta a la calidad de vida [26,29], genera una discapacidad importante y tiene implicaciones financieras y de retorno laboral [33]. La cohorte observacional de 38 hospitales de Michigan ha estudiado a 1.648 pacientes a los 60 días del alta hospitalaria; un tercio de los pacientes falleció en el hospital o durante el seguimiento y tan sólo 488 completaron una encuesta telefónica. De ellos, el 58% de los supervivientes relataba dificultades nuevas o que había empeorado para realizar las actividades de la vida diaria, así como síntomas físicos y emocionales (97,5%) y pérdida financiera (26,6%), y entre quienes previamente trabajaban, el 66,6% no se había reincorporado a su puesto de trabajo [33].

Recientemente, una revisión sistemática de 15 estudios clínicos y 47.910 pacientes (rango de edad: 18-87 años) analizó la frecuencia de 55 síntomas o complicaciones a largo plazo tras padecer la COVID-19 [33]. El tiempo de seguimiento era muy heterogéneo y variaba entre 14 y 110 días tras la infección. Un 80% había padecido uno o más síntomas y los cinco síntomas más prevalentes fueron fatiga (58%), cefalea (44%), déficit de atención (27%), alopecia (25%) y disnea (24%). Otros síntomas neurológicos y psiquiátricos prevalentes fueron ageusia (23%), anosmia (21%), problemas de memoria (16%), acúfenos (15%), ansiedad (13%) y depresión (12%) [34].

Estudios a los cuatro y seis meses tras la COVID-19

El estudio COVERSCAN evaluó una cohorte prospectiva de 201 sujetos de bajo riesgo de COVID-19 grave (edad media: 45 años; el 32% eran trabajadores sanitarios) [35]. A los cuatro meses, los síntomas más comunes fueron fatiga (98%), dolor muscular (87%), disnea (88%) y cefalea (83%). El 42% presentaba 10 o más síntomas y un 60% relataba tener un síndrome post-COVID-19 grave.

El estudio COMEBAC, realizado en el Hospital Bicétre de París, analizó las secuelas post-COVID-19 a los cuatro meses del alta hospitalaria [36]. En esta cohorte, se evaluó al 57% de los supervivientes (478/834) mediante encuesta telefónica. Un 50% relataba al menos un síntoma nuevo de carácter físico, emocional o cognitivo, y los más frecuentes fueron fatiga (31%), dificultades cognitivas (21%) y disnea (16%). Además, 174 pacientes fueron examinados en persona, y en este subgrupo, un 54% padecía trastornos del sueño y un 38%, alteraciones cognitivas. En el subgrupo de pacientes que habían sido ingresados en la UCI (94), un 23% relataba síntomas de ansiedad; un 18%, depresión; y un 7%, trastorno de estrés postraumático [36].

Se disponen de datos sobre las consecuencias de la COVID-19 a los seis meses del alta hospitalaria. La cohorte original de 1.733 pacientes (edad media: 57 años; el 52% eran varones) de Wuhan, China, fue evaluada mediante entrevista, cuestionarios de calidad de vida, examen físico y test de los seis minutos [37]. Un 76% de los pacientes presentaba al menos un síntoma de síndrome post-COVID-19 a los seis meses, y los más prevalentes fueron fatiga y debilidad muscular (63%), trastornos del sueño (26%), alopecia (22%), anosmia (11%), ageusia (9%) y trastornos de la movilidad (7%). Los pacientes más graves presentaban anomalías en la difusión pulmonar, fatiga y debilidad muscular, y ansiedad y depresión [37].

La Encuesta Internacional de Síntomas ha recopilado información de 3.762 participantes de 56 países (79%, mujeres) que padecieron COVID-19. En este estudio se recogen 205 síntomas del síndrome post-COVID-19, y el 96% de los participantes informó de síntomas persistentes más de 90 días en nueve sistemas orgánicos. Los sujetos con síntomas persistentes más de seis meses tenían un promedio de 13,8 síntomas. Los síntomas descritos con mayor frecuencia fueron fatiga (77,7%), malestar tras el esfuerzo (72%) y disfunción cognitiva (55%). Los pacientes con COVID-19 persistente relataban una afectación multisistémica prolongada y una discapacidad significativa [38].

Factores de riesgo y mecanismos patogénicos

Los factores de riesgo de síndrome post-COVID-19 identificados incluyen la gravedad de la enfermedad (necesidad de ingreso hospitalario o en la UCI) o la necesidad de soporte ventilatorio en la fase aguda [27], la edad (mayor de 50 años), el sexo (mujer) y comorbilidades (asma o enfermedad respiratoria previa, obesidad y aumento del índice de masa corporal) [39]. Diabetes, hipertensión, cáncer e inmunosupresión son factores de riesgo de gravedad y mortalidad en la fase aguda de la COVID-19; sin embargo, no existe evidencia de su asociación con el síndrome post-COVID-19.

Un análisis de la cohorte observacional prospectiva de 4.182 sujetos afectos de COVID-19 que registraron sus síntomas prospectivamente en la aplicación digital ‘Zoe’ del ‘Estudio de Síntomas COVID’ [39] ha mostrado que padecer más de cinco síntomas de COVID-19 durante la primera semana de la enfermedad se asocia con un riesgo mayor de COVID-19 persistente (odds ratio = 3,53; intervalo de confianza: 2,76-4,5). En este estudio, el 13,3% de los participantes tuvo síntomas más de 28 días; el 4,5%, más de ocho semanas; y un 2,3%, más de 12 semanas. Los síntomas crónicos afectaron al 10% de los individuos de edad comprendida entre los 18 y 49 años, pero la proporción aumentaba al 22% en los individuos mayores de 70 años [39].

La etiopatogenia del síndrome post-COVID-19 es probablemente multifactorial, dado el amplio espectro de manifestaciones clínicas [40]. El síndrome post-COVID-19 es una entidad compleja y heterogénea, en la que pueden existir múltiples factores que desencadenen síndromes posconvalecencia específicos (Tabla IV). En el caso del síndrome post-UCI, se ha relacionado con isquemia por afectación de pequeños vasos, el efecto de la inmovilidad, miopatía/neuropatía del paciente crítico y las alteraciones metabólicas asociadas a la enfermedad crítica.

Tabla IV. Factores que podrían explicar la heterogeneidad del síndrome post-COVID-19.

1. Síntomas residuales que persisten tras la fase aguda de la infección

2. Daño/secuela de múltiples órganos que persisten tras la recuperación inicial

Miocarditis/arritmias cardíacas

Neumonía/fibrosis pulmonar

Tromboembolismo

Enfermedad renal crónica

Afectación del sistema nervioso central: ictus, encefalopatía, crisis

3. Consecuencia de una hospitalización o una intubación prolongadas

Síndrome poscuidados intensivos

4. Consecuencia de la inflamación residual

Vasculitis

Autoinmunidad

5. Agravamiento de comorbilidades previas

6. Síndrome de fatiga crónica/encefalitis miálgica

7. Trastorno de estrés postraumático

8. Efecto psicosocial del confinamiento/aislamiento social

Una característica del síndrome post-COVID-19 es la aparición de nuevos síntomas que pueden fluctuar en el tiempo. Se han propuesto diversas hipótesis para explicar este hecho: a) la presencia de una respuesta inmunitaria defectuosa por parte del huésped, que favorecería la replicación vírica por un tiempo más prolongado; b) la existencia de un daño sistémico secundario a una respuesta inflamatoria excesiva o a una alteración del sistema inmunitario (síndrome de la tormenta de citocinas); c) la presencia de secuelas físicas (deterioro físico) o mentales/psicosociales (ansiedad, depresión, trastorno de estrés postraumático, efectos del confinamiento o aislamiento social), y, más improbable, d) la reinfección por la misma o por una variante diferente del SARS-CoV-2 [40,41].

No se han detectado partículas del virus que se repliquen más allá de las tres semanas del inicio de los síntomas. Sin embargo, el virus podría persistir en santuarios inmunológicos donde el sistema inmunitario tendría dificultades para erradicarlo, dando lugar a una infección latente o crónica, pero hasta el momento no existen evidencias que confirmen esta hipótesis. En un estudio reciente, el 25% de los pacientes cuyos síntomas habían durado más de dos meses o habían recurrido tenía una PCR positiva en muestras de la región oro- o nasofaríngea [41].

Efecto de la inflamación y respuesta inmunitaria

La respuesta inflamatoria puede afectar al endotelio de los vasos (endotelitis), el miocardio (miocarditis) y el sistema nervioso central (neuroinflamación), entre otros sistemas [42]. Una respuesta inflamatoria exacerbada puede agravar patologías previas y también favorecer las complicaciones trombóticas. Estudios post mortem han confirmado la presencia de daño endotelial grave, microangiopatía y fenómenos trombóticos, por lo que el daño endotelial y la disfunción endotelial podrían tener un papel adicional [43,44].

Un sistema inmunitario desregulado es relevante, y el efecto causado por la respuesta inmunitaria puede empeorar los síntomas. Varios factores se han asociado a una respuesta inflamatoria sistémica excesiva, entre ellos la exposición a una carga viral elevada, la presencia de comorbilidades y el grado de inmunocompetencia de la persona que padeció COVID-19.

Diversos marcadores inflamatorios, como las citocinas de tipo 1 (interleucina 1β, interleucina 6, interferón-γ y factor de necrosis tumoral) y de tipo 2 (interleucina 4 e interleucina 10), están aumentados en el suero de pacientes con COVID-19. El síndrome de tormenta de citocinas constituye su expresión más grave y se caracteriza por una notable liberación de interleucinas 1, 6, 8 y 17, factor de necrosis tumoral α y proteína 1β atrayente de monocitos, entre otros [40].

Los pacientes con síndrome post-COVID-19 desarrollan una respuesta inmunitaria disfuncional, con aumento del interferón-γ, la interleucina 2, las células B y las células T CD4⁺ y CD8⁺, y parecen tener una activación de células T efectoras con características proinflamatorias. Algunos pacientes podrían tener, además, una respuesta innata inadecuada en relación con los interferones y/o la actividad de los macrófagos, e incluso una predisposición genética [40].

La detección de citocinas inflamatorias en las leptomeninges se ha asociado con la presencia de síntomas neurológicos a los dos meses de la infección por el SARS-CoV-2. Un estudio de 18 pacientes con cáncer y secuelas neurológicas por COVID-19 encontró niveles elevados de metaloproteinasa 10 en el líquido cefalorraquídeo en ausencia de invasión viral del sistema nervioso central, en comparación con pacientes con cáncer no infectados por el coronavirus [45]. Según esta hipótesis, el proceso neuroinflamatorio persistiría semanas tras la convalecencia de la infección respiratoria aguda.

Las alteraciones detectadas en la resonancia magnética cerebral y la disminución de la tolerancia al ejercicio también se correlacionan con marcadores séricos de inflamación [46]. En un estudio de casos y controles, 58 pacientes que habían ingresado por COVID-19 y 30 controles fueron evaluados mediante resonancia de múltiples órganos (cerebro, pulmones, corazón, hígado y riñones), espirometría, y pruebas cardiopulmonares y de la función cognitiva. A los dos o tres meses del alta, el 55% tenía fatiga, y el 64%, disnea. Las alteraciones de la señal detectadas en los tálamos y las radiaciones talámicas, y la afectación en los dominios ejecutivos y visuoespaciales predominaban en el grupo de pacientes con síndrome post-COVID-19 [46].

Secuela o daño de múltiples órganos

La disfunción prolongada de órganos tras padecer COVID-19 se ha estudiado en diversos artículos. El síntoma pulmonar más frecuente del síndrome post-COVID-19 es la disnea, con una frecuencia del 30-72% a los tres meses, mientras que la reducción en la capacidad de difusión es la afectación fisiológica más común [23-30]. La frecuencia de secuelas pulmonares al alta analizadas mediante técnica de difusión de monóxido de carbono en una serie de 110 pacientes fue del 47,2% [47]. El 50% de los 349 supervivientes de COVID-19 de una serie china tenía un patrón radiológico anormal con opacidad en vidrio esmerilado en la tomografía de tórax a los seis meses [37]. Sin embargo, se desconoce la prevalencia de embolia pulmonar secuelar en estos pacientes, ya que no se realizó una angiografía pulmonar. Se han observado bronquiectasias y cambios fibróticos pulmonares en el 25 y en el 65% de los pacientes ingresados por COVID-19 leve-moderada y grave, respectivamente, a los tres meses del alta [48].

Se ha descrito dolor torácico en el 20% de los supervivientes de COVID-19 a los 60 días del seguimiento [24,29], y palpitaciones y dolor torácico en el 9 y el 5% de los casos, respectivamente, a los seis meses [37]. La respuesta inflamatoria puede causar daño y muerte de los cardiomiocitos en la fase aguda, pero, en la fase crónica, la fibrosis miocárdica y la cardiomiopatía pueden favorecer la aparición de arritmias [42]. La prevalencia de alteraciones en la resonancia cardíaca en una serie de 100 pacientes estudiados a los 71 días del alta fue del 78%; además, un 60% presentaba hallazgos sugestivos de inflamación en el miocardio [49].

La incidencia de complicaciones tromboembólicas y trombosis descritas en una serie de 163 pacientes a los 30 días del alta fue del 2,5%, e incluyen embolia pulmonar, trombo intracardíaco e ictus isquémico [50]. Se han observado micro- y macrotrombosis pulmonar en el 20-30% de los pacientes con COVID-19 [42].

La afectación multiorgánica también se ha evaluado en pacientes de bajo riesgo que no requirieron hospitalización. En el estudio COVERSCAN, la afectación de un único órgano o de múltiples órganos se detectó en un 70 y un 29%, respectivamente, a los cuatro meses de la infección. El hígado (28%), el corazón (26%), los pulmones (11%) y el riñón (4%) fueron los órganos que tenían una afectación considerada leve [35].

Sin embargo, la afectación multiorgánica grave se asocia con un riesgo de mortalidad y de nuevo ingreso hospitalario 7 y 3,5 veces mayor, respectivamente, que en los controles. Un estudio retrospectivo de casos y controles británico analizó a 47.780 pacientes hospitalizados por COVID-19 (edad media: 64,5 años) que fueron seguidos 140 días. Un 29,4% ingresó de nuevo, y la frecuencia de complicaciones respiratorias y cardiovasculares y de diabetes aumentó significativamente durante el seguimiento [51]. En otro estudio con 1.775 veteranos en Estados Unidos, un 20% ingresó de nuevo a los 60 días del alta y la mortalidad fue del 9%, lo que de nuevo refleja el impacto de las secuelas de múltiples órganos en esta población [52].

Otro tipo de secuelas a largo plazo tras padecer la COVID-19 es el de las que afectan a los sistemas endocrino (se han descrito casos de tiroiditis subaguda, disfunción tiroidea y diabetes de inicio reciente), renal (reducción en el filtrado glomerular), gastrointestinal (diarrea, dispepsia, dolor abdominal, náuseas, disfagia y afectación de la microbiota intestinal), dermatológico (alopecia, perniosis, lesiones cutáneas acrales, etc.) y del aparato locomotor (dolores óseos y osteoarticulares, mialgias y espasmos musculares), entre otros [42].

Síntomas neurológicos y cognitivos persistentes

La morbilidad neurológica y psiquiátrica es sustancial durante los primeros seis meses tras la infección por el SARS-CoV-2. Un reciente estudio publicado en Lancet Psychiatry en 2021 analizó retrospectivamente una cohorte de 236.379 supervivientes de COVID-19 y un grupo control de pacientes que tuvieron gripe u otro tipo de infección respiratoria, pero que no padecieron COVID-19, y cuantificó la incidencia de complicaciones neurológicas o psiquiátricas en los seis meses siguientes [53]. La incidencia de cualquier complicación de este tipo en el grupo con COVID-19 fue del 33,6%, y destacaban la ansiedad (17,4%), la depresión (13,7%), el insomnio (5,4%), el ictus isquémico (2,1%), la psicosis (1,4%), la demencia (0,67%), la hemorragia cerebral (0,56%) y el parkinsonismo (0,11%). La incidencia de este tipo de complicaciones fue superior en los pacientes que requirieron ingreso en la UCI (46,4%) o que presentaron una encefalopatía en la fase aguda, y también fue mayor en comparación con los pacientes con gripe u otras infecciones respiratorias [53].

A un 2,6% de los pacientes mayores de 65 años y a un 4,7% de los que presentaron encefalopatía se les diagnosticó demencia en los primeros seis meses tras padecer COVID-19. La incidencia de complicaciones cognitivas y psiquiátricas también estaba aumentada en los pacientes que no precisaron ingreso hospitalario. El abuso de drogas y los trastornos del sueño/insomnio también fueron más frecuentes en el grupo de supervivientes de COVID-19 [53].

Las complicaciones cerebrovasculares, la encefalopatía y los síndromes neuroinflamatorios son más frecuentes en la fase aguda. En cambio, síntomas como fatiga crónica, cefalea, problemas de memoria, de atención y de las funciones ejecutivas son relativamente comunes en el síndrome post-COVID-19. Salmon-Ceron et al [41] describieron fatiga en el 73% de los pacientes con síndrome post-COVID-19 y un agregado de síntomas neurológicos en el 77%, y los estratificaron en trastornos sensoriales (parestesias y dolor neurogénico; 56%), cefalea (41%), trastornos de la memoria y de la atención (37%), anosmia/ageusia (30%) y otros (24%), como trastornos del lenguaje y de la termorregulación.

La cefalea persistente semanas tras la recuperación de COVID-19 es común y algunos pacientes reúnen criterios de cefalea persistente diaria de inicio reciente. El perfil de persona que padece esta cefalea crónica diaria es un sujeto que padeció COVID-19 con síntomas respiratorios leves o moderados, sin antecedentes de cefalea primaria, y que presenta una cefalea holocraneal de tipo opresivo, y de inicio en las dos semanas tras la recuperación de los síntomas respiratorios. Los estudios de neuroimagen no evidencian daño estructural ni patología oclusiva venosa cerebral [54,55]. La pérdida del gusto y del olfato persiste tras la resolución de otros síntomas al menos en un 10% a los seis meses de seguimiento [26,56].

Papel de la disautonomía

La afectación del sistema nervioso autónomo, ya sea inmunomediada o por acción directa del virus, podría explicar también una parte de los síntomas del síndrome post-COVID-19. La inestabilidad autonómica podría exacerbarse como consecuencia de la hipovolemia en la fase inicial de la infección o por reacondicionamiento físico tras un reposo prolongado en cama [56].

El síndrome de taquicardia postural ortostática puede causar mareo, inestabilidad y palpitaciones cuando una persona cambia de decúbito a bipedestación, y un factor desencadenante son las infecciones. Se ha descrito a pacientes con síntomas persistentes e intolerancia ortostática tras la COVID-19, entre ellos disautonomía y síndrome de taquicardia postural, intolerancia al ejercicio, opresión torácica y palpitaciones [57-60].

Los criterios diagnósticos del síndrome de taquicardia postural ortostática son: a) taquicardia ortostática excesiva definida por un aumento de la frecuencia cardíaca de más de 30 latidos por minuto en adultos (o > 40 latidos por minuto en pacientes de 12 a 19 años) en los 10 primeros minutos de asumir la postura erguida); b) ausencia de hipotensión ortostática; c) síntomas asociados de intolerancia ortostática; y d) duración de al menos tres meses [61].

Sin embargo, no se han encontrado diferencias en los test de función autonómica ni en la monitorización ambulatoria de 24 horas de la presión arterial en pacientes con fatiga crónica post-COVID-19 comparados con pacientes sin fatiga en la fase de convalecencia. Los síntomas de intolerancia ortostática estaban presentes en el 70% de los sujetos con fatiga en el momento de levantarse. Estos datos proceden de un estudio de casos y controles que comparó a 20 pacientes con fatiga post-COVID-19 y a 20 sin fatiga, y a los que se sometió a la batería de función autonómica de Ewing, que incluye respiración profunda, bipedestación activa, maniobra de Valsalva y test de presión y frío, con monitorización electrocardiográfica y de la presión arterial [62].

Neuropatogenia e hipometabolismo cortical

Los mecanismos neuropatogénicos propuestos en la fase crónica incluyen el daño directo del virus, y el efecto de la inflamación sistémica grave, la neuroinflamación, la trombosis microvascular y la neurodegeneración. Estudios necrópsicos han mostrado que el SARS-CoV-2 causa cambios en los vasos y el parénquima cerebral, afecta a la barrera hematoencefálica y hematolicuoral, e induce inflamación neuronal, de la glía y de los vasos cerebrales [42]. Sin embargo no hay evidencia de una infección directa de las neuronas. Los mecanismos implicados en las secuelas neuropsicológicas incluyen la respuesta inmunitaria del huésped a la infección por el SARS-CoV-2, el estrés antes y durante la infección, y también un posible efecto viral sobre el sistema nervioso central [63].

Inicialmente se pensó que las secuelas cognitivas podrían ser consecuencia de la capacidad neuroinvasiva del SARS-CoV-2. Sin embargo, ésta no se ha demostrado fehacientemente y los casos de encefalitis por el SARS-CoV-2 descritos son raros, por lo que otros factores, como los efectos tóxico/metabólicos/inmunitarios y los trastornos del metabolismo cortical tras la encefalopatía post-COVID-19, pueden ser relevantes.

Un estudio de casos y controles de 35 pacientes con síntomas neurológicos persistentes tras la COVID-19 a los que se les realizó una tomografía por emisión de positrones ha mostrado un patrón de disminución en la captación de fluorodesoxiglucosa en la corteza cerebral en comparación con 44 sujetos sanos. Los pacientes con COVID-19 persistente tenían un patrón de hipometabolismo en los surcos recto y orbital bilateral, y olfatorio, en el lóbulo temporal, la amígdala y el hipocampo, la protuberancia, el tronco y el cerebelo al menos tres semanas tras la infección inicial. El patrón de hipocaptación más grave se detectó en pacientes con síndrome post-COVID-19 con problemas cognitivos, quejas de memoria y anosmia, dolor e insomnio [64].

Análisis crítico de las evidencias epidemiológicas

Se han identificado síntomas persistentes tras padecer la COVID-19 en una gran mayoría de los pacientes, y los estudios señalan una gran variación en su frecuencia, que oscila entre un 40 y un 90% [65-67].

Existen ciertas limitaciones epidemiológicas a la hora de interpretar los datos de los estudios observacionales publicados en la bibliografía y que se enumeran a continuación: a) análisis y estudios no sistemáticos; b) seguimiento y evaluación a corto plazo; c) presencia de muestras heterogéneas en relación con la edad (grupos de jóvenes frente a grupos de edad avanzada), gravedad de la COVID-19 (formas leves frente a pacientes ingresados en el hospital o la UCI), tiempo de seguimiento (6-8 semanas frente a 4-6 meses frente a > 6 meses), tipo de evaluación clínica (entrevista telefónica frente a evaluación en persona en el ambulatorio), tipo de estudios (transversal frente a cohorte prospectiva), método de reclutamiento (grupos de apoyo, pacientes dados de alta del hospital, pacientes autorreferidos en estudios de aplicaciones digitales, etc.) y tamaño de la muestra (n < 50, n < 100 o n < 1.000); d) ausencia de grupo control no COVID en numerosas publicaciones; e) que algunos estudios se realizaron en la fase inicial de la pandemia, en los que no se usaron corticoides, anticoagulantes o fármacos inmunomoduladores de modo sistemático; f) que un elevado porcentaje de pacientes declinó participar en las encuestas telefónicas; g) definiciones de síndrome post-COVID-19 variables; y h) criterios de inclusión heterogéneos, definidos por la persistencia de al menos un síntoma clínico relevante o una anomalía espirométrica o radiológica pulmonar.

Asimismo, la incidencia de enfermedad mental ha aumentado durante la pandemia en la población general, independientemente de la infección por COVID-19, debido a otros factores, como el aislamiento social, el confinamiento, el aumento del desempleo, y el aumento del uso de drogas y estimulantes [53].

Cuando se excluye a los pacientes con secuela de múltiples órganos, aparece un perfil de síndrome post-COVID-19 específico en ausencia de comorbilidades previas, que afecta a una población más joven (el 50% de los afectados está en el rango de 35-50 años de edad) y de predominio femenino [38]. Sin embargo, algunos estudios sobre síndrome post-COVID-19 pueden no ser representativos de la población general. Tal es el caso de los estudios en los que los pacientes registraron sus síntomas en aplicaciones digitales en línea, ya que los sujetos mayores de 70 años están infrarrepresentados [39].

Grupos específicos vulnerables, como ancianos, niños y adolescentes, personas con trastornos del aprendizaje o que viven en residencias asistidas, están habitualmente infrarrepresentados. Los estudios basados en aplicaciones han reclutado un porcentaje importante de pacientes sin haber realizado una prueba de confirmación de laboratorio, y en uno de ellos tan sólo el 27% tenía un diagnóstico confirmado [38]. Por ello, las estimaciones sobre prevalencia del síndrome post-COVID-19 en pacientes dados de alta hospitalaria ofrecen datos clínicos más robustos que las encuestas de pacientes no ingresados. Sin embargo, los criterios de ingreso hospitalario difieren según el país, la región, el nivel de recursos y la situación de la pandemia.

Numerosos artículos describen el porcentaje de síntomas individuales; en cambio, el análisis de agregados de síntomas específicos apenas se analiza. El Estudio de Síntomas de COVID, en el que se usó la aplicación ‘Zoe’, describe dos patrones diferentes de síntomas: un grupo de pacientes relataba un síndrome caracterizado por fatiga, cefalea, disnea, tos persistente y anosmia, mientras que otro grupo relataba quejas multisistémicas, fiebre y síntomas gastrointestinales [39].

El carácter fluctuante o recidivante del síndrome post-COVID-19 no se ha evaluado en profundidad. En un estudio francés, el 43% de una serie de 70 pacientes dados del alta tuvo un período de tiempo libre de síntomas de 25 días antes de recaer [41] y el 76% relató síntomas nuevos que no existían durante la fase aguda. En la encuesta internacional de pacientes con COVID-19 persistente, el 86% de los participantes había padecido recaídas siguiendo un patrón irregular o consecuencia de desencadenantes como el estrés, el calor, el consumo de alcohol, el ejercicio o el desempeño de una actividad física o mental [38].

Se desconoce la historia natural del síndrome post-COVID-19, la duración de los síntomas y el período de tiempo más probable de recuperación. Por ello, algunos autores y numerosos pacientes discrepan incluso del término ‘post-COVID-19’, ya que sugiere que no existe una enfermedad activa.

Conclusiones

El síndrome post-COVID-19 no es una entidad homogénea ni única, y se ha descrito una gran variación en las estimaciones sobre su incidencia y prevalencia. La fatiga crónica es el síntoma descrito con mayor frecuencia y, a menudo, sucede en ausencia de anomalías objetivas de la función respiratoria o de lesiones fibrosantes pulmonares.

Existen diferencias en las poblaciones de estudio, los métodos de reclutamiento, los períodos de evaluación y seguimiento y el tamaño de muestra, y la ausencia de un grupo control es notable en muchos estudios. La mayoría de los estudios se ha enfocado en analizar la prevalencia de síntomas del síndrome post-COVID-19 en lugar de en la afectación objetiva de órganos. La ausencia de una definición estándar y aceptada limita la comparación de los hallazgos entre los diversos estudios epidemiológicos.

La ‘recuperación’ post-COVID-19 no puede fundamentarse sólo en una PCR negativa o un alta hospitalaria. Existe una notable variación en la duración, la gravedad y la fluctuación de los síntomas, los cuales pueden afectar a la calidad de vida, el estado funcional, la cognición y el estado de ánimo de los supervivientes, y generar una discapacidad grave.

Se necesitan estudios epidemiológicos sobre factores determinantes y predictivos del síndrome post-COVID-19, e identificar tanto grupos de riesgo como categorías específicas que diferencien el síndrome de fatiga crónica, la secuela de múltiples órganos o el síndrome post-UCI del síndrome postCOVID-19.

El papel que tanto el huésped y su sistema inmunitario como el propio virus desempeñan en la persistencia de los síntomas es otro de los retos que hay que esclarecer. Futuros estudios deberán evaluar biomarcadores que puedan emplearse en la práctica clínica y terapias específicas. A modo de ejemplo, el estudio ‘COVID Mind’ de la universidad de Yale es un estudio prospectivo que va a evaluar a pacientes que sobreviven a la COVID-19 y que presentan síntomas neurológicos persistentes mediante tomografía por emisión de positrones, resonancia y biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica [68].

La investigación a nivel poblacional sobre el síndrome post-COVID-19 es crítica para: a) cuantificar la carga de la enfermedad y sus secuelas; b) medir el impacto sobre los sistemas públicos de salud y la demanda asistencial, y la necesidad de redistribuir recursos e implementar unidades específicas de rehabilitación para estos pacientes, y c) planear y desarrollar ensayos clínicos apropiados.

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Post-COVID-19 syndrome: epidemiology, diagnostic criteria and pathogenic mechanisms involved

Introduction. Many patients with mild or severe COVID-19 do not make a full recovery and have a wide range of chronic symptoms for weeks or months after infection, often of a neurological, cognitive or psychiatric nature. The epidemiological evidence, diagnostic criteria and pathogenesis of post-COVID-19 syndrome are reviewed.

Development. Post-COVID-19 syndrome is defined by persistent clinical signs and symptoms that appear while or after suffering COVID-19, persist for more than 12 weeks and cannot be explained by an alternative diagnosis. The symptoms can fluctuate or cause relapses. It is a heterogeneous condition that includes post-viral chronic fatigue syndrome, sequelae in multiple organs and the effects of severe hospitalisation/post-intensive care syndrome. It has been reported in patients with mild or severe COVID-19 and irrespective of the severity of the symptoms in the acute phase. Between 10% and 65% of survivors who had mild/moderate COVID-19 present symptoms of post-COVID-19 syndrome for 12 weeks or more. At six months, subjects report an average of 14 persistent symptoms. The most common symptoms are fatigue, dyspnoea, anxiety, depression, and impaired attention, concentration, memory and sleep. The underlying biological mechanisms are unknown, although an abnormal or excessive autoimmune and inflammatory response may play an important role.

Conclusions. Clinical manifestations are diverse, fluctuating and variable, although fatigue and neurocognitive complaints predominate. There is no defined consensus on post-COVID-19 syndrome and its diagnostic criteria have not been subjected to adequate psychometric evaluation.

Key words. Chronic fatigue syndrome. Coronavirus. COVID-19. Persistent COVID. Post-COVID syndrome. SARS-CoV-2.

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