Original

Eficacia de las medidas de minimización de riesgos del ácido valproico: estudio de utilización del fármaco en Europa, análisis de datos de España

B. Ehlken, I. Stevanovic, S. Kaplan, I. Dresco, D. Granados, M. Toussi [REV NEUROL 2021;73:373-382] PMID: 34826330 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7311.2021247

OPEN ACCESS

Volumen 73 | Número 11 | Nº de lecturas del artículo 7.687 | Nº de descargas del PDF 135 | Fecha de publicación del artículo 01/12/2021

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Introducción Materiales y métodos Diseño del estudio Población del estudio y entorno Criterios de valoración Fuentes de datos y mediciones para el análisis en España Análisis estadístico Resultados Número de pacientes y prescripciones de ácido valproico Características demográficas Criterio principal de valoración del uso previo de medicamentos relacionados con indicaciones de inicio de ácido valproico Indicación para la prescripción de ácido valproico Medicación concomitante relacionada con la indicación de ácido valproico y el uso de anticonceptivos Embarazos expuestos al ácido valproico en mujeres en edad fértil Análisis de series temporales interrumpidas Discusión Conclusión

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RESUMEN

Introducción En 2015 se aplicaron en España distintas medidas para la minimización de los riesgos (MMR) del ácido valproico.

Objetivo El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de las MMR del ácido valproico en España, con el fin de reducir el uso de ácido valproico como terapia de primera línea y evaluar los patrones de prescripción de ácido valproico en las mujeres, incluidas las mujeres en edad fértil (MEF), en los períodos previos y posteriores a la implementación de las MMR.

Materiales y métodos Los patrones de prescripción del ácido valproico en mujeres y MEF antes y después de la implementación de las MMR se examinaron utilizando la base de datos longitudinales de pacientes (longitudinal patient data, LPD por sus siglas en inglés), que incluye información de pacientes de dos paneles: médicos de atención primaria (MAP) y neurólogos/psiquiatras. El criterio principal de valoración fue la proporción de prescripciones iniciales de ácido valproico con al menos un medicamento relacionado con indicaciones de ácido valproico antes de la fecha de inicio del ácido valproico.

Resultados La proporción de prescripciones de ácido valproico secundarias con uso previo de medicamentos relacionados con indicaciones de ácido valproico fue del 78% intervalo de confianza (IC) al 95%: 73,9-81,5% y del 78,2% (IC al 95%: 74,5-81,4%) en los períodos principales previo y posterior a la implementación en el panel de MAP. Las cifras correspondientes a MEF fueron del 79,6% (IC al 95%: 73,6-84,5%) y del 75,5% (IC al 95%: 69,7-80,6%), respectivamente. La tasa de incidencia de embarazos expuestos al ácido valproico (por 1.000 personas-años) en MEF disminuyó de 17,4 en el período completo previo a la implementación a 8,5 en el período completo posterior a la implementación.

Conclusión Tras la implementación de las MMR del ácido valproico en España no se observó ningún cambio significativo en las prescripciones respecto a la proporción de iniciaciones de ácido valproico precedidas por medicación previa relacionada con indicaciones de ácido valproico. Se deben tener en cuenta las medidas preventivas recomendadas para el uso de ácido valproico en MEF. Palabras claveÁcido valproico Epilepsia Estudio de utilización de medicamentos Medidas de minimización de riesgos Mujeres en edad fértil Trastorno bipolar CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos Neuropsiquiatría

TEXTO COMPLETO

Introducción

El ácido valproico es un fármaco eficaz con beneficios indicados para la epilepsia y el trastorno bipolar [1,2]. En España, las Guías de diagnóstico y terapéuticas para la epilepsia (2019), recientemente actualizadas, de la Sociedad Española de Neurología (SEN) recomiendan el ácido valproico como tratamiento de primera línea para crisis tonicoclónicas generalizadas y crisis mioclónicas o crisis de ausencias; sin embargo, debe evitarse el ácido valproico en mujeres en edad fértil (MEF), una población en la que el fármaco está contraindicado debido a los riesgos asociados para el desarrollo fetal durante el embarazo [3]. Además, las Guías de práctica clínica (2012) del Ministerio de Sanidad para el tratamiento del trastorno bipolar recomiendan el uso de ácido valproico como monoterapia de segunda línea para la prevención de nuevos episodios maníacos, pero evitando su uso en MEF [4]. En MEF, se recomienda cambiar el tratamiento de ácido valproico a cualquier otra alternativa disponible antes de que la paciente quede embarazada. En caso de que no se disponga de terapias alternativas eficaces para las pacientes embarazadas con epilepsia, el ácido valproico debe prescribirse preferentemente como monoterapia y en la dosis efectiva más baja, si es posible como una formulación de liberación prolongada [3]. Desde 2018, el ácido valproico ha estado contraindicado en mujeres embarazadas con trastorno bipolar [5]. En España, el primer diagnóstico oficial y el inicio del tratamiento para la epilepsia o el trastorno bipolar lo realiza un especialista; sin embargo, los médicos de atención primaria (MAP) son los encargados del seguimiento de la mayoría de los pacientes con trastorno bipolar [6], así como de los pacientes con epilepsia [7].

En octubre de 2013, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó una revisión de los medicamentos que contienen ácido valproico y su uso en MEF, debido a las nuevas evidencias de riesgos de trastornos del desarrollo en niños tras la exposición in utero al ácido valproico [8]. En octubre de 2014, el Comité de Farmacovigilancia y Evaluación de Riesgos (PRAC) de la EMA hizo unas recomendaciones sobre el uso del ácido valproico en MEF para la epilepsia y los episodios maníacos en el trastorno bipolar, que establecían que el ácido valproico y las sustancias relacionadas no debían utilizarse en niñas, MEF o mujeres embarazadas, a menos que los tratamientos alternativos no fueran eficaces o no se tolerasen. Además, el PRAC determinó que se requerían medidas adicionales de minimización de riesgos (MMR) para asesorar adecuadamente a los pacientes y profesionales de la salud sobre los riesgos potenciales de trastornos del desarrollo, junto con un estudio de utilización de medicamentos para evaluar la eficacia de las MMR propuestas [9,10].

El objetivo de este estudio es evaluar la efectividad de las MMR en Europa que pretendían reducir el uso de ácido valproico como terapia de primera línea y evaluar los patrones de prescripción de ácido valproico en mujeres, incluidas MEF, en los períodos previo y posterior a la implementación de las MMR.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Este ensayo fue un estudio de cohortes multinacional no intervencionista llevado a cabo en cinco países europeos: Francia, Alemania, España, Suecia y el Reino Unido. El protocolo del estudio fue aprobado por la EMA en enero de 2016 y se inscribió en el registro electrónico de estudios posteriores a la autorización de la Unión Europea (EUPAS11379) antes del inicio de la recogida de datos [11]. Para la cohorte española, el estudio se basó en una fuente de datos existente de registros médicos electrónicos, la base de datos longitudinales de pacientes (logitudinal patient data, LPD por sus siglas en inglés). El estudio se dividió en dos períodos basados en la implementación de las MMR en 2015: un período previo a la implementación de 36 meses (un período principal previo a la implementación de 21 meses y un período de transición anterior a la implementación de 15 meses) y un período posterior a la implementación de 36 meses (un período de transición posterior a la implementación de 6 meses y un período principal posterior a la implementación de 30 meses) (Fig. 1).

Figura 1. Períodos del estudio completos, principales y de transición para España. Adaptado de [10].

Población del estudio y entorno

Este estudio incluyó a pacientes mujeres que fueron tratadas con, al menos, una prescripción de ácido valproico de administración oral en un entorno ambulatorio durante los períodos previos o posteriores a la implementación. Se identificó un subgrupo de MEF, definido como mujeres de 13 a 49 años. Las prescripciones de ácido valproico se clasificaron como secundarias si no se habían registrado prescripciones previas de ácido valproico en la base de datos en los 12 meses anteriores a la fecha de la prescripción, y como primeras prescripciones si no había registradas prescripciones previas de ácido valproico en toda la historia clínica disponible del paciente antes de la fecha de la prescripción.

Criterios de valoración

El criterio principal de valoración de este estudio fue la proporción de prescripciones iniciales de ácido valproico con al menos un medicamento relacionado con las indicaciones de ácido valproico antes de la fecha de inicio del ácido valproico. El éxito de las MMR se definió como un aumento de esta proporción desde el período previo a la implementación al período posterior a la implementación. Los datos sobre la medicación anterior se obtuvieron de 12 meses antes para el análisis en los casos de prescripciones secundarias y de toda la historia médica para las primeras prescripciones de ácido valproico. Los criterios de valoración derivados incluyeron características demográficas, indicaciones para el ácido valproico (diagnóstico relacionado con la prescripción de ácido valproico), medicamentos concomitantes relacionados con las indicaciones de ácido valproico, así como el uso de anticonceptivos hormonales o dispositivos intrauterinos (DIU) en un plazo de 12 meses antes del inicio del ácido valproico y embarazos expuestos al ácido valproico.

Fuentes de datos y mediciones para el análisis en España

La fuente de datos incluía información sobre prescripciones escritas, datos demográficos de pacientes y diagnósticos recopilados de aproximadamente 2.000 médicos con posibilidad de prescribir el ácido valproico en España. La base de datos LPD se utilizó para identificar información de los pacientes del panel de MAP y del panel de neurólogos/psiquiatras, y cubre aproximadamente el 3% de los MAP, neurólogos y psiquiatras de España.

Análisis estadístico

Los análisis se realizaron principalmente durante el período principal del estudio utilizando métodos estadísticos descriptivos para identificar las diferencias entre los patrones de prescripción, incluidos los parámetros demográficos y de resultados antes y después de la implementación de las MMR. Todos los análisis principales se realizaron con datos de prescripción, basados en prescripciones secundarias y primeras prescripciones. Se necesitaron más de 384 prescripciones secundarias para permitir una comparación significativa de los resultados de los criterios de valoración principales entre los períodos principales. Se analizaron por separado los datos del panel de MAP y del panel de neurólogos/psiquiatras. Además, se realizó un análisis secundario del criterio principal de valoración (series temporales interrumpidas) para evaluar la eficacia de las MMR, comparando los períodos completos de 36 meses previos y posteriores a la implementación. Los parámetros investigados fueron el período (correspondiente al impacto global de las MMR y que indica el cambio global en el período posterior a la implementación comparado con el período previo a la implementación) y el tiempo (que indica la tendencia al cambio del criterio principal de valoración a lo largo del tiempo después de la implementación de las MMR). La incidencia de embarazos se analizó en ambos paneles en los períodos de estudio completos previo y posterior a la implementación de 36 meses.

Resultados

Número de pacientes y prescripciones de ácido valproico

En total, se identificó a 1.501 pacientes femeninas (13.663 prescripciones) con al menos un registro de prescripción de ácido valproico durante el período principal previo a la implementación y a 1.686 pacientes (20.742 prescripciones) durante el período principal posterior a la implementación en el panel de MAP de la base de datos LPD. En el panel de neurólogos/psiquiatras, se identificó a 182 pacientes (740 prescripciones) y 153 pacientes (519 prescripciones), respectivamente. La información sobre todas las prescripciones en los períodos completos previo y posterior a la implementación figura en la tabla I.

En el período completo posterior a la implementación se observó un menor número de todas las prescripciones secundarias y primeras prescripciones, en comparación con el período completo previo a la implementación para el panel de MAP (652 frente a 758 prescripciones secundarias y 402 frente a 577 primeras prescripciones) y el panel de neurólogos/psiquiatras (177 frente a 247 y 153 frente a 220).

Para todas las MEF, el número de prescripciones de ácido valproico en el período completo posterior a la implementación fue ligeramente inferior en comparación con el período previo a la implementación en el panel de MAP (10.092 frente a 10.624). Fue significativamente menor en el panel de neurólogos/psiquiatras (372 frente a 767). Para las prescripciones secundarias y primeras prescripciones, los resultados fueron similares en el panel de MAP (286 frente a 353 prescripciones secundarias y 165 frente a 252 primeras prescripciones) y en el panel de neurólogos/psiquiatras (99 frente a 152 y 85 frente a 133) (Tabla I).

Tabla I. Número de prescripciones de ácido valproico en los períodos principales y completos previos y posteriores a la implementación para ambos paneles del estudio en España.
	Población general		MEF (13-49 años)
	Período previo a la implementación	Período posterior a la implementación	Período previo a la implementación	Período posterior a la implementación
	Principal: 21 meses (completo: 36 meses)	Principal: 30 meses (completo: 36 meses [% de cambio]^a)	Principal: 21 meses (completo: 36 meses)	Principal: 30 meses (completo: 36 meses [% de cambio]^a)
Todas las prescripciones Panel de MAP Panel de neurólogos/psiquiatras	13.663 (23.844) 740 (1.414)	20.742 (25.014 [+4,9]) 519 (786 [–44,4])	6.193 (10.624) 393 (767)	8.305 (10.092 [–5]) 243 (372 [–51,5])
Prescripciones secundarias Panel de MAP Panel de neurólogos/psiquiatras	449 (758) 127 (247)	554 (652 [–14]) 146 (177 [–28,3])	206 (353) 77 (152)	237 (286 [–19]) 79 (99 [–34,9])
Primeras prescripciones Panel de MAP Panel de neurólogos/psiquiatras	363 (577) 116 (220)	337 (402 [–30,3]) 125 (153 [–30,5])	157 (252) 71 (133)	133 (165 [–34,5]) 66 (85 [–36,1])
MAP: médicos de atención primaria; MEF: mujeres en edad fértil. ^aCambio en el número de prescripciones en el período completo posterior a la implementación en comparación con el período completo previo a la implementación.

Características demográficas

En cuanto a las características demográficas, en el panel de MAP, la edad media de la población total del estudio fue de 46,5 –desviación estándar (DE): 21,4– años en el período principal previo a la implementación y de 49,7 (DE: 20,6) años en el período principal posterior a la implementación; el 47 y el 41,8% eran MEF, respectivamente. Se encontraron hallazgos similares en cuanto a la edad media de usuarios de ácido valproico secundario. En el panel de neurólogos/psiquiatras, la edad media de la población total del estudio fue de 46,5 (DE: 17) años en el período principal previo a la implementación y de 48,4 (DE: 17) años en el período principal posterior a la implementación, y el 61 y el 52,3% eran MEF, respectivamente. Se observaron hallazgos similares para los usuarios de ácido valproico secundario.

Criterio principal de valoración del uso previo de medicamentos relacionados con indicaciones de inicio de ácido valproico

En el panel de MAP, la proporción de prescripciones de ácido valproico –intervalo de confianza (IC)al 95% para todos los valores descritos– con uso previo de medicamentos relacionados con indicaciones de ácido valproico en todas las prescripciones secundarias fue del 78% (73,9-81,5%) en el período principal previo a la implementación y del 78,2% (74,5-81,4%) en el período principal posterior a la implementación; y las cifras correspondientes a MEF fueron del 79,6% (73,6-84,5%) y del 75,5% (69,7-80,6%), respectivamente. Las cifras correspondientes de todas las prescripciones secundarias de ácido valproico en la epilepsia fueron del 41,3% (33,8-49,3%) y del 47,3% (40,6-54,1%); y del 47% (35,4-58,8%) y del 41% (30,8-52,1%) en MEF, respectivamente. Para todas las prescripciones secundarias para los trastornos bipolares fueron del 93,3% (87,4-96,6%) y del 90,7% (85,8-94,1%), y en MEF, del 89,5% (78,9-95,1%) y del 92,3% (84,2-96,4%) (Tabla II).

Tabla II. Uso previo de medicamentos relacionados con la indicación de inicio de ácido valproico (parámetro de resultado primario) en subgrupos de indicación de ‘epilepsia’ y ‘trastorno bipolar’: resumen de los períodos principales del estudio (en todas las prescripciones secundarias; primeras prescripciones de ácido valproico) en el panel de médicos de atención primaria en España.

Panel de MAP

Prescripciones para epilepsia

Prescripciones para trastorno bipolar

Población general

MEF (13-49 años)

Población general

MEF (13-49 años)

Período principal previo a la implementación

(21 meses)

Período principal posterior a la implementación

(30 meses)

Período principal previo a la implementación

(21 meses)

Período principal posterior a la implementación

(30 meses)

Período principal previo a la implementación

(21 meses)

Período principal posterior a la implementación

(30 meses)

Período principal previo a la implementación

(21 meses)

Período principal posterior a la implementación

(30 meses)

Prescripciones secundarias (n)

150 (100)

205 (100)

66 (100)

78 (100)

120 (100)

194 (100)

57 (100)

78 (100)

Prescripciones con medicamentos anteriores relacionados con indicaciones de ácido valproico:

n (%) (IC al 95%)

62 (41,3)

(33,8-49,3)

97 (47,3)

(40,6-54,1)

31 (47)

(35,4-58,8)

32 (41)

(30,8-52,1)

112 (93,3)

(87,4-96,6)

176 (90,7)

(85,8-94,1)

51 (89,5)

(78,9-95,1)

72 (92,3)

(84,2-96,4)

Primeras prescripciones (n)

114 (100)

123 (100)

42 (100)

32 (100)

94 (100)

101 (100)

45 (100)

39 (100)

Prescripciones con medicamentos anteriores relacionados con indicaciones de ácido valproico^a

n (%) (IC al 95%)

51 (44,7)
(35,9-53,9)

76 (61,8)

(53,0-69,9)

24 (57,1)

(42,2-70,9)

21 (65,6)

(48,3-79,6)

90 (95,7)

(89,6-98,3)

100 (99)

(94,6-99,8)

43 (95,6)

(85,2-98,8)

39 (100)

(91-100)

IC: intervalo de confianza; MAP: médicos de atención primaria; MEF: mujeres en edad fértil. ^aAnálisis de las primeras prescripciones: medicamentos relacionados con epilepsia o trastorno bipolar en cualquier momento de la historia del paciente, antes del inicio del ácido valproico.

En el panel de neurólogos/psiquiatras, la proporción de inicios de ácido valproico con medicamentos relacionados con indicaciones de ácido valproico en todas las prescripciones secundarias fue del 87,4% (80,5-92,1%) en el período principal previo a la implementación y del 85,6% (79-90,4%) en el período principal posterior a la implementación; para MEF, los resultados fueron del 83,1% (3,2-89,9%) y del 82,3% (72,4-89,1%), respectivamente. Las cifras correspondientes a todas las prescripciones secundarias de ácido valproico para la epilepsia fueron del 40% (19,8-64,3%) y del 69,6% (49,1-84,4%); para los trastornos bipolares, las cifras correspondientes fueron del 95% (83,5-98,6%) y del 85,5% (74,7-92,2%) (Tabla III).

Tabla III. Uso previo de medicamentos relacionados con la indicación de inicio de ácido valproico (parámetro de resultado primario) en subgrupos de indicación de ‘epilepsia’ y ‘trastorno bipolar’: resumen de los períodos principales del estudio (en todas las prescripciones secundarias; primeras prescripciones de ácido valproico) en el panel de neurólogos/psiquiatras en España.

Panel de neurólogos/psiquiatras

Prescripciones para la epilepsia

Prescripciones para el trastorno bipolar

Población general

MEF (13-49 años)

Población general

MEF (13-49 años)

Período principal previo a la implementación

(21 meses)

Período principal posterior a la implementación

(30 meses)

Período principal previo a la implementación

(21 meses)

Período principal posterior a la implementación

(30 meses)

Período principal previo a la implementación

(21 meses)

Período principal posterior a la implementación

(30 meses)

Período principal previo a la implementación

(21 meses)

Período principal posterior a la implementación

(30 meses)

Prescripciones secundarias (n)

15 (100)

23 (100)

8 (100)

6 (100)

40 (100)

62 (100)

21 (100)

35 (100)

Prescripciones con medicamentos anteriores relacionados con indicaciones de ácido valproico:
n (%) (IC al 95%)

6 (40)

(19,8-64,3)

16 (69,6)

(49,1-84,4)

1 (12,5)

(2,2-47,1)

6 (100)

(61-100)

38 (95)

(83,5-98,6)

53 (85,5)

(74,7-92,2)

20 (95,2)

(77,3-99,2)

29 (82,9)

(67,3-91,9)

Primeras prescripciones (n)

13 (100)

20 (100)

6 (100)

5 (100)

36 (100)

52 (100)

20 (100)

28 (100)

Prescripciones con medicamentos anteriores relacionados con indicaciones de ácido valproico ^a
n (%) (IC al 95%)

6 (46,2)

(23,2-70,9)

16 (80)

(58,4-91,9)

1 (16,7)

(3-56,4)

5 (100)

(56,6-100)

35 (97,2)

(85,8-99,5)

51 (98,1)

(89,9-99,7)

20 (100)

(83,9-100)

27 (96,4)

(82,3-99,4)

IC: intervalo de confianza; MEF: mujeres en edad fértil. ^a Análisis de las primeras prescripciones: medicamentos relacionados con epilepsia o trastorno bipolar en cualquier momento de la historia del paciente antes del inicio del ácido valproico.

En cuanto a las primeras prescripciones, en el panel de MAP, la proporción de prescripciones de ácido valproico con uso previo de medicamentos relacionados con indicaciones de ácido valproico en la población general fue del 80,4% (76,1-84,2%) en el período principal previo a la implementación y del 86,4% (2,3-89,6%) en el período principal posterior a la implementación; en MEF, los resultados hallados fueron del 84,1% (77,5-89%) y del 88% (81,4-92,5%), respectivamente. Las cifras correspondientes a todas las primeras prescripciones de ácido valproico para la epilepsia fueron del 44,7% (35,9-53,9%) y del 61,8% (53-69,9%). Para los trastornos bipolares, las cifras correspondientes en todas las primeras prescripciones fueron del 95,7% (89,6-98,3%) y del 99% (94,6-99,8%) (Tabla II).

En el panel de neurólogos/psiquiatras, las proporciones correspondientes en todas las primeras prescripciones fueron del 90,5% (83,8-94,6%) y del 92,8% (86,9-96,2%), y del 88,7% (79,3-94,2%) y del 90,9% (1,6-95,8%) para MEF, respectivamente. Las cifras correspondientes a todas las primeras prescripciones de ácido valproico para la epilepsia fueron del 46,2% (23,2-70,9%) y del 80% (58,4-91,9%). Para los trastornos bipolares, las cifras correspondientes fueron del 97,2% (5,8-99,5%) y del 98,1% (89,9-99,7%) (Tabla III).

Indicación para la prescripción de ácido valproico

Para el panel de MAP, cualquier indicación de interés, incluyendo la epilepsia y los trastornos bipolares, fue descrita en el 76,9 y el 85% de todas las prescripciones de ácido valproico en los períodos principales previo y posterior a la implementación. Se observó indicación de epilepsia en el 44,7 y el 45,4% de todas las prescripciones, respectivamente. Las proporciones correspondientes para la epilepsia en la población de MEF fueron del 48,1 y del 51,5%. El trastorno bipolar fue la indicación en el 30,3 y el 36,7% de todas las prescripciones de ácido valproico, respectivamente, y las proporciones correspondientes a la población de MEF fueron del 26,5 y del 28,7%.

Para el panel de neurólogos/psiquiatras, se identificó cualquier indicación de interés en el 75 y el 77,5% de todas las prescripciones de ácido valproico en los períodos principales del estudio previo y posterior a la implementación, respectivamente. La epilepsia fue la indicación para el 22,4 y el 13,5% de todas las prescripciones de ácido valproico, correspondiendo el 6,9 y el 8,2% a MEF, respectivamente. La indicación de trastorno bipolar se registró en el 47,4 y el 55,3% en todas las prescripciones de ácido valproico en los períodos principales del estudio, correspondiendo a variaciones entre el 49,4 y el 56,4% en MEF en los dos períodos del estudio.

Medicación concomitante relacionada con la indicación de ácido valproico y el uso de anticonceptivos

En todos los paneles, el porcentaje de uso concomitante de medicamentos relevantes en todas las prescripciones de ácido valproico fue alto (> 70%) tanto en los períodos principales previo y posterior a la implementación como en todas las poblaciones estudiadas.

En el panel de MAP, la proporción de prescripciones secundarias de ácido valproico con uso registrado de anticonceptivos hormonales dentro de los 12 meses previos al inicio del ácido valproico en MEF fue del 4,9% en el período previo y del 8,4% en el período posterior a la implementación. Los resultados correspondientes en el panel de neurólogos/psiquiatras fueron el 10,4 y el 7,6% en todas las prescripciones secundarias de ácido valproico, respectivamente. No se identificaron registros de uso de dispositivos intrauterinos en los 12 meses previos al inicio del ácido valproico en ambos períodos del estudio.

Embarazos expuestos al ácido valproico en mujeres en edad fértil

Para ambos paneles, en general, se identificaron 50 embarazos en MEF en el período completo previo a la implementación, de los cuales 37 estuvieron expuestos al ácido valproico. En el período completo posterior a la implementación, se identificaron 28 embarazos en MEF, 16 de los cuales estuvieron expuestos al ácido valproico. La tasa de incidencia de embarazos (por 1.000 personas-años) en la población de MEF fue menor en el período completo posterior a la implementación frente al período completo previo a la implementación (14,9 frente a 23,4 para todos los embarazos y 8,5 frente a 17,4 para los embarazos expuestos a ácido valproico).

Análisis de series temporales interrumpidas

El análisis de series temporales interrumpidas del criterio principal de valoración se realizó sobre la base de los datos del panel de MAP para todas las prescripciones secundarias de ácido valproico y todas las primeras prescripciones de ácido valproico (Fig. 2a y b). Los resultados de los subgrupos de epilepsia y trastorno bipolar, y los del panel de neurólogos/psiquiatras no se presentaron, porque el número trimestral de prescripciones de ácido valproico para estos análisis fue muy bajo y los análisis no han proporcionado información estadísticamente significativa. Se realizó un análisis de regresión segmentada de los datos de series temporales interrumpidas (basado en la regresión de Poisson). En ambos análisis, en el panel de MAP, no se detectaron cambios estadísticamente significativos de los parámetros investigados (período y tiempo) (p > 0,05 en los modelos completos en los análisis de prescripciones secundarias y primeras prescripciones).

Figura 2. Análisis de STI del criterio principal de valoración. Panel de MAP. Trazados de modelo completos. a) Todas las prescripciones secundarias de ácido valproico; b) Todas las primeras prescripciones de ácido valproico (p > 0,05 para ambos parámetros en los modelos completos en el análisis de las prescripciones secundarias y las primeras prescripciones).

MAP: médicos de atención primaria; Rx: prescripciones de ácido valproico; STI: series temporales interrumpidas.

Discusión

El objetivo principal de este estudio era evaluar la eficacia de las MMR en el entorno ambulatorio en España, comparando la proporción de uso de medicamentos previos relacionados con indicaciones de ácido valproico en mujeres que iniciaron el tratamiento con ácido valproico durante los períodos previo y posterior a la implementación. Los resultados primarios mostraron que no hubo una diferencia significativa en el porcentaje de uso de medicamentos previos para las indicaciones de ácido valproico en todas las prescripciones secundarias y en MEF antes y después de la implementación de las MMR. Sin embargo, entre los usuarios por primera vez, este porcentaje fue ligeramente mayor en todos los grupos de prescripciones secundarias de ácido valproico y MEF en el período posterior a la implementación en comparación con el período previo a la implementación.

En el caso de las MEF, el porcentaje de uso previo de medicamentos para las indicaciones de ácido valproico para epilepsia en primeras usuarias fue mayor en el período posterior en comparación con el período previo a la implementación para los paneles de MAP y de neurólogos/psiquiatras. Se observaron resultados similares para el trastorno bipolar. Las directrices actualizadas de la SEN de 2019 son más restrictivas con respecto a las prescripciones de ácido valproico para la epilepsia y el trastorno bipolar, y recomiendan evitar el uso de ácido valproico en cualquier MEF, basándose en la evidencia clínica de varios estudios [3]. Un estudio observacional realizado con neurólogos españoles para evaluar los tratamientos prescritos durante las consultas de neurología encontró que el ácido valproico (48,2%) y el levetiracetam (43,2%) eran los fármacos recetados con más frecuencia para crisis generalizadas y parciales (n = 559), pero el porcentaje de pacientes que recibieron ácido valproico fue estadísticamente mayor en hombres que en mujeres: el 31,1% frente al 20,7%, respectivamente (p = 0,005) [12].

Los resultados sobre el criterio de valoración principal demuestran la variación entre las poblaciones y los subgrupos de indicación. La proporción de prescripciones secundarias de ácido valproico precedidas por otros medicamentos relacionados con las indicaciones de ácido valproico fue menor en las MEF en el panel de MAP tras la implementación de las MMR para el subgrupo de epilepsia y ligeramente mayor para el subgrupo de trastorno bipolar. Mientras que en el panel de neurólogos/psiquiatras opuesto, la proporción de prescripciones secundarias de ácido valproico para el trastorno bipolar precedido por la medicación pertinente fue ligeramente menor en el período principal posterior a la implementación en comparación con el período principal previo a la implementación. Los resultados para el subgrupo de epilepsia en el panel de neurólogos/psiquiatras se basaron en un número muy bajo de prescripciones y no proporcionan información estadísticamente significativa. Los análisis de series temporales interrumpidas realizados para todas las prescripciones secundarias y todas las primeras prescripciones del panel de MAP tampoco han mostrado ninguna diferencia estadísticamente significativa con respecto al criterio de valoración principal. Se registró un mayor porcentaje de uso de medicamentos previos en el trastorno bipolar en comparación con la epilepsia en ambos períodos del estudio, lo que puede reflejar la indicación de ácido valproico para el trastorno bipolar cuando el litio no es efectivo o tolerado [4].

En este estudio, las reducciones en el número total de prescripciones secundarias y de primeras prescripciones desde el período previo al posterior a la implementación sugieren que los profesionales sanitarios incorporan parcialmente las recomendaciones y reducen el número de iniciaciones de ácido valproico, específicamente después de la implementación de las MMR. De hecho, hay pruebas que sugieren que, si bien el ácido valproico fue uno de los medicamentos más utilizados para tratar la epilepsia entre 1992 y 2004 en España [13], se ha observado una ligera disminución en el uso de ácido valproico a lo largo de los años [14].

La tasa de incidencia de embarazos en MEF fue menor en el período completo posterior a la implementación, pero, debido a los tamaños limitados de las muestras, los resultados deben interpretarse con precaución.

En general, parece haber una variación en el comportamiento de prescripción entre subgrupos en relación con la eficacia de las MMR en España, lo que indica la necesidad de hacer un mayor seguimiento de las MMR. Esto llevó al Comité Español de Seguridad de Medicamentos, junto con otros estados europeos, a expresar su preocupación por que las prescripciones de ácido valproico no se habían reducido adecuadamente en las MEF. Las MMR implementadas para el uso de ácido valproico han mostrado un impacto limitado [15] a pesar de los procedimientos implementados sobre la base de la recomendación del PRAC de 2014 [9]. Los profesionales de la salud y los pacientes necesitan información actualizada para respaldar la toma de decisiones clínicas para gestionar el tratamiento con ácido valproico, equilibrando los beneficios con los riesgos. A pesar de que no se observó ninguna diferencia significativa en el porcentaje de uso previo de medicamentos para las indicaciones de ácido valproico, las reducciones en el número absoluto de prescripciones sugieren un aumento en el cumplimiento de las MMR tanto en el panel de MAP como en el de neurólogos/psiquiatras en España. Sin embargo, las medidas actualizadas a finales de 2018 [16] muestran la necesidad de una evaluación más a fondo de estas medidas. Un estudio más reciente de Puig-Molto et al (2020) evaluó el impacto de las alertas de la EMA en la anticoncepción efectiva en MEF que se someten a tratamiento con ácido valproico. Los resultados concluyeron que el 31,6% de las MEF que recibían un tratamiento con ácido valproico utilizaban un método anticonceptivo antes de 2014, y hasta el 60% de estas pacientes utilizaba métodos anticonceptivos eficaces después de las alertas de la EMA de 2018 actualizadas [17].

Hay pocas limitaciones para este estudio. En España, los datos de prescripciones de MAP y especialistas están disponibles en la fuente de datos LPD de IMS^© seleccionada. No se puede rastrear a los pacientes por prácticas en la LPD y sólo pueden rastrearse parcialmente en especialidades; por lo tanto, puede haber una cierta información insuficiente en cierta medida que se desconoce. No se puede descartar una clasificación errónea de las prescripciones secundarias en el caso de las prescripciones emitidas por ambos paneles. Además, todos los resultados en el subgrupo de epilepsia, así como en el subgrupo de MEF para trastorno bipolar en el panel de neurólogos/psiquiatras, se basan en un número bajo de observaciones en ambos períodos del estudio y no pueden considerarse estadísticamente significativos.

Conclusión

Después de la implementación de las MMR del ácido valproico en España, no se observó ningún cambio significativo en las prescripciones en cuanto a la proporción de iniciaciones de ácido valproico precedidas por medicación previa pertinente para prescripciones secundarias. Sin embargo, los datos de primeras prescripciones sugieren una tendencia hacia un mayor cumplimiento. Los resultados variaron entre diferentes poblaciones y subgrupos de indicación. En 2017, la EMA expresó su preocupación por la prescripción de ácido valproico y la necesidad de fortalecer las MMR para acompañar su uso en la práctica clínica.

Bibliografía

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↵ 9. EMA. Procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC resulting from pharmacovigilance data: Substances related to valproate. Assessment report. URL: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valproate-related-substances-article-31-referral-prac-assessment-report_en.pdf. Fecha última consulta: 30.06.2020.

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↵ 15. EMA. New review of valproate use in pregnancy and women. URL: http: //www.encepp.eu/standards_and_guidances/documents/ENCePP_Methods_Guide_Annex2.pdf . Fecha última consulta: 30.06.2020.

↵ 16. EMA. Procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC. New review of valproate use in pregnancy and women of childbearing age. URL: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valproate-article-31-referral-review-started_en.pdf. Fecha última consulta: 13.10.2020.

↵ 17. Puig-Molto M, Pol-Yanguas E, Segarra L, Lumbreras B. Impact of the EMA/FDA alerts on the use of effective contraceptive method in women of childbearing age undergoing valproic acid treatment in a long-stay psychiatric center. Epilepsy Behav 2020; 107: 107072.

Effectiveness of risk minimisation measures for valproate: a drug utilisation study in Europe, analysis of data from Spain

Introduction. Risk minimisation measures for valproate were implemented in Spain in 2015.

Objective. The objective of this study is to assess the effectiveness of valproate risk minimisation measures in Spain intended to decrease the use of valproate as a first-line therapy, and to evaluate the prescribing patterns of valproate in women, including women of childbearing potential, in the pre- and post-implementation risk minimisation measures periods.

Materials and methods. The prescribing patterns of valproate in females and women of childbearing potential before and after risk minimisation measures implementation were examined using the longitudinal patient data database, which includes patient information from two panels: primary care physicians and neurologists/psychiatrists. Primary endpoint was the proportion of initial valproate prescriptions with at least one medication related to the valproate indications before the valproate initiation date.

Results. The proportion of incident valproate prescriptions with previous use of medication related to valproate indications was 78.0% (95% CI, 73.9%; 81.5%), and 78.2% (74.5%; 81.4%) in the main pre-and post-implementation periods in the primary care physician panel. The corresponding figures for women of childbearing potential were 79.6% (73.6%; 84.5%) and 75.5% (69.7%; 80.6%), respectively. The incidence rate of pregnancies exposed to valproate (per 1,000 person-years) in women of childbearing potential decreased from 17.4 the entire pre-implementation to 8.5 in the entire post-implementation periods.

Conclusion. After the implementation of risk minimisation measures for valproate in Spain, no meaningful change in prescribing was observed regarding the proportion of valproate initiations preceded by prior medication related to valproate indications. The preventative measures recommended for use of valproate in women of childbearing potential should be considered.

Key words. Bipolar disorder. Drug utilisation study. Epilepsy. Risk minimisation measures. Valproate. Women of childbearing potential.

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Original

Eficacia de las medidas de minimización de riesgos del ácido valproico: estudio de utilización del fármaco en Europa, análisis de datos de España

Introducción

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Población del estudio y entorno

Criterios de valoración

Fuentes de datos y mediciones para el análisis en España

Análisis estadístico

Resultados

Número de pacientes y prescripciones de ácido valproico

Características demográficas

Criterio principal de valoración del uso previo de medicamentos relacionados con indicaciones de inicio de ácido valproico

Indicación para la prescripción de ácido valproico

Medicación concomitante relacionada con la indicación de ácido valproico y el uso de anticonceptivos

Embarazos expuestos al ácido valproico en mujeres en edad fértil

Análisis de series temporales interrumpidas

Discusión

Conclusión

Bibliografía

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