Revisión

Cannabidiol para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut y del síndrome de Dravet: recomendaciones de expertos sobre su uso en la práctica clínica en España

J.J. García-Peñas, A. Gil-Nagel, R. Sánchez-Carpintero, V. Villanueva [REV NEUROL 2021;73 (Supl. 1):S1-S8] PMID: 34486101 DOI: https://doi.org/10.33588/rn.73S01.2021250

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Volumen 73 | Número S01 | Nº de lecturas del artículo 22.620 | Nº de descargas del PDF 475 | Fecha de publicación del artículo 07/09/2021

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Introducción Desarrollo Posología del cannabidiol: dosis inicial y pauta de escalada de la dosis Eficacia: definición, tiempo para su determinación y suspensión del tratamiento Seguridad: monitorización y manejo de los efectos adversos Cannabidiol como tratamiento concomitante: dosis y manejo de las interacciones farmacológicas Conclusiones

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RESUMEN

Introducción El cannabidiol (CBD) es uno de los componentes principales de la planta del cannabis que ha demostrado efecto ante las crisis epilépticas. Tras su desarrollo clínico, obtuvo su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento en septiembre de 2019 para el tratamiento de las crisis epilépticas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) y el síndrome de Dravet (SD), en combinación con el clobazam (CLB), en pacientes a partir de los dos años.

Objetivo Establecer unas recomendaciones de manejo del CBD derivado de la planta altamente purificado consensuadas por expertos españoles en el tratamiento de la epilepsia para su uso en pacientes con SD y SLG, basándose en su experiencia clínica y en la evidencia científica.

Desarrollo Reunión de consenso de un grupo de cuatro neurólogos y neuropediatras españoles expertos en el manejo de la epilepsia asociada al SD y el SLG y con experiencia clínica en el uso de CBD. Se debatió sobre diferentes áreas, incluyendo la posología (dosis de inicio, pauta de escalada), la eficacia (valoración de resultados e indicaciones para la suspensión del tratamiento) y la seguridad (evaluación, interacciones entre fármacos, manejo de efectos adversos).

Conclusiones Para optimizar el tratamiento con CBD, se recomienda una pauta lenta de escalada de dosis (de cuatro semanas o más) hasta alcanzar la dosis máxima recomendada o el efecto deseado, reducir los fármacos anticrisis epilépticas concomitantes si aparecen efectos adversos por interacciones y mantener el tratamiento al menos seis meses si se tolera. La eficacia y la seguridad del CBD deben evaluarse de forma individual, considerando el beneficio y el riesgo para cada paciente. Palabras claveCannabidiol Efectos adversos Eficacia España Recomendaciones Síndrome de Dravet Síndrome de Lennox-Gastaut CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos

TEXTO COMPLETO

Introducción

En septiembre de 2019, la Agencia Europea del Medicamento y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios aprobaron para su uso un producto de cannabidiol (CBD) purificado: Epidyolex, GW Pharmaceuticals plc [1,2].

Epidyolex está indicado como tratamiento coadyuvante o concomitante de las crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) o el síndrome de Dravet (SD) combinado con clobazam (CLB) en pacientes de 2 años de edad o mayores [1,2]. Dicha indicación fue aprobada basándose en cuatro ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en los que participaron más de 700 pacientes que mostraron un perfil de eficacia y seguridad adecuado en ambos síndromes epilépticos [3-6].

Tras la aprobación europea, en diciembre de 2019, el National Institute for Health and Care Excellence desarrolló guías con recomendaciones sobre el uso del CBD combinado con CLB para tratar las crisis en el SD [7] y en el SLG [8]. Estas guías se publicaron posteriormente en 2020 [9]. Por otro lado, el Panel Internacional de Expertos en Cannabinoides elaboró una guía sobre el CBD como opción terapéutica para la epilepsia con recomendaciones sobre su posología y uso (febrero de 2020) [10]. Sin embargo, no existe ninguna guía sobre recomendaciones de este tipo en España. Dado que la experiencia en el uso y manejo del CBD es limitada, dichas guías son de utilidad para alcanzar un tratamiento óptimo de estos pacientes [9].

Por ese motivo, el objetivo de este documento de consenso es recopilar información sobre el uso del CBD en la práctica clínica en España: pauta de escalada de dosis, manejo de efectos adversos y reglas para la suspensión del tratamiento.

Desarrollo

Se realizó una reunión de consenso con un grupo de cuatro expertos en el manejo de la epilepsia (neurólogos y neuropediatras) seleccionados por su experiencia en el tratamiento de pacientes con SD o SLG y en el manejo del CBD en España (uso del CBD en ensayos clínicos, en estudios abiertos y como medicamento en situaciones especiales).

Esta reunión tuvo lugar en una única jornada el 28 de octubre de 2020 con el objetivo de compartir y recoger la experiencia de los expertos, alcanzar un acuerdo sobre aspectos relevantes para el manejo del CBD y formular recomendaciones que pudieran guiar a neurólogos, neuropediatras y epileptólogos a optimizar el tratamiento con CBD.

A continuación, se describen la experiencia y las recomendaciones para el manejo del CBD.

Posología del cannabidiol: dosis inicial y pauta de escalada de la dosis

Tal y como se recoge en la ficha técnica del producto [2], ‘la dosis inicial recomendada de CBD es de 2,5 mg/kg administrado dos veces al día (5 mg/kg/día) durante una semana. Después de una semana, la dosis debe aumentarse a una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día). En función de la tolerabilidad y la respuesta clínica de cada persona, cada dosis puede aumentarse más en incrementos semanales de 2,5 mg/kg administrados dos veces al día (5 mg/kg/día) hasta alcanzar una dosis recomendada máxima de 10 mg/kg dos veces al día (20 mg/kg/día).

Los aumentos de dosis superiores a los 10 mg/kg/día, hasta alcanzar la dosis máxima recomendada de 20 mg/kg/día, deben realizarse teniendo en cuenta el riesgo y el beneficio que plantea a cada persona y de acuerdo con el programa de supervisión completo’.

De forma general, la dosis inicial de CBD utilizada por los expertos es de 2,5 mg/kg/día en una toma diaria, habitualmente por la noche, en lugar de los 5 mg/kg/día indicados en la ficha técnica [2]. La finalidad de hacer más lento el escalado de dosis es reducir los potenciales efectos adversos, al igual que ocurre al asociar cualquier nuevo fármaco anticrisis epilépticas al tratamiento (politerapia).

En cuanto al uso concomitante del CLB, éste puede ser administrado antes de añadir CBD o introducirse simultáneamente con el CBD. Se recomienda reducir la dosis de CLB lentamente para evitar la somnolencia.

La recomendación en términos de escalado sería realizar un incremento de dosis semanal sin establecer el tiempo total que se debe emplear en la escalada, que debería realizarse según la eficacia y la tolerabilidad observadas.

Se recomienda una media de cuatro semanas hasta alcanzar la dosis de 10 mg/kg/día, con incrementos de dosis cada semana. Esta pauta de escalada es más lenta que la recogida en la ficha técnica y su objetivo es reducir los posibles efectos adversos. Esta forma más lenta de dosificación es similar a la recomendada por D’Onofrio et al [11], con aumentos semanales de 2,5 mg/kg/día. Durante este tiempo suelen realizarse ajustes de otros fármacos anticrisis epilépticas concomitantes.

Para evitar perder los potenciales beneficios del CBD, deben tenerse en cuenta los posibles efectos adversos inducibles por una escalada de dosis rápida. Una pauta de escalada de dosis más lenta y prolongada permite evaluar las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, y personalizar la titulación para que sea la más apropiada para cada paciente.

Diferencias entre los síndrome de Dravet y de Lennox-Gastaut

Se sugiere realizar una pauta de escalada de dosis del CBD más lenta en los pacientes con SD, ya que suelen recibir mayores dosis de CLB que los pacientes con SLG.

Eficacia: definición, tiempo para su determinación y suspensión del tratamiento

El objetivo del tratamiento y, por ello, también la valoración de la eficacia dependen del tipo y la duración de las crisis (fundamentalmente convulsivas en el caso del SD o de caída en el caso del SLG). Por ello, los expertos sugieren revisar las recomendaciones del National Institute for Health and Care Excellence para el SD y el SLG, que indican lo siguiente: ‘La frecuencia de crisis de caída/convulsivas se evalúa cada seis meses, y el CBD se suspende si no se alcanza una reducción al menos del 30% respecto a los seis meses previos al inicio del tratamiento’ [7-9].

En determinados pacientes, puede no observarse una reducción significativa de la frecuencia de las crisis respecto a la situación basal. Sin embargo, con base en la experiencia con el CBD en la práctica clínica y no por la evidencia proporcionada por los ensayos aleatorizados, el tratamiento con CBD puede evidenciar otras mejoras significativas para el paciente y sus cuidadores. Esas mejoras incluyen cambios en la intensidad y el patrón de las crisis, variaciones en la relación del paciente con el entorno, reducción de las visitas a urgencias y otros factores muy relevantes en este tipo de pacientes en términos de mejora de su calidad de vida.

Por otro lado, los factores relacionados con la eficacia pueden ser difíciles de evaluar únicamente a partir en datos objetivos, puesto que los cuidadores no siempre rellenan el diario de crisis y no consiguen trasladar al especialista de forma eficaz todos los aspectos y evolución de los pacientes.

En la tabla I se recogen los criterios de eficacia para el tratamiento con CBD definidos por los expertos en el manejo de la epilepsia que participaron en la reunión de consenso basándose en su experiencia.

Tabla I. Criterios de eficacia para el tratamiento con cannabidiol.
Criterios de eficacia^a presentados en orden descendente de relevancia
Porcentaje de reducción de crisis de caída o de crisis con componente motor (convulsiones)	Es el criterio más importante, ya que las convulsiones o crisis con componente motor y las crisis de caída tienen un impacto elevado en la calidad de vida de los pacientes El objetivo de la eficacia de reducción de crisis depende de la situación basal de cada paciente En algunos casos (por ejemplo, pacientes con SLG con muchas crisis nocturnas o de caída), una reducción hasta del 50-70% del total de las crisis podría considerarse un excelente resultado, aunque no se consiga el control total de esas crisis
Reducción de crisis generalizadas tonicoclónicas y crisis de caída	Son las crisis que suponen una mayor amenaza para la vida, con el mayor impacto en la calidad de vida de estos pacientes Las crisis generalizadas tonicoclónicas pueden llevar a estado epiléptico y pueden relacionarse con un mayor riesgo de SUDEP en pacientes con SD Resulta esencial controlar las crisis de caída en los pacientes con SLG. La tasa de morbilidad y mortalidad por traumatismos es muy elevada, lo que genera ansiedad en los familiares y sus cuidadores
Reducción o mejora en la gravedad de otros tipos de crisis	Reducción de otros tipos de crisis (ausencias atípicas, crisis motoras menores o crisis mioclónicas) y de crisis tónicas nocturnas: SLG: reducción ≥ 30% de ausencias atípicas SD: reducción ≥ 30% de crisis parciales complejas
Cambios en la semiología de las crisis y reducción en la medicación de rescate	Duración de las crisis: conseguir una reducción en su duración (por ejemplo, antes duraban cinco minutos y ahora 30 segundos) Inicio: debe ser más lento; es importante para las crisis de caída, ya que los cuidadores pueden estar más atentos para las posibles caídas y poder así reducir las heridas por traumatismos Intensidad Es esencial reducir la ‘medicación de rescate’ (principalmente benzodiacepinas) utilizada por los cuidadores de los pacientes para evitar la entrada en estado epiléptico. Se reducen muchos EA. La recogida de esta información de forma semanal por los cuidadores es muy relevante y de mucha utilidad para los médicos a la hora de optimizar el tratamiento
Aumento de los días libres de crisis	El aumento de los días libres de crisis es un parámetro muy valorado por los cuidadores. Tener más días sin crisis les permite realizar más actividades, aumenta la confianza de las familias y mejora su calidad de vida
Mejora cognitiva: mejora en el estado de alerta o de atención, lo que supone mejora en la calidad de vida	Mejoría en la calidad de vida: se recuperan días de colegio y actividades cotidianas. Se reafirma la confianza familiar Se necesitan escalas de calidad de vida para medir esos cambios (por ejemplo, CAVE, QOLS) Es difícil evaluar si el paciente está alerta o más participativo mediante el uso de escalas, puesto que no hay escalas específicas para el SD o el SLG. Los informes de los cuidadores de los centros educativos resultan muy útiles
Reducción del número de FACE concomitantes o sus dosis	Los pacientes con SD o SLG suelen estar polimedicados Si se consiguiera reducir la dosis o el número de FACE concomitantes, se reducirían los EA relacionados con el tratamiento
CAVE: escala de calidad de vida del niño con epilepsia; EA: efecto adverso; FACE: fármaco anticrisis epiléptica; QOLS: escala de calidad de vida; SD: síndrome de Dravet; SLG: síndrome de Lennox-Gastaut; SUDEP: muerte súbita e inesperada en epilepsia. ^aFácilmente cuantificables/identificables por los médicos y/o cuidadores.

Para determinar la eficacia, es importante tener en cuenta el tiempo para alcanzar la dosis de 10 mg/kg/día de CBD durante el primer mes. Posteriormente, se necesitaría un mes adicional para consolidar y vigilar la respuesta y estar alerta de los posibles efectos adversos que puedan surgir. Por todo ello, el período mínimo considerado para evaluar la respuesta es de tres meses.

Se recomienda esperar al menos tres meses de tratamiento para determinar la eficacia del CBD. Sin embargo, este tiempo no es suficiente para establecer la eficacia en lo relativo a la reducción de las crisis u otros parámetros relevantes que dependen del tipo de crisis y del síndrome epiléptico: se valora más rápido la respuesta en el SLG que en el SD.

Por ese motivo, se recomienda, de forma general, esperar hasta el sexto mes de tratamiento con CBD, tras haber alcanzado la máxima dosis recomendada de 10 mg/kg/día y con un buen perfil de tolerabilidad.

En los primeros seis meses suele ser aconsejable valorar el resultado con la dosis de CBD de 10 mg/kg/día. Si el medicamento se tolera bien y la respuesta es insuficiente, se debe aumentar la dosis gradualmente hasta alcanzar los 20 mg/kg/día o alcanzar el efecto deseado. En cada caso, siempre se considerarán el beneficio y el riesgo, y se cumplirá con el seguimiento establecido.

Dado que estos pacientes tienen opciones terapéuticas limitadas y que, por lo general, suelen estar tratados con varios fármacos anticrisis epilépticas, deberían evaluarse de forma individualizada. Antes de suspender el tratamiento, se recomienda ajustar la dosis del CBD y/u otro fármaco anticrisis epilépticas teniendo en cuenta el equilibrio entre beneficio y riesgo.

La información proporcionada por los cuidadores (expectativas, frecuencia de las crisis, mejoría en la calidad de vida, medicación concomitante, situación actual respecto a la previa al tratamiento…) es muy útil para evaluar el perfil de eficacia y la tolerabilidad al tratamiento.

Dicha información, junto con el perfil de cada paciente, la patología o la comorbilidad asociada, y los objetivos terapéuticos establecidos por el médico son los que determinan continuar o suspender el tratamiento.

Diferencias entre los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut

Según la experiencia de los expertos, la respuesta clínica al tratamiento con CBD parece tardar más en evidenciarse en los pacientes con SD que en los que presentan SLG. Sin embargo, la eficacia observada en el SD parece ser más pronunciada. La etiología del SLG es más heterogénea, por lo que hay que tener en cuenta los mecanismos fisiopatológicos y genéticos para valorar la eficacia.

Seguridad: monitorización y manejo de los efectos adversos

Antes de iniciar el tratamiento con CBD, se requiere analizar las transaminasas en el suero (alanina transaminasa y aspartato transaminasa) y los niveles de bilirrubina total [1].

Tras las primeras cuatro semanas del tratamiento con CBD (tras haber alcanzado la dosis de 10 mg/kg/día), es recomendable realizar una visita de control que incluya un análisis de sangre para evaluar potenciales efectos adversos (por ejemplo, elevación de las transaminasas, somnolencia, hiperamonemia, pérdida de apetito u otros efectos adversos gastrointestinales…).

En la tabla II se recogen los efectos adversos relacionados con el CBD más frecuentemente comunicados, con aclaraciones y recomendaciones para su manejo. Los efectos adversos más frecuentes según la ficha técnica son somnolencia, reducción del apetito, diarrea, fiebre, fatiga y vómitos [2].

Tabla II. Eventos adversos relacionados con el uso de cannabidiol frecuentemente comunicados y recomendaciones sobre su manejo.
EA frecuentes y recomendaciones para su manejo
Aumento de las transaminasas		Es el EA que más preocupa, ya que, por el momento, se desconoce el mecanismo molecular subyacente; está relacionado, principalmente, con el tratamiento concomitante con VPA Estas elevaciones de las enzimas hepáticas son generalmente transitorias, dependientes de la dosis y se normalizan al ajustar la dosis de los FACE, o a veces de forma espontánea. Se repite un análisis de sangre a las dos semanas de ajustar la dosis de VPA Recomendaciones: Realizar un análisis de sangre: – Antes de iniciar el tratamiento con CBD (transaminasas en suero [ALT y AST] y niveles de bilirrubina total) – Al mes de haber iniciado el tratamiento con CBD Monitorización, si es posible, de las concentraciones de VPA en la sangre (no superar los niveles de 95-100 mg/L)
Somnolencia		Es el EA más frecuente y fácilmente detectable. En niños puede expresarse como irritabilidad o dificultades de coordinación motriz Está relacionado con el tratamiento coadyuvante con CLB y brivaracetam La mejoría en la sintomatología guía los ajustes de dosis
Eventos gastrointestinales	Diarrea grave	La diarrea es un EA difícil de manejar Recomendación: tomar el CBD con alimentos para reducir el efecto en la osmolaridad del aceite de sésamo
	Pérdida de apetito	Se suele dar principalmente en pacientes con SD, ya que suelen partir de anorexia y malnutrición previa, con propensión a falta de apetito previa
	Vómitos	Principalmente aparecen cuando se combina CBD con VPA
Hiperamonemia		EA mayoritariamente observado en los pacientes con VPA concomitante En pacientes con CBD y VPA se puede asociar con encefalopatía +/– vómitos, independientemente de la elevación de las transaminasas o los niveles de VPA. Es fundamental detectarla Recomendaciones: Añadir amonio a la analítica inicial de sangre tras 1 mes de CBD Valorar el alto riesgo en pacientes pediátricos con GGT > 50 UI/L Profilaxis con L-carnitina (100 mg/kg/día [2-3 dosis] en pacientes pediátricos [desde los 2 años]) No requiere un seguimiento adicional y muchas veces se mantiene durante mucho tiempo En caso de niveles de amonio superiores, la dosis de L-carnitina se ajusta a 100-150 mg/kg/día
ALT: alanina transaminasa; AST: aspartato transaminasa; CBD: cannabidiol; CLB: clobazam; EA: efecto adverso; FACE: fármaco anticrisis epiléptica; GGT: γ-glutamiltransferasa; SD: síndrome de Dravet; SLG: síndrome de Lennox-Gastaut; VPA: ácido valproico.

Diferencias entre los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut

En general, los pacientes con SD parecen tolerar peor el tratamiento, probablemente porque reciben dosis superiores de CLB, suelen ser de edades inferiores que los pacientes con SLG y frecuentemente tienen problemas nutricionales acusados. Específicamente, los pacientes con SD tienden a presentar más efectos adversos (principalmente gastrointestinales) que los pacientes con SLG. Los cuidadores de los pacientes con SD han declarado falta de apetito y otros problemas nutricionales [12] que podrían justificar lo percibido por los expertos en su práctica clínica [13]: que los pacientes con SD suelen ser más delgados y pequeños.

Cannabidiol como tratamiento concomitante: dosis y manejo de las interacciones farmacológicas

El CBD se metaboliza principalmente en el hígado a través de la vía del CYP450 y la UDP-glucuronosiltransferasa [2]. Estas enzimas también intervienen en el metabolismo de otros fármacos, como el CLB y el ácido valproico (VPA). A continuación, se describen las interacciones farmacológicas conocidas con otros fármacos antiepilépticos y las recomendaciones de manejo para cada uno de ellos.

Clobazam-cannabidiol

El CBD puede inducir un aumento de los niveles del metabolito activo del CLB –norclobazam (N-CLB)– [14,15] hasta tres o cuatro veces [16]. Esto conlleva una acumulación de CLB y un aumento progresivo de los efectos adversos, principalmente somnolencia y ataxia [17,18]. El CLB también puede inducir el aumento de los niveles de CBD, puesto que inhibe la ruta de glucuronidación [16].

El uso de estiripentol (STP) parece reducir la interacción entre CLB y CBD [16]. El aumento de los niveles de N-CLB promovido por la combinación de CLB y CBD no se observa cuando se añade CBD a la combinación de CLB y STP [14,15]. Esto puede explicarse por los niveles basales de CLB, que son inferiores cuando se inicia con la combinación CLB-STP o por un efecto de saturación de la inhibición por el STP.

El CLB suele utilizarse con más frecuencia en pacientes con SD; en pacientes con SLG se utiliza en caso de crisis de caída o ausencias atípicas y se restringe su uso en caso de crisis tónicas. La combinación CLB-CBD es eficaz.

Las dosis de CLB utilizadas no son muy elevadas: 0,2-0,25 mg/kg/día en dosis única nocturna o divididos en mañana y noche (pediatría), o 5-15 mg una vez al día (preferiblemente por la noche, para mejorar la tolerabilidad y reducir la somnolencia) frente a la dosis de 20-40 mg que se ha descrito para alcanzar el efecto óptimo en otros pacientes [19].

Recomendaciones con el uso concomitante de clobazam

Antes de iniciar el CBD, se aconseja determinar los niveles en sangre de CLB y del metabolito activo (N-CLB), que es el responsable de la toxicidad. Las limitaciones de algunos laboratorios de los centros en los que se sigue a los pacientes pueden impedir dicho control. En esa situación, es esencial una correcta interpretación de la sintomatología relacionada con efectos adversos para ajustar a la dosis apropiadamente.

En caso de somnolencia tras añadir CBD, puede reducirse lentamente la dosis de CLB hasta alcanzar el equilibrio.

Se recomienda reducir, de entrada, un 25% de la dosis total diaria de CLB en pacientes con dosis previas altas de CLB.

Ácido valproico-cannabidiol

Las principales rutas del metabolismo del VPA son la β-oxidación mitocondrial y la glucuronidación [20].

No se han observado interacciones farmacológicas in vivo relevantes entre los metabolitos activos del CBD y el VPA. Sin embargo, con cierta frecuencia se observa elevación de las transaminasas plasmáticas cuando se combinan CBD y VPA [21].

En la práctica clínica, los pacientes con dosis altas de VPA tratados con CBD pueden mostrar niveles plasmáticos elevados de VPA por encima de 100 mg/L. Es recomendable estudiar la interacción farmacocinética entre el CBD y el VPA mediante determinación de niveles plasmáticos de ambos fármacos, facilitando así el manejo y el seguimiento individualizado de los pacientes. Asimismo, se aconseja analizar la dosis de VPA de los pacientes con elevaciones de las transaminasas para poder entender el mecanismo subyacente de este proceso.

También parece estar implicada la β-oxidación mitocondrial en la elevación del ion amonio detectada con el uso de VPA [22,23]. Este aumento sucede simultáneamente con el aumento de los niveles de γ-glutamiltransferasa. Por ello, resulta útil la cuantificación de la elevación de la γ-glutamiltransferasa, ya que permitiría identificar un riesgo potencial de hiperamonemia. En ese caso, se debe considerar el tratamiento con L-carnitina en dosis de 50-100 mg/kg/día. La suplementación con este aminoácido permite reducir el riesgo de elevación de amonio secundario al tratamiento con VPA, especialmente común en niños < 6 años en politerapia (sobre todo en presencia de inductores enzimáticos del CYP450).

Recomendaciones con el uso concomitante de ácido valproico

Hay que hacer una titulación del CBD lenta y reducir la dosis de VPA según la tolerabilidad y según el control inicial de la función hepática. En caso de dosis elevadas de VPA, podría ser apropiada una reducción preventiva de la dosis de VPA.

Se deben determinar los niveles de VPA, evitando sobrepasar la dosis segura de 1.000 mg/día (en adultos). En niños, hay que intentar usar un rango de 30-35 mg/kg/día.

Estiripentol-cannabidiol

Al combinar CBD con STP, se ha observado un leve aumento en los niveles de STP del 28% para la concentración en plasma máxima medida y del 55% para el área bajo la curva [2].

Se ha descrito que la combinación STP-CLB promueve la alteración de los niveles de CLB [17]. Probablemente, el STP induce la saturación enzimática (CYP450) y, cuando se añade CBD a la combinación (STP-CLB), los niveles del N-CLB ya han alcanzado una meseta, por lo que no se observan elevaciones adicionales en los niveles de CLB y N-CLB.

Recomendación con el uso concomitante de estiripentol

Hay que valorar el efecto clínico del STP, ya que la determinación de niveles plasmáticos no está disponible habitualmente. Para ello, se deben monitorizar los posibles efectos adversos asociados con el STP: somnolencia, pérdida de apetito, pérdida de peso, ataxia y temblor [24].

Rufinamida-cannabidiol

Tal y como han descrito Gaston et al [25], la combinación de CBD y rufinamida incrementa los niveles plasmáticos de ésta (rangos > 35-40 mg/L). Esta situación puede inducir la aparición de efectos adversos, principalmente gastrointestinales.

Recomendación con el uso concomitante de rufinamida

Se deben monitorizar los posibles efectos adversos descritos asociados a la rufinamida: empeoramiento de las crisis, pérdida de apetito, fatiga, cambios en el comportamiento, nauseas, vómitos… [26].

Fenobarbital-cannabidiol

El fenobarbital no se utiliza frecuentemente, pero, cuando se combina con CBD, sus niveles podrían aumentar (aumento descrito previamente [27], aunque no de forma generalizada [28]). Suelen darse interacciones farmacológicas y otros problemas como consecuencia de su elevada capacidad de inducción enzimática [29,30].

Recomendación con el uso concomitante de fenobarbital

Se deben determinar los niveles de fenobarbital, monitorizando los posibles efectos adversos descritos: sedación y alteración del comportamiento y del estado de ánimo [29].

Brivaracetam-cannabidiol

Se ha descrito que el CBD puede aumentar los niveles de brivaracetam [31] o producir más frecuentemente una interacción farmacodinámica de potenciación de somnolencia y efectos adversos sedantes.

En pacientes con SLG, la combinación de brivaracetam y CBD produce somnolencia más grave que la observada con el CLB. Esto puede explicarse por una interacción farmacodinámica, que potencia un efecto común a ambos fármacos (CBD y brivaracetam) [2,32,33].

Recomendación con el uso concomitante de brivaracetam

Puesto que los niveles plasmáticos de CBD y brivaracetam no suelen estar disponibles, la interacción farmacodinámica se debe monitorizar estudiando si el paciente presenta somnolencia y el grado de ésta.

Clonacepam-cannabidiol

El clonacepam no suele utilizarse en pacientes con SD y SLG, y es preferible el uso de CLB en los casos en que hay que recurrir a una benzodiacepina [34]. Quizá exista una mayor utilización de clonacepam en pacientes con SLG que con SD, pero, aun así, es escasa.

Teniendo en cuenta lo indicado en la ficha técnica (uso requerido de CLB combinado con CBD) y que en la epilepsia se desaconseja utilizar dos benzodiacepinas por el riesgo de efectos farmacodinámicos complejos e impredecibles, en pacientes que reciben clonacepam en los que se quiere iniciar CBD se recomienda reemplazar el clonacepam por CLB. Este cambio de medicación puede ser complicado [35], con el riesgo de descompensaciones en el control de las crisis o de aparición de efectos adversos graves que, en ocasiones, requieren ingreso en la unidad de cuidados intensivos.

Recomendaciones con el uso concomitante de clonacepam

Se retira gradualmente el clonacepam y se pauta posteriormente el CLB.

Hay que intentar que ambos fármacos anticrisis epilépticas no coincidan en el tiempo por el alto riesgo de efectos adversos sedantes, reacciones paradójicas conductuales y alteraciones del patrón de sueño.

En caso de no poderse retirar el clonacepam por el empeoramiento de las crisis, sería aconsejable reducir la dosis.

En caso de aumentar los efectos adversos, debe reducirse el CBD.

Diacepam-cannabidiol

El diacepam es una medicación de rescate con un importante efecto acumulativo. Utiliza la misma vía metabólica que el clonacepam. En algunos pacientes con crisis graves frecuentes, podemos encontrarnos con un uso excesivo de diacepam, hasta varias veces a la semana.

Recomendaciones con el uso concomitante de diacepam

Se debe advertir a los cuidadores de que hay que evitar su abuso y reevaluar la frecuencia, la gravedad o la duración de las crisis en las que se debe utilizar.

Conclusiones

Tras la reunión sobre el manejo del CBD, se llegó a las siguientes recomendaciones:

Realizar una pauta de escalada de dosis más lenta, de al menos cuatro semanas, hasta alcanzar la dosis mínima eficaz recomendada en la ficha técnica de 10 mg/kg/día. A continuación, seguir subiendo la dosis de forma gradual en función de la tolerancia y el efecto en el control de las crisis hasta la dosis máxima recomendada en la ficha técnica de 20 mg/kg/día.
Esperar al menos seis meses para determinar la eficacia del CBD, considerando que, en ocasiones, al tercer mes puede existir evidencia de si es eficaz o no.
En caso de interacciones del CBD con otros fármacos anticrisis epilépticas: considerar reducir las dosis totales de los otros fármacos, siempre que se pueda, y permitir al CBD establecer su eficacia, evitando efectos adversos por la carga total de medicación.
En el caso de aparecer efectos adversos: analizar el equilibrio entre los beneficios (mayor eficacia) y la tolerabilidad de los efectos adversos. Puede variar en función de los pacientes, las patologías, los fármacos anticrisis epilépticas concomitantes y la respuesta del paciente.

Las recomendaciones recogidas en este artículo se elaboraron según las experiencias compartidas de expertos en el tratamiento de la epilepsia con amplia experiencia en el uso de CBD, considerando los aspectos más relevantes para el manejo del paciente. Este enfoque asegura que todas resulten prácticas y factibles para ser implementadas en la práctica clínica habitual, ahora que el CBD está disponible. Las recomendaciones pretenden contribuir a alcanzar el máximo beneficio del tratamiento, contemplando las posibles situaciones que pudieran afectar a la seguridad de los pacientes.

Todo lo recogido en estas guías va en concordancia con la evidencia científica. No obstante, una de las posibles limitaciones que presentan es que alguna recomendación puede contar con un nivel bajo de evidencia, que debería revisarse en el futuro, cuando se adquiera mayor experiencia con el fármaco. Adicionalmente, la aplicación de alguna de las recomendaciones (por ejemplo, la determinación de niveles plasmáticos de algún fármaco) dependerá de la disponibilidad de medios en cada hospital. Finalmente, pueden existir otros aspectos relacionados con el manejo del CBD que precisen valoración y no se hayan estudiado en esta guía. Todo ello debería conducir a nuevos proyectos para generar futuras guías de práctica más completas y actualizadas.

Bibliografía

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Cannabidiol for the treatment of Lennox-Gastaut syndrome and Dravet syndrome: experts’ recommendations for its use in clinical practice in Spain

Introduction. Cannabidiol (CBD) is one of the main components of the cannabis plant that has demonstrated anti-epileptic seizure effect. Following its clinical development, in September 2019 the European Medicines Agency approved its indication for the adjunctive therapy of epileptic seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (LGS) and Dravet syndrome (DS), combined with clobazam (CLB), in patients of 2 years of age and older.

Aim. To establish recommendations on the use of plant-derived highly purified CBD on which Spanish experts have reached consensus for the treatment of epilepsy in patients with DS and LGS based on their clinical experience and the scientific evidence.

Development. Consensus meeting with the participation of four Spanish neurologists and neuropediatric who are experts in epilepsy secondary to DS and LGS and with clinical experience in the use and management of CBD. They discussed on several topics, including posology (starting dose, dose escalation schema), efficacy (assessment of outcomes and indications for treatment withdrawal), and safety (evaluation, drug-drug interactions, adverse events management).

Conclusions. In order to optimise CBD treatment, a slow dose escalation (≥ 4 weeks) is recommended until the maximum recommended dose or the desire effect is reached. It is also recommended that the concomitant antiseizure medications (ASMs) be reduced in case of adverse events due to interactions, and that the treatment continues for at least 6 months if it is well tolerated. The efficacy and safety of CBD must be assessed individually, considering the benefits and risks for individual patients.

Key words. Adverse events. Cannabidiol. Dravet syndrome. Efficacy. Lennox-Gastaut syndrome. Recommendations. Spain.

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